Patiënten met leverfunctiestoornissen

Uitgangsvraag

Hoe moet de medicamenteuze behandeling van pijn worden aangepast bij leverfunctiestoornissen bij patiënten met kanker?

Methode: consensus-based

Aanbevelingen

Bij pijn bij patiënten met een verminderde leverfunctie (Child-Pugh score A-C)

• Pas de dosering van paracetamol niet aan (niet meer dan 3 g/24 uur).
• Schrijf bij voorkeur geen NSAID’s voor.
• T.a.v. opioïden:
  • Gebruik opioïden voorzichtig en monitor bijwerkingen zorgvuldig.
  • Start altijd met de laagste dosering en hoog langzaam op op geleide van het effect en de bijwerkingen. Schrijf bij voorkeur fentanyl voor met morfine als alternatief (mits creatinineklaring >50 ml/min). Het gebruik van tapentadol wordt niet aangeraden.

Inleiding

Leverfunctiestoornissen komen regelmatig voor bij patiënten met kanker. Daarbij wordt onderscheid gemaakt tussen cholestatische leverfunctiestoornissen (waarbij met name direct bilirubine, gamma-GT en alkalisch fosfatase verhoogd zijn) en parenchymateuze leverfunctiestoornissen waarbij met name de transaminases en soms ook direct en indirect bilirubine verhoogd kunnen zijn.
Bij cholestase kan verminderde uitscheiding van geglucuronideerde metabolieten van analgetica via de gal in de darm optreden en kan cumulatie optreden. In de praktijk geeft dit zelden problemen.
Wanneer de functie van de lever te kort gaat schieten en toenemend leverfalen ontstaat (bijv. door massale levermetastasen of door eindstadium levercirrose), lopen direct en indirect bilirubine en ammoniak op, kunnen de transaminases dalen en gaat de synthesefunctie van de lever tekort schieten, met o.a. als gevolg afname van het serumalbumine en daling van de stollingsfactoren met verlenging van de stollingstijden. In deze situatie kan cumulatie optreden van (metabolieten van) analgetica, die door de lever worden geïnactiveerd, met name door het cytochroom P450 enzymsysteem (vooral CYP1A2, CYP2D6, CY2C9, CYP 2C19, CYP3A3 en CYP3A4). Een verminderde doorbloeding van de lever kan hierbij eveneens een rol spelen. In deze situatie kunnen bepaalde analgetica gecontra-indiceerd zijn of kunnen lagere doseringen en/of toegenomen dosisintervallen aangewezen zijn.

Leverfalen kan gepaard gaan met een verlaagd serumalbumine en/of ascites. Dit kan van invloed zijn op het verdelingsvolume en leiden tot verhoogde of juist verlaagde concentraties van analgetica. Het effect hiervan is niet goed te voorspellen.
NB Bij leveraandoeningen kan als gevolg van de verminderde leverfunctie ook een afname van de nierfunctie optreden (het zgn. hepatorenaal syndroom). Dit kan consequenties hebben voor middelen (of werkzame metabolieten) die via de nier worden uitgescheiden. Dit blijft hier verder buiten beschouwing.

Literatuur

Verschillende reviews schenken aandacht aan de gevolgen van een verminderde leverfunctie op het metabolisme van analgetica [Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007, Soleimanpour 2016]. De reviews hebben betrekking op patiënten met een verminderde leverfunctie [Bosilkovska 2012, Rhee 2007], primaire leverziektes [Soleimanpour 2016] of levercirrose [Imani 2014]. In onderstaande tekst wordt dit onderscheid niet gemaakt en gesproken over een verminderde leverfunctie (ongeacht de onderliggende ziekte). De studies hebben met name betrekking op de farmacokinetische veranderingen en veel minder op de klinische gevolgen daarvan.

Paracetamol

Een verminderde leverfunctie leidt tot een toename van de halfwaardetijd van paracetamol met 50-100% (vooral bij een Child-Pugh Klasse C, zie tabel 1 bij overwegingen), een toename van de AUC en een afgenomen klaring van ongebonden paracetamol [Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007]. Twee dubbelblinde gerandomiseerde studies bij patiënten met een verminderde leverfunctie lieten geen bijwerkingen zien gedurende kortdurende behandeling met paracetamol 4 g/dag in vergelijking met placebo [besproken in Bosilkovska 2012 en Imani 2014].

NSAID’s

Patiënten met een verminderde leverfunctie zijn verhoogd gevoelig voor nefrotoxische effecten van NSAID’s, vooral in aanwezigheid van ascites. De combinatie van het effect van NSAID’s op de trombocytenaggregatie en het tekort aan stollingsfactoren en/of de aanwezigheid van oesofagusvarices bij ernstige leveraandoeningen verhoogt de kans op bloedingen. De hepatotoxiciteit van NSAID’s is een andere reden om zeer terughoudend te zijn met het gebruik van NSAID’s bij een verminderde leverfunctie [Bosilkovska 2012, Imani 2014].
De invloed van een verminderde leverfunctie op de farmacokinetiek van NSAID’s hangt af van het soort NSAID. Een verminderde leverfunctie heeft weinig effect op de farmacokinetiek van ibuprofen en diclofenac; bij naproxen en celecoxib is de klaring duidelijk afgenomen [Bosilkovski 2012, Rhee 2007].

Opioïden

Bij transdermale toediening van fentanyl bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC verhoogd, maar is de halfwaardetijd onveranderd [Bosilkovski 2012]. Mogelijk is er bij een afgenomen leverfunctie sprake van veranderingen in de permeabiliteit van de huid en absorptie van fentanyl uit de pleister [Soleimanpur 2016]. Over de relevantie hiervan zijn echter geen harde data beschikbaar.
Bij toediening van morfine of hydromorfon bij een verminderde leverfunctie zijn de biologische beschikbaarheid (als gevolg van een verminderd first-pass effect) en de halfwaardetijd toegenomen en de klaring afgenomen [Bosilkovski 2012, Imani 2014, Rhee 2007].
Bij toediening van oxycodon en methadon bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC sterk toegenomen [Bosilkovska 2012, Rhee 2007, Soleimanpour 2016].

Paracetamol

• Een verminderde leverfunctie leidt tot een toename van de halfwaardetijd, een toename van de AUC en een afgenomen klaring van paracetamol. Bij kortdurend gebruik (max. twee weken leidt dit niet tot bijwerkingen.
  [Bosilkovska 2012, Imani 2014]

NSAID’s

• Er is een verhoogd risico op nefrotoxiciteit en bloedingen als gevolg van NSAID’s bij patiënten met een verminderde leverfunctie.
  [Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007].
• Een verminderde leverfunctie heeft weinig effect op de farmacokinetiek van ibuprofen en diclofenac; bij naproxen en celecoxib is de klaring duidelijk afgenomen.
  [Bosilkovska 2012, Rhee 2007]

Opioïden

• Bij transdermale toediening van fentanyl bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC verhoogd, maar is de halfwaardetijd onveranderd.
  [Bosilkovska 2012]
• Bij toediening van morfine of hydromorfon bij een verminderde leverfunctie zijn de biologische beschikbaarheid (als gevolg van een verminderd first-pass effect) en de halfwaardetijd toegenomen en de klaring afgenomen.
  [Bosilkovskia 2012, Imani 2014, Rhee 2007]
• Bij toediening van oxycodon en methadon bij een verminderde leverfunctie zijn de Cmax en de AUC sterk toegenomen.
  [Bosilkovska 2012, Soleimanpour 2016]

In verschillende artikelen worden aanbevelingen gegeven t.a.v. het voorschrijven van analgetica bij patiënten met een verminderde leverfunctie [Bosilkovska 2012, Hanna 2011, Imani 2014, Oliverio 2012, Rhee 2007, Soleimanpour 2016, Weersink 2018]. De meeste aanbevelingen zijn gebaseerd op farmacokinetische data en niet op onderzoek naar bijwerkingen bij patiënten met een verminderde leverfunctie. De auteurs benadrukken dat er weinig harde data zijn om de aanbevelingen te onderbouwen.
Toch is er een redelijke mate van overeenkomst in de gegeven aanbevelingen voor het gebruik van de volgende analgetica bij een verminderde leverfunctie:

• T.a.v. paracetamol wordt aangegeven dat het in principe veilig kan worden gegeven [Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007, Weersink 2018]. Twee reviews adviseren een dagdosis van niet hoger dan 2-3 g/dag [Bosilkovska 2012, Imani 2014].
• T.a.v. NSAID’s wordt grote terughoudendheid geadviseerd [Bosilkovska 2012, Imani 2014, Rhee 2007] of wordt het gebruik expliciet afgeraden [Weersink 2018].
• T.a.v. opioïden: Alle reviews geven aan dat op basis van empirische evidentie fentanyl waarschijnlijk veilig kan worden gegeven [Bosilkovska 2012, Hanna 2011, Imani 2014, Oliverio 2012, Rhee 2007, Soleimanpour 2016, Weersink 2018]. Voor morfine en hydromorfon wordt aangeraden om te starten met een lage dosis en te overwegen om het dosisinterval te vergroten. Over oxycodon, methadon en tapentadol worden wisselende adviezen gegeven.

In tabel 2 staan de aanbevelingen, gedaan door Weersink [2018, zie ook http://geneesmiddelenbijlevercirrose.nl/). Deze aanbevelingen zijn gedaan voor patiënten met levercirrose, maar het lijkt aannemelijk dat ze ook van toepassing zijn voor patiënten met een gestoorde leverfunctie door andere oorzaken (bijv. leverfalen door uitgebreide levermetastasering). Hiervoor wordt gebruik gemaakt van de Child-Pugh classificatie (zie tabel 1). Hiervoor zijn zowel klinische gegevens (af-/aanwezigheid van ascites en hepatische encefalopathie) en laboratoriumgegevens (serumbilirubine, serumalbumine en INR) noodzakelijk.
NB Hoewel in de richtlijn het gebruik van codeïne en tramadol wordt afgeraden, worden deze middelen in de praktijk toch voorgeschreven en gebruikt. Om die reden zijn de middelen toch in de tabel opgenomen.

Tabel 2. Analgetica bij levercirrose.
Voor alle opioïden geldt het advies te starten met de laagste begindosering en goed te monitoren. De dosering moet langzaam, liefst in kleinere stappen dan normaal, op geleide van effect en bijwerkingen opgebouwd worden. De bijwerkingen van de opioïden zijn veelal vergelijkbaar met patiënten met een normale leverfunctie. Bij patiënten met een verminderde leverfunctie kunnen opioïden een hepatische encefalopathie uitlokken of verergeren. Gelet op de hierboven besproken literatuur en aanbevelingen bovenstaande is er een lichte voorkeur voor fentanyl, met morfine als alternatief. Over oxycodon worden wisselende adviezen gegeven.