Midazolam in de neus bij terminale onrust: snel en effectief

Inleiding

Onrust komt vaak voor tijdens de stervensfase, vaak in combinatie met angst. Orale toediening van medicatie is in die situatie vaak niet mogelijk, subcutane (SC) toediening soms ook niet. Dan zou intranasale (IN) toediening een bruikbaar alternatief kunnen zijn. Eerder werden de veiligheid en effectiviteit van midazolam IN al aangetoond bij epileptische insulten en palliatieve sedatie. Er was echter nog niet eerder prospectief onderzoek gedaan naar de IN toepassing bij terminale onrust.

Onderzoek

Het doel van dit onderzoek was het vergelijken van de effectiviteit van IN toegediende midazolam met de effectiviteit van SC toegediende midazolam, bij de behandeling van beginnende terminale onrust bij patiënten die palliatieve zorg krijgen. Het werd uitgevoerd op de palliatieve afdeling van het universiteitsziekenhuis van Mannheim, van augustus 2022 tot juli 2024.

Methode

Het betreft een monocentrisch gerandomiseerd open-label fase-II-onderzoek. Aan alle 180 patiënten die op de afdeling opgenomen werden werd gevraagd of ze aan het onderzoek mee wilden doen.134 patiënten bleken daartoe bereid en bleken ook te voldoen aan de inclusiecriteria. Alleen de 60 patiënten die tijdens de opname terminale onrust ontwikkelden deden mee aan het onderzoek. De onderzoekers gebruikten de RASS-PAL-score als maat voor de ernst van onrust. Deze bleek namelijk bij eerder onderzoek betrouwbaar. De patiënten werden geïncludeerd bij een RASS-PAL-score van 1 of hoger en direct gerandomiseerd in twee groepen: IN en SC. Direct na de randomisatie kregen de patiënten de studiemedicatie: een enkelvoudige dosis van 5 mg midazolam. In de IN-groep was die dosis verdeeld over 2 sprays in elk neusgat. In de SC-groep werd de dosis in 1 injectie toegediend. 5 en 20 minuten na toediening werd de RASS-PAL-score opnieuw gemeten en bloed afgenomen. De primaire uitkomstmaat was de klinische verbetering van de onrust, zoals gemeten met de RASS-PAL-score. Een daling van de RASS-PAL-score met 1 punt tussen twee observatiemomenten werd als effectief beschouwd. De secundaire uitkomstmaat was de plasmaconcentratie van midazolam. 

Resultaten

De mediane RASS-PAL-scores daalden significant in beide groepen en zonder significant verschil tussen de groepen. Bij de IN-groep van +2 punten voor toediening tot -1 na 5 minuten en -2 na 20 minuten. Bij de SC-groep van +1 tot 0 resp. -1. De mediane plasmaconcentratie van midazolam was bij de IN-groep significant hoger dan bij de SC groep: bij de IN-groep na 5 minuten 90 ng/ml en na 20 minuten 83 ng/ml, bij de SC-groep resp.15 en 24 ng/ml. Statistische analyse werd verricht m.b.v. de SAS 9.4. Tijdens het onderzoek vielen 10 patiënten uit, 7 door overlijden en 3 door logistieke redenen. Er werden geen relevante bijwerkingen gemeld.

Discussie

De  RASS-PAL-scores waren bij aanvang in beide cohorten gelijk (althans niet significant verschillend). De effectiviteit van de toediening was gelijk in beide cohorten. Het farmacokinetisch onderzoek bevestigt dat de IN toediening voor een veel snellere absorptie zorgt dan de SC injectie. In dit onderzoek werd alleen het korte termijn effect beoordeeld. Het is nuttig om in vervolgonderzoek te kijken naar de langduriger toepasbaarheid van midazolam IN.

Conclusie

De IN toediening van midazolam is effectief bij de behandeling van beginnende  terminale onrust en geeft hogere plasmaconcentraties dan SC toediening. IN toediening is ook bij deze indicatie een goed alternatief voor SC toediening. 

Commentaar

Vooral in de thuissituatie lijkt mij de IN toediening van midazolam bij de indicatie terminale onrust een uitstekende manier om mantelzorgers zelfredzamer te maken. Met de neusspray kunnen ze alvast een aanvang maken met de behandeling, in afwachting van de komst van professionele zorgverleners. In Nederland is uiteraard haloperidol het middel van eerste keuze bij onrust/delier, eventueel in de vorm van druppels in de wangzak. Midazolam wordt in de richtlijn ‘Delier in de palliatieve fase’ genoemd als mogelijke comedicatie, naast een antipsychoticum. Daar wordt ook de neusspray genoemd. Dit onderzoek maakt de onderbouwing van dat advies wat steviger. 
Marjan Oortman, huisarts en kaderarts palliatieve zorg
 

Over de publicatie 

Hirschinger et al. ‘A randomized controlled clinical trial of intranasal versus subcutaneous midazolam for agitation in terminal illness (MinTU study).’  Palliat Med. 2026 Mar https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41866851/

Deze bijdrage is onderdeel van e-pal - juni 2026. Alle e-pal-artikelen staan hier.