Palliatieve sedatie

Wat is het effect van palliatieve sedatie met andere medicatie dan midazolam (evt. in combinatie met morfine) bij kinderen tussen 0 en 18 jaar in de terminale fase op kwaliteit van leven en levensduur?

Wat is het effect van palliatieve sedatie met andere medicatie dan midazolam (evt. in combinatie met morfine) bij kinderen (Z)EVMB 0 en 18 jaar in de terminale fase op kwaliteit van leven en levensduur? 

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden over het effect van medicatie voor continue palliatieve sedatie o.a. midazolam, morfine, levomepromazine, dexmedetomidine, chloralhydraat, clonidine, fenobarbital, propofol, fentanyl, esketamine, promethazine, alimemazine, haloperidol en lorazepam, op mate van sedatie en kwaliteit van leven en levensduur, bij kinderen en kinderen met (Z)EVMB tussen 0 en 18 jaar in de palliatieve fase.

De keuze voor de palliatieve sedatie is reeds afgewogen en gemaakt vanwege de refractaire symptomen. Op het moment dat gekozen wordt voor palliatieve sedatie zijn alle stappen om tot goede symptoombestrijding te komen reeds genomen. Palliatieve sedatie zal indien gewenst en mogelijk plaatsvinden in de thuissituatie van het kind. Hierbij is niet altijd de beschikking over een intraveneuze toegangsweg. Om deze reden is gezocht naar middelen die subcutaan kunnen worden toegediend. Aangezien een subcutane toegangsweg makkelijk is te verkrijgen en dit een hoge mate van zekerheid geeft van de biologische beschikbaarheid van het middel. Oromucosale of intranasale toediening van middelen geven een relatief grote spreiding in biologische beschikbaarheid, waardoor effectiviteit van de middelen die op deze wijze worden toegediend minder zeker is. Dit geldt tevens voor middelen die enteraal worden toegediend bij kinderen in deze fase (end of life). Als symptoomgerichte medicatie, waaronder morfine, continue parenteraal gegeven wordt, is het advies om deze medicatie en de medicatie ten behoeve van de continue palliatieve sedatie via een afzonderlijke pomp te continueren. Dit om ongewenste verhoging van de symptoomgerichte medicatie te voorkomen als de dosering van de sedativa wordt opgehoogd. De werkgroep adviseert om bij patiënten met alcohol abusus, drugsgebruik en/of hogere doseringen psychofarmaca (waar in dit kader ook chronisch gebruik van benzodiazepinen met de indicatie anti-epileptica vallen) voorafgaand aan de palliatieve sedatie te overleggen met een Kinder Comfort Team. 
Volgende middelen voor palliatieve sedatie zijn in de overwegingen meegenomen (5, 6):  
•    Midazolam
•    Levomepromazine
•    Dexmedetomidine
•    Chloralhydraat
•    Clonidine
•    Fenobarbital
•    Propofol
•    Esketamine
•    Promethazine
•    Alimemazine
•    Haloperidol
•    Lorazepam 
•    Morfine
De doseringen die nodig zijn, kunnen per kind sterk verschillen, zie hiervoor tabel 1 'Situaties waarbij een aangepast doseringsschema gewenst kan zijn'.
In het algemeen kunnen kinderen in verhouding tot volwassenen een hoge dosering nodig hebben.

Midazolam

Midazolam is een hypnoticum, anxiolyticum, sedativum en anticonvulsivum. Er is veel ervaring met dit middel bij kinderen, ook in de situatie van palliatieve sedatie. Het is goed te doseren en subcutaan toe te dienen. Bij subcutane toediening maximaal 3 ml/uur dus zo nodig tweede naaldje toevoegen. Het gebruik buiten het ziekenhuis wordt vergoed door de zorgverzekering.
Maximale concentratie is 5 mg/ml.

Levomepromazine

Levomepromazine is een antipsychoticum, anxiolyticum, sedativum en anti-emeticum. Het is subcutaan toe te dienen in relatief lage frequentie. Bolustoediening is hierdoor mogelijk (wenselijk zelfs) waardoor geen extra cassettepompen noodzakelijk zijn (7, 8). Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering. Doseringsadvies voor levomepromazine is concentratie ampul 25 mg/ml en een cassette via de bereidingsapotheek 5 mg/ml. Gebruik bij kinderen off-label.

Dexmedetomidine

Dit is een sedativum en analgeticum en werkt opioïdsparend. Het is subcutaan toe te dienen. Het geeft in tegenstelling tot veel andere middelen geen dempend effect op de ademhaling. Bij start kan wel sprake zijn van een tensiedaling (9-11) . Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering. Concentratie is gewoonlijk 4-8 mcg/ml. In individuele situaties is het mogelijk geconcentreerdere oplossingen toe te dienen. Gebruik bij kinderen off-label.

Chloralhydraat

Er is veel ervaring bij kinderen met een direct dempende werking op het centrale zenuwstelsel. Parenterale toediening is niet mogelijk. Het is enkel enteraal (of rectaal) toe te dienen.
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering.
Gezien bovenstaande wordt het niet voor palliatieve sedatie geadviseerd.

Clonidine

Clonidine is een sedativum en analgeticum en werkt opioïdsparend. Het heeft ongeveer dezelfde werking als dexmedetomidine waarbij er aanwijzingen zijn dat dexmedetomidine effectiever is. Er is wel veel ervaring bij kinderen en het kan overwogen worden indien dexmedetomidine niet beschikbaar/mogelijk is. Wel zijn paradoxale effecten mogelijk. Cave tensie daling bij start.
Waarschijnlijk wordt gebruik buiten het ziekenhuis (gedeeltelijk) vergoed.
Concentraties beschikbaar van 0,01 mg/ml, 0,15 mg/ml en 1 mg/ml. Gebruik bij kinderen is off-label.

Fenobarbital

Fenobarbital is een sedativum en anti-epilepticum. Er is weinig ervaring mee in palliatieve setting. Het is subcutaan toe te dienen, maar niet door te verdunnen waardoor dit subcutaan een probleem kan opleveren. Het is oraal toe te dienen, maar dat kan problemen geven met pvc-sondes. Het is een sterke CYP3A remmer en kan interactie geven met midazolam. Orale toediening wordt vergoed; intraveneuze toediening buiten het ziekenhuis waarschijnlijk niet (afhankelijk van zorgverzekeraar en type verzekering. Er zijn verschillende concentraties beschikbaar. IV-gebruik bij kinderen is off-label.

Propofol

Propofol is een anestheticum met anti-emetische eigenschappen. Er is veel ervaring bij kinderen en het is goed te titreren. Nadelen zijn dat het alleen IV toe te dienen is en lege artis alleen onder toezicht van een intensivist of anesthesioloog. Dat maakt het voor thuisgebruik bijna onbruikbaar. Propofol bevat soja-eiwit waardoor het niet geschikt is voor kinderen met soja of pinda allergie. Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering. Concentratie 10 mg/ml bij perifere toediening. Gebruik als sedatie bij kinderen is off-label.

Esketamine

Esketamine is een anestheticum en analgeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het IV of IM toegediend moet worden. We streven in de aanbeveling naar gebruik van middelen die in de thuissituatie ook zonder IV-toegang effectief kunnen worden toegediend.

Promethazine

Promethazine is een sedativum en anti-emeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het niet s.c. kan worden toegediend en niets toevoegt boven een vergelijkbaar middels als levomepromazine.

Alimemazine

Is een sedativum en anti-emeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het enkel oraal is toe te dienen en daarmee is de biologische beschikbaarheid onzeker bij kinderen in deze fase.

Haloperidol

Haloperidol is een antipsychoticum met gering sedatief effect. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het geen toegevoegde waarde heeft bij palliatieve sedatie. Indien sprake is van een delier voor start van de palliatieve sedatie kan het als symptoombehandeling gecontinueerd worden.

Lorazepam

Lorazepam is een hypnoticum, anxiolyticum, sedativum en anticonvulsivum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het in deze context geen toegevoegde waarde heeft boven het zeer veel gebruikte midazolam.

Morfine

Naast sedatie is de toepassing van morfine frequent aan de orde, en wordt daarom overwogen in stap 2 van het stappenplan en doseringsschema (Tabel 2 Stappenplan en doseringsschema continue palliatieve sedatie). Morfine is een analgeticum en dempt het benauwdheidsgevoel. Er is veel ervaring bij kinderen. Het wordt frequent in combinatie met het sedativum midazolam toegediend bij kinderen bij pijn en/of dyspnoe. Het is goed te doseren en subcutaan toe te dienen eventueel in directe combinatie met midazolam over één infuuslijn. Met name jonge kinderen en kinderen met (Z)EVMB hebben (bijvoorbeeld bij spasticiteit) minder mogelijkheden pijn of benauwdheid te uiten dan volwassenen. Derhalve dient dit laagdrempelig overwogen te worden in deze situatie. Gebruik buiten het ziekenhuis wordt vergoed door de zorgverzekering. Maximale concentratie bij SC en IV toediening is 20 mg/ml (in praktijk eigenlijk nooit meer dan 1 mg/ml). De maximale toediensnelheid via een subcutaan naaldje bedraagt 3 ml/uur. Dus zo nodig een tweede naaldje toevoegen.

Wat is het effect van palliatieve sedatie met andere medicatie dan midazolam (evt. in combinatie met morfine) bij kinderen tussen 0 en 18 jaar in de terminale fase op kwaliteit van leven en levensduur?

Wat is het effect van palliatieve sedatie met andere medicatie dan midazolam (evt. in combinatie met morfine) bij kinderen (Z)EVMB 0 en 18 jaar in de terminale fase op kwaliteit van leven en levensduur? 

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden over het effect van medicatie voor acute palliatieve sedatie op mate van sedatie en kwaliteit van leven en levensduur, bij kinderen en kinderen met (Z)EVMB tussen 0 en 18 jaar in de palliatieve fase. 

Onderstaande overwegingen en aanbevelingen zijn grotendeels gebaseerd op richtlijnen uit de volwassengeneeskunde (1). 
Acute palliatieve sedatie is een bijzondere vorm van continue palliatieve sedatie die kan worden ingezet in geval van (sub)acuut ontstane, zeer ernstige refractaire symptomen in de palliatieve fase, waaraan het kind vrijwel zeker op zeer korte termijn (minuten-uren) zal komen te overlijden en waardoor overleg met het kind of diens ouder of vertegenwoordiger over het inzetten van de palliatieve sedatie meestal niet mogelijk is (1). 

Acute palliatieve sedatie kan worden toegepast bij het kind als:

• Er sprake is van een acute levensbedreigende complicatie, die niet oorzakelijk of symptomatisch behandeld kan worden, zoals:
  • Dreigende verstikking door afsluiting van de grote luchtwegen, corpus alienum, sputumplug of bloed.
  • Acute heftige verbloeding ('blow-out',).
  • Acute cerebrale inklemming met opistotonus (tetanische kramp van de rugspieren) en strekkrampen van de extremiteiten.
  • Acuut longoedeem, massale longembolieën, spanningspneumothorax.
• Én de complicatie tot ondraaglijk lijden leidt.
• Én ingeschat wordt dat de patiënt binnen minuten tot hooguit enkele uren zal komen te overlijden als gevolg van de complicatie.

In een aantal gevallen zijn de genoemde complicaties een te verwachten scenario. Het advies is hierop te anticiperen: 

• De mogelijkheid van het optreden ervan vooraf te bespreken met het kind en/of de ouders en de betrokken zorgverleners.
• Een plan te maken voor een eventuele acute palliatieve sedatie met instructies over medicatie, dosering en wie de medicatie mag toedienen (arts, physician assistant, verpleegkundig specialist en/of verpleegkundige/verzorgende en eventueel naasten) voor het geval de complicatie zich voordoet.
• Ervoor te zorgen dat dit plan ter beschikking staat aan (waarnemende) zorgverleners, patiënt en/of ouders en dat de benodigde medicatie en materialen aanwezig zijn.

Acute palliatieve sedatie wordt in principe doorgezet tot aan het moment van overlijden, dat meestal op zeer korte termijn volgt. Als tegen de verwachting in de complicatie niet snel leidt tot de dood, wordt de indicatiestelling voor de sedatie heroverwogen.

Bij een acute levensbedreigende complicatie worden de volgende maatregelen genomen:

• Zorg ervoor dat er iemand bij de patiënt blijft.
• Alarmeer andere zorgverleners.
• Waarschuw de ouders, gezin, naasten.
• Zet het kind in een zo comfortabel mogelijke positie (bijvoorbeeld halfzittend, zijligging).
• Bij dreigende verstikking: controleer op corpus alienum, zuig zo nodig tracheostoma uit.
• Bij verbloeding: vang bloed zo mogelijk op met donkere (hand)doeken.
• Zorg ervoor dat de benodigde medicatie bij de hand is.

Ook als het kind niet bij bewustzijn is, kan acute palliatieve sedatie overwogen worden. Het is een voorwaarde dat op dat moment sprake is van ondraaglijk lijden, of dat er een hoog risico is dat er ondraaglijk lijden zal ontstaan. In dat geval kan acute palliatieve sedatie gestart worden (zie Tabel 3: Stappenplan met doseringsschema bij acute palliatieve sedatie voor kinderen < 50 kg) (12) en (zie Tabel 4: Stappenplan met doseringsschema bij acute sedatie voor kinderen > 50kg)
De complicatie die aanleiding is voor een acute palliatieve sedatie kan een traumatische ervaring zijn, zowel voor de naasten als voor de betrokken zorgverleners. Het advies is om met de betrokkenen in een nagesprek het beloop en de wijze waarop gehandeld werd alsmede de emoties te bespreken (1).