Ketamine sublinguaal bij doorbraakpijn, een verkenning

Inleiding

Snelwerkende opioïden zijn de hoeksteen van de behandeling van doorbraakpijn. Opioïden kennen echter bijwerkingen en zijn vaak niet werkzaam bij neuropathische pijn. Ketamine is een NMDA-receptor-antagonist. Er is veel ervaring met ketamine bij de behandeling van postoperatieve pijn, maar niet bij de behandeling van pijn bij kanker. De gebruikelijke parenterale toediening en de eventuele nare bijwerkingen - zoals hallucinaties, agitatie, misselijkheid, duizeligheid, sedatie en tachycardie - zijn factoren die tot voorzichtigheid manen. Uit eerder onderzoek bleek dat sublinguale toediening van ketamine even effectief is als hoog gedoseerde opioïden. Deze toediening is niet alleen handig, maar veroorzaakt ook minder bijwerkingen en werkt snel en kort.

Het onderzoek

Het onderzoek werd uitgevoerd in twee ziekenhuizen in Sydney, bij klinische en poliklinische patiënten. Het doel was de haalbaarheid vast te stellen van een toekomstige grotere studie naar de werkzaamheid van sublinguaal toegediende ketamine als eerstelijns analgeticum bij doorbraakpijn, bij patiënten met gevorderde kanker die met opioïden behandeld worden. Het was een pilot, in de vorm van een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde herhaalde-cross-over studie. Haalbaarheid werd bij voorbaat gedefinieerd als uitval van minder dan 25 procent.

Methode

Patiënten van 18 tot 80 jaar met lokaal uitgebreide of gemetastaseerde kanker, van wie de pijn onvoldoende onder controle was met (een equivalent van) 60 mg morfine oraal per dag werden geïncludeerd. Patiënten met een verhoogd risico op problemen door ketamine werden geëxcludeerd. Er waren acht verschillende schema’s voor de toediening van ketamine (A), en placebo (P). Elk schema bestond uit drie paren van twee opeenvolgende behandelweken met ofwel A ofwel P, in de volgende volgorden: AP-AP-AP, AP-AP-PA, AP-PA-AP, AP-PA-PA, PA-AP-AP, PA-AP-PA, PA-PA-AP en PA-PA-PA. De schema’s werden dubbelblind en gerandomiseerd toegewezen aan de patiënten. De actieve studiemedicatie bestond uit 25 mg ketamine in een wafeltje voor sublinguale toediening, met een maximale plasmaconcentratie na dertig minuten en een halfwaardetijd van drie uur. Uiterlijk en smaak van het placebo waren identiek aan het wafeltje met ketamine. De patiënten kregen instructie om bij doorbraakpijn als eerste de studiemedicatie te gebruiken, maximaal een wafeltje per drie uur, maximaal drie keer per dag. Daarnaast konden ze, bij onvoldoende effect ervan, na minstens een half uur hun gebruikelijke doorbraakmedicatie gebruiken. De deelnemers moesten frequent een uitgebreide vragenlijst invullen, waarin naar de ernst van de pijn, angst, bijwerkingen en kwaliteit van leven gevraagd werd. Ook  werden ze na elke behandelweek bevraagd door een van de onderzoekers. Het was de bedoeling dat de deelnemers in twaalf maanden drie reeksen van zes weken zouden afmaken. 

Resultaten

Van de 64 patiënten die tijdens de studieperiode van twaalf maanden in aanmerking kwamen voor de studie haakten 35 direct al af omdat ze het invullen van de lange vragenlijsten te zwaar vonden. Kort na randomisering stopten nog achttien patiënten, de meesten ook omdat deelname hen te belastend leek. Zodoende deden uiteindelijk slechts elf patiënten mee. Van hen maakten zeven deelnemers twee keer een volledige reeks van zes weken af en van hen slechts drie de beoogde drie reeksen van zes weken. Het uitvalpercentage was daardoor 72 procent. De primaire uitkomstmaat, de haalbaarheid van een soortgelijk maar groter onderzoek, uitgedrukt in uitval van maximaal 25%, werd  dus niet gehaald. Uitval werd onder andere veroorzaakt door ziekteprogressie en bijwerkingen. Uit de vragenlijsten bleek tijdens de weken met ketamine een sterkere afname van de pijn, betere effectiviteit dan van andere analgetica tegen doorbraakpijn en betere kwaliteit van leven dan tijdens de weken met placebo. Twee deelnemers rapporteerden milde bijwerkingen. De ene tijdens gebruik van ketamine, de andere tijdens placebo. De meeste patiënten konden niet aangeven of ze op een bepaald moment in een ketamine-week of in een placebo-week zaten.

Discussie

Door het hoge uitvalpercentage is deze studie in de huidige opzet niet geschikt voor een grootschaliger randomized controlled trial (RCT)’. Reeds voor, maar ook na de randomisering werd een groot aantal patiënten afgeschrikt door de te uitgebreide vragenlijst. Bij een toekomstige RCT zal de pijnregistratie veel korter en eenvoudiger moeten zijn. Bij het groepje van elf deelnemers werd de uitval onder andere veroorzaakt door ziekteprogressie. Dat de meeste patiënten niet konden aangeven of ze in een bepaalde week placebo of ketamine gebruikten, gecombineerd met de minimale bijwerkingen doet vermoeden dat de dosis van 25 mg ketamine te laag is om voldoende effectief te zijn. Het zou nuttig zijn om meer patiënten in de laatste levensfase te includeren, omdat bij die patiëntengroep de meeste doorbraakpijn voorkomt. Echter, bij deze kwetsbare populatie is het niet passend om een placebo-gecontroleerde studie te doen omdat daarmee adequate pijnstilling onthouden zou worden. Bovendien zou ziekteprogressie vertekening van de resultaten veroorzaken. Het voltooien van drie behandelreeksen van zes weken in twaalf maanden was te hoog gegrepen. In een toekomstige RCT zullen twee reeksen gebruikt worden. 

Conclusie

De haalbaarheid van een toekomstige RCT wordt beperkt door de uitgebreidheid van de vragenlijst. Sublinguaal toegediende ketamine in een dosis van 25 mg lijkt beter te werken dan placebo en is veilig bij de onderzochte populatie. In toekomstige studies kan een hogere dosis gebruikt worden. 

Commentaar

Leuk om te lezen hoe de onderzoekers hun toekomstige grotere RCT voorbereiden. Fijn en verstandig dat ze dit onderzoek publiceren, zodat ook anderen kunnen leren van hun vallen en opstaan. Ik vraag me af of het werkelijk nodig is om acht verschillende schema’s te hebben. Mogelijk valt ook daar wat te vereenvoudigen. Hopelijk gaat toekomstig onderzoek leiden tot uitbreiding van de mogelijkheden om ketamine in te zetten bij de behandeling van doorbraakpijn bij deze patiëntengroep.

Marjan Oortman, huisarts en kaderarts palliatieve zorg

Lee et al. Sublingual Ketamine as Breakthrough Analgesia in Patients with Advanced Cancer—A Feasibility Randomised Controlled Repeated Cross-over Trial. Journal of Pain & Palliative Care Pharmacotherapy, 12 Jul 2025, 1-14. DOI: 10.1080/15360288.2025.2531008

Deze bijdrage is onderdeel van e-pal - editie september 2025. Alle e-pal-artikelen staan hie