De keuze voor de palliatieve sedatie is reeds afgewogen en gemaakt vanwege de refractaire symptomen. Op het moment dat gekozen wordt voor palliatieve sedatie zijn alle stappen om tot goede symptoombestrijding te komen reeds genomen.
Palliatieve sedatie zal indien gewenst en mogelijk plaatsvinden in de thuissituatie van het kind. Hierbij is niet altijd de beschikking over een intraveneuze toegangsweg. Om deze reden is gezocht naar middelen die subcutaan kunnen worden toegediend. Aangezien een subcutane toegangsweg makkelijk is te verkrijgen en dit een hoge mate van zekerheid geeft van de biologische beschikbaarheid van het middel.
Oromucosale of intranasale toediening van middelen geven een relatief grote spreiding in biologische beschikbaarheid, waardoor effectiviteit van de middelen die op deze wijze worden toegediend minder zeker is. Dit geldt tevens voor middelen die enteraal worden toegediend bij kinderen in deze fase (end of life).
Als symptoomgerichte medicatie, waaronder morfine, continue parenteraal gegeven wordt, is het advies om deze medicatie en de medicatie ten behoeve van de continue palliatieve sedatie via een afzonderlijke pomp te continueren. Dit om ongewenste verhoging van de symptoomgerichte medicatie te voorkomen als de dosering van de sedativa wordt opgehoogd.
De werkgroep adviseert om bij patiënten met alcohol abusus, drugsgebruik en/of hogere doseringen psychofarmaca (waar in dit kader ook chronisch gebruik van benzodiazepinen met de indicatie anti-epileptica vallen) voorafgaand aan de palliatieve sedatie te overleggen met een Kinder Comfort Team.
Volgende middelen voor palliatieve sedatie zijn in de overwegingen meegenomen (5, 6):
- Midazolam
- Levomepromazine
- Dexmedetomidine
- Chloralhydraat
- Clonidine
- Fenobarbital
- Propofol
- Esketamine
- Promethazine
- Alimemazine
- Haloperidol
- Lorazepam
- Morfine
De doseringen die nodig zijn, kunnen per kind sterk verschillen, zie hiervoor tabel 1.
In het algemeen kunnen kinderen in verhouding tot volwassenen een hoge dosering nodig hebben.
Tabel 1 Situaties waarbij een aangepast doseringsschema gewenst kan zijn
| Situatie |
Aanpassing beleid |
- Prematuren < 37 weken.
- Pasgeborenen tot leeftijd 6 maanden.
- Ernstige nier- of leverstoornissen.
- Orgaan falen en inflammatie (lagere CYP3A activiteit).
- Comedicatie met CYP3A remmend effect.
|
Deze factoren kunnen leiden tot een diepere sedatie bij de gebruikelijke dosering. Overweeg een lagere dosering en/of langer bolusinterval. |
- Ernstig delier.
- Snelle metabolisering.
- Roken.
- Eerder benzodiazepine gebruik met tolerantie w.o. (Z)EVMB.
- Comedicatie met CYP3a inducerend effect.
|
Deze factoren kunnen leiden tot verminderde sedatie; overweeg een hogere dosering en/of korter bolusinterval. |
- Sterk verlaagd serumalbumine.
- Gelijktijdig gebruik valproïnezuur.
|
Deze factoren leiden tot een hogere vrije fractie midazolam met een hogere piekdosis en snellere klaring tot gevolg. Een lagere dosering van de bolus en een korter bolusinterval is dus geïndiceerd. Ook de continue dosering moet in een lagere dosering gegeven worden. |
Tabel_1_Situaties_waarbij_een_aangepast_doseringsschema_gewenst_kan_zijn_rl_Kinderen
Midazolam
Midazolam is een hypnoticum, anxiolyticum, sedativum en anticonvulsivum. Er is veel ervaring met dit middel bij kinderen, ook in de situatie van palliatieve sedatie. Het is goed te doseren en subcutaan toe te dienen. Bij subcutane toediening maximaal 3 ml/uur dus zo nodig tweede naaldje toevoegen. Het gebruik buiten het ziekenhuis wordt vergoed door de zorgverzekering.
Maximale concentratie is 5 mg/ml.
Levomepromazine
Levomepromazine is een antipsychoticum, anxiolyticum, sedativum en anti-emeticum. Het is subcutaan toe te dienen in relatief lage frequentie. Bolustoediening is hierdoor mogelijk (wenselijk zelfs) waardoor geen extra cassettepompen noodzakelijk zijn (7, 8).
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering.
Doseringsadvies voor levomepromazine is concentratie ampul 25 mg/ml en een cassette via de bereidingsapotheek 5 mg/ml. Gebruik bij kinderen off-label.
Dexmedetomidine
Dit is een sedativum en analgeticum en werkt opioïdsparend. Het is subcutaan toe te dienen. Het geeft in tegenstelling tot veel andere middelen geen dempend effect op de ademhaling. Bij start kan wel sprake zijn van een tensiedaling (9-11) .
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering.
Concentratie is gewoonlijk 4-8 mcg/ml. In individuele situaties is het mogelijk geconcentreerdere oplossingen toe te dienen. Gebruik bij kinderen off-label.
Chloralhydraat
Er is veel ervaring bij kinderen met een direct dempende werking op het centrale zenuwstelsel. Parenterale toediening is niet mogelijk. Het is enkel enteraal (of rectaal) toe te dienen.
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering.
Gezien bovenstaande wordt het niet voor palliatieve sedatie geadviseerd.
Clonidine
Clonidine is een sedativum en analgeticum en werkt opioïdsparend. Het heeft ongeveer dezelfde werking als dexmedetomidine waarbij er aanwijzingen zijn dat dexmedetomidine effectiever is. Er is wel veel ervaring bij kinderen en het kan overwogen worden indien dexmedetomidine niet beschikbaar/mogelijk is. Wel zijn paradoxale effecten mogelijk. Cave tensie daling bij start.
Waarschijnlijk wordt gebruik buiten het ziekenhuis (gedeeltelijk) vergoed.
Concentraties beschikbaar van 0,01 mg/ml, 0,15 mg/ml en 1 mg/ml. Gebruik bij kinderen is off-label.
Fenobarbital
Fenobarbital is een sedativum en anti-epilepticum. Er is weinig ervaring mee in palliatieve setting. Het is subcutaan toe te dienen, maar niet door te verdunnen waardoor dit subcutaan een probleem kan opleveren. Het is oraal toe te dienen, maar dat kan problemen geven met pvc-sondes. Het is een sterke CYP3A remmer en kan interactie geven met midazolam.
Orale toediening wordt vergoed; intraveneuze toediening buiten het ziekenhuis waarschijnlijk niet (afhankelijk van zorgverzekeraar en type verzekering.
Er zijn verschillende concentraties beschikbaar. IV-gebruik bij kinderen is off-label.
Propofol
Propofol is een anestheticum met anti-emetische eigenschappen. Er is veel ervaring bij kinderen en het is goed te titreren. Nadelen zijn dat het alleen IV toe te dienen is en lege artis alleen onder toezicht van een intensivist of anesthesioloog. Dat maakt het voor thuisgebruik bijna onbruikbaar. Propofol bevat soja-eiwit waardoor het niet geschikt is voor kinderen met soja of pinda allergie.
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt momenteel niet vergoed door de zorgverzekering. Concentratie 10 mg/ml bij perifere toediening. Gebruik als sedatie bij kinderen is off-label.
Esketamine
Esketamine is een anestheticum en analgeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het IV of IM toegediend moet worden. We streven in de aanbeveling naar gebruik van middelen die in de thuissituatie ook zonder IV-toegang effectief kunnen worden toegediend.
Promethazine
Promethazine is een sedativum en anti-emeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het niet s.c. kan worden toegediend en niets toevoegt boven een vergelijkbaar middels als levomepromazine.
Alimemazine
Is een sedativum en anti-emeticum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het enkel oraal is toe te dienen en daarmee is de biologische beschikbaarheid onzeker bij kinderen in deze fase.
Haloperidol
Haloperidol is een antipsychoticum met gering sedatief effect. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het geen toegevoegde waarde heeft bij palliatieve sedatie. Indien sprake is van een delier voor start van de palliatieve sedatie kan het als symptoombehandeling gecontinueerd worden.
Lorazepam
Lorazepam is een hypnoticum, anxiolyticum, sedativum en anticonvulsivum. Niet opgenomen in de aanbeveling, omdat het in deze context geen toegevoegde waarde heeft boven het zeer veel gebruikte midazolam.
Morfine
Naast sedatie is de toepassing van morfine frequent aan de orde, en wordt daarom overwogen in stap 2 van het stappenplan en doseringsschema (tabel 2).
Morfine is een analgeticum en dempt het benauwdheidsgevoel. Er is veel ervaring bij kinderen. Het wordt frequent in combinatie met het sedativum midazolam toegediend bij kinderen bij pijn en/of dyspnoe. Het is goed te doseren en subcutaan toe te dienen eventueel in directe combinatie met midazolam over één infuuslijn. Met name jonge kinderen en kinderen met (Z)EVMB hebben (bijvoorbeeld bij spasticiteit) minder mogelijkheden pijn of benauwdheid te uiten dan volwassenen. Derhalve dient dit laagdrempelig overwogen te worden in deze situatie.
Gebruik buiten het ziekenhuis wordt vergoed door de zorgverzekering.
Maximale concentratie bij SC en IV toediening is 20 mg/ml (in praktijk eigenlijk nooit meer dan 1 mg/ml). De maximale toediensnelheid via een subcutaan naaldje bedraagt 3 ml/uur. Dus zo nodig een tweede naaldje toevoegen.
Tabel 2 Stappenplan en doseringsschema continue palliatieve sedatie
| Stap |
Middel/route |
Aanbeveling |
Dosering3 |
| Stap 1.1 |
Midazolam continu, SC of IV |
- Dien midazolam toe als eerste stap van continue palliatieve sedatie.
- Indien midazolam nauwelijks effect heeft, controleer of er sprake is van mogelijke verstorende factoren zoals opioïde intoxicatie, een niet goed functionerende toegangsweg, een volle blaas, een vol rectum, en onttrekking van nicotine, alcohol, corticosteroïden of andere middelen.
- Bij doseringen van 400 mcg/kg/uur overweeg toevoegen van morfine (stap 2) indien dit nog niet direct bij aanvang is gestart; indien morfine al wel direct is opgestart, dan naar stap 3.
|
- Dien bij start van palliatieve sedatie, midazolam toe in bolus 0,1 mg/kg (=100 mcg/kg) SC of IV gevolgd door continue onderhoudsdosering 100 mcg/kg/u SC of IV (met een range van 50-200 mcg/kg/uur, afhankelijk van diverse factoren; zie tabel 1)
- Herhaal bij onvoldoende effect van midazolam na 1 uur, een bolus van 100 mcg/kg en verhoog de continue dosering met 100 mcg/kg/uur SC of IV en herhaal deze stappen tot voldoende effect is bereikt. Indien de ernst van de symptomen vereist dat eerder actie moet worden ondernomen, is het toegestaan om sneller te bolussen of op te hogen bv. elke 15 minuten.
- Midazolam mag na bijstarten morfine en/of levomepromazine/ dexmedetomidine nog eerder opgehoogd worden tot max 1000 mcg/kg/uur (in incidentele situaties is effect te zien tot 2000 mcg/kg/uur).
|
| Stap 1.2 |
Levomepromazine1
continu, SC of IV |
- Overweeg bij de refractaire symptomen pijn, delier, misselijkheid en braken, naast midazolam direct te starten met levomepromazine (stap 3) vanwege het anti-emetische, antipsychotische en analgetische effect. Voorafgaand gebruikte antipsychotica, zoals haloperidol kunnen dan gestopt worden. Het bewerkstelligen van de benodigde bewustzijnsdaling vindt vervolgens plaats d.m.v. titratie van midazolam.
- Overweeg bij vermoeden op paradoxale reactie op midazolam waarbij de onrust juist verergert, levomepromazine.
- Overweeg, als er geen verstorende factoren zijn en er geen of nauwelijks effect van midazolam is (bijv. door tolerantie voor midazolam door eerder benzodiazepine gebruik), de titratie niet te continueren, maar eerder levomepromazine toe te voegen.
|
|
| Stap 2 |
Morfine |
- Overweeg bij onvoldoende effect van sedatie vanwege pijn/dyspneu, morfine toe naast een sedativum
- Overweeg een anti-emeticum te starten bij start morfine (metoclopramide rectaal 0,5 mg/kg/dag in 3 doses)
- Overweeg bij morfine toepassing urineweg katheter en behandel obstipatie tijdig.
|
- Aanvullend op de toegepaste dosering midazolam wordt gestart met een bolus morfine van 100 mcg/kg/dosis in 30 minuten SC of IV gevolgd door een onderhoudsdosering van 10 mcg/kg/uur SC of IV
- Geef bij onvoldoende effect na 1 uur een uursdosering als bolus en verhoog de onderhoudsdosering steeds met 5 mcg/kg/uur. Indien de ernst van de symptomen vereist dat eerder actie moet worden ondernomen, is het toegestaan om sneller te bolussen of op te hogen bv. elke 15 minuten.
- Bij doseringen van morfine van 20 mcg/kg/uur overweeg toevoegen van levomepromazine (stap 3)
- Morfine mag ook na bijstarten levomepromazine/dexmedetomidine (stap 3) verder opgehoogd worden op geleide van effect zonder maximale dosering
|
| Stap 3.1 1,2 |
Levomepromazine1
continu, SC of IV
|
- Dien bij onvoldoende effect van continue palliatieve sedatie met midazolam, levomepromazine toe als derde stap voor palliatieve sedatie.
|
- Aanvullend op de toegepaste doseringen midazolam/morfine wordt gestart met een bolus levomepromazine van 0,5 mg/kg SC of IV
- Bij onvoldoende effect na 6 uur: bolus levomepromazine van 0,5 mg/kg en vervolgens om de 6 uur 0,5 mg/kg SC of IV
- Bij voldoende effect na 6 uur: 12 uur na start overgaan op 2dd 0,5 mg/kg SC of IV
- Bij onvoldoende effect 24 uur na start dosering levomepromazine verhogen naar 2dd 1 mg/kg SC of IV.
- Bij onvoldoende effect na 48 uur de dosering levomepromazine verhogen naar 2dd 1,5 mg/kg SC of IV.
- Bij onvoldoende effect 60-72 uur na eerste gift levomepromazine overwegen of er noodzaak is over te gaan naar stap 4.
|
| Stap 3.2 |
Dexmedetomidine |
- Dien dexmedetomidine toe als derde stap voor palliatieve sedatie als pijn een belangrijke factor lijkt te zijn
- Overleg voor start met zorgverzekering over vergoeding van dit medicament thuis bij terminale zorg.
|
- Aanvullend op de toegepaste dosering midazolam/morfine en levomepromazine wordt gestart met een bolus van 1 mcg/kg in 10 minuten SC of IV gevolgd door een onderhoudsdosering van 0,5 mcg/kg/uur.
- Bij onvoldoende effect kan dit geleidelijk opgehoogd worden tot een dosering van max 3 mcg/kg/uur SC of IV
|
| Stap 4 |
Clonidine, Fenobarbital, Propofol |
- Overweeg toedienen van clonidine, fenobarbital of propofol als laatste stap voor palliatieve sedatie, zo mogelijk in overleg met Kinder Comfort Team.
|
|
1 Levomepromazine is lichtgevoelig; door fotolyse wordt het binnen 1 uur onwerkzaam. Vanwege de kans op ontleding door licht en de lange halfwaardetijd wordt geadviseerd om de toediening middels bolussen te laten plaatsvinden. Bovendien kan het lokale irritatie geven wat bij toediening per bolus sneller opgemerkt wordt. Mocht toch voor continue toediening gekozen worden, dan dienen de infuuszak en lijnen beschermd te worden tegen licht met aluminiumfolie
2 In sommige gevallen kan ervoor gekozen worden om stap 3 over te slaan en ineens over te gaan naar stap 4; men kan hierbij denken aan de situatie van een patiënt in het ziekenhuis, waarbij de i.v. toegangsweg beschikbaar is en een anesthesioloog/intensivist betrokken is bij de behandeling.
3 Bij hogere continue doseringen dienen de bolussen verhoogd te worden naar de uursdosis van de continue dosering.
Tabel_2_Stappenplan_en_doseringsschema_continue_palliatieve_sedatie
