Toediening van opioïden, dosering en dosistitratie

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient te worden omgegaan met de toedieningsweg, de dosis en het doseerinterval van sterkwerkende opioïden bij patiënten met kanker?

Methode:

• evidence-based (literatuur t/m 2007)
• consensus-based (literatuur 2008-2017)

Aanbevelingen

• Start bij toepassing van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker met een oraal of transdermaal toegediend opioïd.
• Indien wordt gekozen voor de orale toedieningsweg: start met morfine, oxycodon, hydromorfon of tapentadol met vertraagde afgifte, aangevuld met een snel werkend opioïd voor doorbraakpijn (zie Doorbraakpijn). Gebruikelijke startdoses bij opioïdnaïeve patiënten zijn: 2 dd 20 mg (2 dd 10 mg bij patiënten > 70 jaar) slow release morfine of 2 dd 10 mg slow release oxycodon (2 dd 5 mg bij patiënten > 70 jaar). Voor slow release hydromorfon is de laagst mogelijke startdosis 2 dd 4 mg, overeenkomend met 2 dd 30 mg slow release morfine. Bij tapentadol wordt gestart met 2dd 50 mg.
• Indien wordt gekozen voor de transdermale toedieningsweg: start met fentanyl, aangevuld met een snel werkend opioïd voor doorbraakpijn (zie Doorbraakpijn). De gebruikelijke startdosis bij opioïdnaïeve patiënten is één pleister van 12 μg/uur om de drie dagen.
• Start met subcutane of intraveneuze toediening van morfine, oxycodon of hydromorfon indien een snel effect gewenst is of als de pijn onvoldoende onder controle is met oraal of transdermaal toegediende opioïd. Maak in het ziekenhuis gebruik van Patient Controlled Anesthesia (PCA) bij patiënten die controle willen en kunnen hebben over toediening van doorbraakmedicatie.
• Rectale toediening van slow release morfine of oxycodon wordt niet aangeraden als onderhoudsbehandeling. In voorkomende gevallen kan slow release morfine of oxycodon tijdelijk rectaal worden toegediend indien de tabletten niet oraal kunnen worden ingenomen en de fentanylpleister niet kan worden toegepast.
• Beoordeel het effect van de behandeling met slow release opioïden na 24 uur. Hoog bij onvoldoende effect de dosering op in stappen van 50%.

Inleiding

Voor het behandelingsplan zijn keuze van het analgeticum, de toedieningsweg, de dosis en het doseerinterval van belang [Enting 2001, De Graeff 2006d, Hanks 2001, Levy 2005, Quigley 2006].

Morfine, oxycodon en hydromorfon zijn beschikbaar als orale 4 uur werkende preparaten en als 12 uur werkende preparaten met gereguleerde afgifte. Fentanyl is beschikbaar voor transdermale toediening (fentanylpleister). Bij de parenterale (subcutane of intraveneuze) toediening bestaat de meeste ervaring met morfine. De parenterale toedieningsvorm daarvan wordt veel gebruikt: het middel is goedkoop en is geregistreerd voor deze indicatie. Fentanyl, oxycodon, hydromorfon en methadon worden wel subcutaan of intraveneus toegediend, maar de ervaring hiermee is beperkt. Voor methadon geldt bovendien dat de parenterale toedieningsvorm moeilijk verkrijgbaar is en subcutane infusie nogal eens lokale irritatie geeft.

Voor de belangrijkste opioïden, morfine, hydromorfon, oxycodon en fentanyl, kan geen optimale en ook geen maximale dosis (ontbreken van plafondeffect) worden aangegeven. De vereiste dagdosering voor een voldoende analgesie kan tussen patiënten significant verschillen. Hoewel voor de meeste patiënten minder dan 240 mg oraal toegediende morfine per dag volstaat voor adequate pijncontrole, kunnen patiënten met kanker en ernstige pijn soms duizenden milligrammen morfine per dag nodig hebben.

Een adequate doortastende doseerstrategie is belangrijk om snelle analgesie te bereiken bij patiënten met pijn bij kanker [Davis 2004, Enting 2001, Levy 2005]. Titratie vindt in eerste instantie plaats door geplande dosisescalatie in vaste of variabele doseerintervallen, al dan niet voorafgegaan door een oplaaddosis van oraal of parenteraal toegediende opioïden. De dosis wordt opwaarts getitreerd totdat een voldoende analgetisch effect is bereikt of onacceptabele bijwerkingen optreden. Vanwege dit laatste kan soms in tweede instantie een dosisvermindering noodzakelijk zijn.

Bij het vaststellen van de doseerstrategie moet rekening worden gehouden met de halfwaardetijd (t1/2) van het opioïd [Enting 2001, Levy 2005]. Het effect van een verandering van de dosering zal na vier- tot vijfmaal de t1/2 in de nieuwe evenwichtssituatie (‘steady state’) worden bereikt. Voor bijvoorbeeld morfine met t1/2 = 4 uur van de actieve metaboliet, zal dit na 16-20 uur optreden, maar voor methadon met t1/2 = 25 uur gemiddeld pas na vier tot vijf dagen.

Het analgetische effect van orale kortwerkende opioïden start binnen 30 minuten en houdt 4 uur aan. Wanneer bij gebruik hiervan de pijn binnen 4 uur terugkeert, gaat de voorkeur uit naar dosisverhoging. Verlaging van het doseerinterval tot 3 of 2 uur is onpraktisch en belastend.

Ook voor 12 uur werkende orale opioïden met gereguleerde afgifte wordt om deze reden dosisverhoging geprefereerd boven verlaging van het doseerinterval. Voor toepassing van 24 uur werkende preparaten met gereguleerde afgifte kan een analoge werkwijze worden gevolgd, dat wil zeggen dosisverhoging en niet verlagen van doseerinterval. Ook voor transdermaal fentanyl geldt dat bij onvoldoende analgesie gedurende 72 uur de dosis moet worden verhoogd.

Voor de intermitterende parenterale toediening van morfine en oxycodon geldt een doseerinterval van 3 tot 4 uur voor subcutane toediening en 2 tot 3 uur voor intraveneuze toediening.

De module van 2019 is een consensus-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.
In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbevelingen:

• Bij toepassing van opioïden bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker moet worden gestart met een oraal of transdermaal toegediend opioïd. Indien een snel effect gewenst is, wordt gestart met subcutane of intraveneuze toediening van morfine.
• Indien wordt gekozen voor de orale toedieningsweg, wordt gestart met morfine, oxycodon of hydromorfon met vertraagde afgifte, aangevuld met een kortwerkend opioïd voor doorbraakpijn. Gebruikelijke startdoses bij opioïdnaïeve patiënten zijn: 2 dd 20 mg (2 dd 10 mg bij patiënten > 70 jaar) slow release morfine of 2 dd 10 mg slow release oxycodon (2 dd 5 mg bij patiënten > 70 jaar). Voor slow release hydromorfon is de laagst mogelijke startdosis 2 dd 4 mg, overeenkomend met 2 dd 30 mg slow release morfine.
• Indien wordt gekozen voor de transdermale toedieningsweg, wordt gestart met fentanyl, aangevuld met een kortwerkend opioïd voor doorbraakpijn. De gebruikelijke startdosis bij opioïdnaïeve patiënten is één pleister van 12 μg/ uur om de drie dagen.
• Rectale toediening van slow release morfine wordt niet aangeraden als onderhoudsbehandeling. In voorkomende gevallen kan slow release morfine tijdelijk rectaal worden toegediend indien de tabletten niet oraal kunnen worden ingenomen en de fentanylpleister niet kan worden toegepast.
• Het effect van de behandeling met opioïden kan worden beoordeeld bij het bereiken van de evenwichtssituatie na vier- tot vijfmaal de halfwaardetijd van het opioïd of de actieve metaboliet(en) daarvan. Voor de praktijk betekent dit dat het effect van oraal toegediend morfine, oxycodon en hydromorfon na 24 uur kan worden beoordeeld en van transdermaal toegediend fentanyl na 48 uur.

Literatuur

Tot 2007
Er is geen systematisch onderzoek verricht naar de voor- en nadelen van de verschillende toedieningswegen (oraal, rectaal, transdermaal, subcutaan, intramusculair, intraveneus, epiduraal of intrathecaal). Alle bestaande richtlijnen geven op basis van het gebruiksgemak in zijn algemeenheid de voorkeur aan de orale of transdermale toedieningsweg [Enting 2001, De Graeff 2006d, Hanks 2001, Levy 2005, Quigley 2005].

In twee onderzoeken (bij 10 respectievelijk 27 patiënten) werd orale toediening van slow release morfine vergeleken met rectale toediening van slow release morfine (Babul 1998, Wilkinson 1992]. Bij geen van beide onderzoeken werd een verschil in pijnscores of gebruik van rescuemedicatie gevonden. Om praktische redenen heeft de rectale toedieningsweg niet de voorkeur bij chronisch gebruik.

Evenmin zijn er ’evidence-based’ richtlijnen voorhanden voor dosering en dosistitratie met optimaal klinisch effect en minimaal risico op bijwerkingen. In een systematische review over dosistitratie van oraal en parenteraal toegediende opioïden bij patiënten met kanker en pijn [Davis 2004] zijn acht prospectieve onderzoeken geïncludeerd (waarvan twee gerandomiseerd (Harris 2003, Klepstad 2003]) en één retrospectief onderzoek.

De belangrijkste conclusie van deze review is dat de doseerfrequentie bepalend is voor de snelheid waarmee het analgetisch effect optreedt, onafhankelijk van de startdosis van het opioïd. In geen van de onderzoeken werd respiratoire depressie door opioïdgebruik gerapporteerd. De kwaliteit van de geïncludeerde onderzoeken liet echter te wensen over. Bij de meerderheid van de patiënten in de onderzoeken trad binnen 24 uur verbe-tering van de pijnklachten op. Verlichting van pijn werd het snelst bereikt met parente-rale (subcutane of intraveneuze) doseerschema’s [Harris 2003]. Er werd geen verschil gevonden in tijd tot adequate verlichting van pijn bij titratie met kortwerkende morfine versus titratie met morfine met gereguleerde afgifte [Klepstad 2003].

Het enige recente onderzoek (niet opgenomen in de genoemde review) naar dosistitratie van opioïden bij kankerpijn biedt door methodologische beperkingen evenmin voldoende basis om een concreet protocol aan te bevelen [Wells 2004].

Ondanks het ontbreken van eenduidige literatuurgegevens over dosistitratie geven diverse richtlijnen enkele vuistregels [Enting 2001, De Graeff 2006d, Hanks 2001, Levy 2005, Quigley 2005]. Daarin wordt aanbevolen om bij drie of meer keer per dag gebruik van doorbraakmedicatie de onderhoudsdosering per dag te verhogen met ten minste de gebruikte dosering van de doorbraakmedicatie per dag. Verder wordt bij toepassing van oraal toegediende morfine voor ernstige pijn een dosisverhoging van 50-100% per dag en voor matige pijn een dosisverhoging van 25-50% per dag geadviseerd. Bij het optreden van bijwerkingen van een opioïd wordt gesuggereerd om een of twee doseringen van de onderhoudsbehandeling over te slaan, gevolgd door een 25-50% dosisreductie per dag. Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van opioïden bij patiënten met kanker en pijn geen risico op verslaving met zich meebrengt, mits er geen sprake is van andere risicofactoren voor verslaving [Aronoff 2000]. Twee prospectieve onderzoeken bij 11.882 en 550 patiënten met kanker die werden behandeld met opioïden, lieten slechts vier respectievelijk één geval van verslaving zien [Porter 1980, Schug 1992].

Het ontbreken van een risico op verslaving impliceert echter niet dat er geen sprake is van lichamelijke afhankelijkheid bij langer gebruik van opioïden. Dit betekent dat het plotseling staken van opioïden gepaard kan gaan met onthoudingsverschijnselen. Om die reden geven enkele richtlijnen aan dat bij het effectief wegnemen van de oorzaak van de pijn of succesvolle blokkade van de pijntransmissie de dagdosering met 25-50% moet worden verlaagd op geleide van pijn, toepassing van doorbraakmedicatie en bijwerkingen van het opioïd om een onthoudingssyndroom te vermijden.

2007-2016
In 2011 verscheen een review van Klepstad met een review van methodes voor dosistitratie van opioïden [Klepstad 2011]. Deze beschrijft 13 beschrijvende studies en 2 gerandomiseerde studies.
In 2010 verscheen eveneens een review van Radbruch over alternatieve toedieningswegen van opioïden [Radbruch 2011]. Er werden 18 vergelijkende studies gevonden, waarbij geen verschillen in effectiviteit of bijwerkingen werden gevonden tussen rectale, subcutane en intraveneuze toediening van opioïden. Intraveneuze toediening van opioïden had een sneller effect dan rectale toediening.

• Deskundigen zijn van mening dat bij de medicamenteuze behandeling van pijn bij patiënten met kanker de orale of transdermale toedieningsweg voordelen heeft boven andere toedieningswegen (niveau 4).
  [D: Enting 2001, De Graeff 2006d, Hanks 2001, Levy 2005, Quigley 2005]
• Het is aannemelijk dat de rectale toediening van slow release morfine even effectief is als orale toediening bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [B: Babul 1998, Wilkinson 1992]
• Er zijn aanwijzingen dat bij optimale dosistitratie van opioïden verbetering van de pijnklachten bij patiënten met kanker meestal binnen 24 uur wordt bereikt iniveau 3).
  [C: Davis 2004]
• Het is aannemelijk dat parenterale toediening van opioïden sneller tot adequate pijnstilling leidt dan orale toediening (niveau 2).
  [A2: Harris 2003]
• Het is aannemelijk dat dosistitratie met immediate release morfine niet tot snellere pijnstilling leidt bij patiënten met kanker dan dosistitratie met slow release morfine
  [A2: Klepstad 2003]
• Deskundigen zijn van mening dat het effect van opioïden op de pijn, het optreden van bijwerkingen en de hoeveelheid benodigde doorbraakmedicatie bepalend zijn voor optimale dosistitratie en snelheid ervan (niveau 4).
  [D: Enting 2001, De Graeff 2006d, Hanks 2001, Levy 2005, Quigley 2005]
• Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van opioïden bij patiënten met kanker en pijn niet leidt tot verslaving.
  [C: Aronoff 2000, Porter 1980, Schug 1992]
• Er is geen verschil in effectiviteit of bijwerkingen tussen rectale, subcutane en intraveneuze toediening van opioïden.
  [Radbruch 2011]

2008

Bij het maken van een keuze voor middelen, doseringen, doseringsinterval en toedieningsweg spelen de volgende factoren mede een rol:

• gebruiksgemak en praktische toepasbaarheid;
• ervaring met het middel en met de toedieningsweg ervan;
• farmacokinetische overwegingen;
• beschikbaarheid;
• kosten en vergoeding door de ziektekostenverzekering.

2019

In 2012 zijn aanbevelingen van de EAPC [Caraceni 2012] gepubliceerd over de behandeling van pijn bij patiënten met kanker, o.a. gebaseerd op de bovengenoemde reviews van Klepstad [2011] en Radbruch [2011].

De EAPC-richtlijn formuleert een zwakke aanbeveling dat zowel IR als SR opioïden kunnen worden gebruikt voor dosistitratie, aangevuld met IR opioïden zo nodig. Morfine, fentanyl, oxycodon of hydromorfon worden aanbevolen als eerste keuze opioïd (zwakke aanbeveling).

Klepstad [2011] adviseert een startdosis van 30 mg morfine/24 uur bij opioïdnaïeve patiënten. Hij geeft aan dat er geen onderbouwing is voor specifieke schema’s voor het ophogen van de dosis bij onvoldoende effect van opioïden.

De EAPC formuleerde de volgende aanbevelingen t.a.v. toedieningsweg:

• Rectale toediening van opioïden heeft niet de voorkeur (zwakke aanbeveling).
• Subcutane toediening van morfine, diamorfine (heroïne) en hydromorfon is de eerste keuze als orale of transdermale toediening niet mogelijk is (sterke aanbeveling).
• Intraveneuze toediening van opioïden is aangewezen bij contra-indicatie voor subcutane toediening, bijv. bij oedeem, slechte perifere circulatie of hoge volumina (sterke aanbeveling).
• Intraveneuze toediening van opioïden is aangewezen als een snel effect gewenst is (sterke aanbeveling).
• Maak gebruik van subcutane of intraveneuze toediening van opioïden als er onvoldoende controle wordt bereikt met orale of transdermale toediening (zwakke aanbeveling).
• Maak gebruik van Patient Controlled Anesthesia (PCA) bij patiënten die controle willen en kunnen hebben over toediening van doorbraakmedicatie (zwakke aanbeveling).

Op basis van de bovengenoemde reviews en de aanbevelingen van de EAPC hoeven de aanbevelingen uit 2008 niet gewijzigd te worden. De laatste twee aanbevelingen van de EAPC zijn toegevoegd.

In de richtlijn van 2008 werd aanbevolen om het effect van fentanyl transdermaal na 48 uur te beoordelen. Dit is niet in overeenstemming met de SmPC van fentanyl (https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/smpc/h109417_smpc.pdf), waarin wordt aanbevolen om het effect van fentanyl transdermaal al na 24 uur te beoordelen. Mede gezien het feit dat binnen 24 uur een stabiele plasmaspiegel wordt bereikt [Oosten 2016; https://kennisbank.knmp.nl/article/Informatorium_Medicamentorum/S1374.html) is de aanbeveling voor het tijdstip van evaluatie van het effect van fentanyl transdermaal aangepast van 48 naar 24 uur.

In de praktijk wordt bij onvoldoende effect de dosering van sterkwerkende opioïden in stappen van 50% opgehoogd. Hoewel er geen evidentie voor is, is de werkgroep van mening dat dit in de praktijk goed voldoet. Hierover is een aanbeveling toegevoegd.

T.a.v. parenterale toediening van opioïden zijn inmiddels naast morfine ook oxycodon en hydromorfon ter beschikking gekomen. Deze middelen zijn toegevoegd bij de desbetreffende aanbeveling. Zie voor de keuze bij nierfunctiestoornissen (zie Patiënten met nierfunctiestoornissen) de desbetreffende uitgangsvraag.

Zie voor intrathecale en epidurale toediening van opioïden (zie Neuraxiale (intrathecale of epidurale) toediening van opioïden (2019)) de desbetreffende uitgangsvraag.