Obstipatie

Bij patiënten met kanker met obstipatie door gebruik van opioïden:

• Schrijf standaard laxantia voor bij de behandeling met een opioïd (1D).
• Schrijf een osmotisch laxans (macrogol/elektrolyten, magnesiumhydroxide, evt. lactulose of lactitol) voor bij de behandeling van obstipatie, zo nodig gecombineerd met een contactlaxans (senna of bisacodyl) (1C).
• Overweeg opioïdrotatie, bij voorkeur naar transdermaal toegediend fentanyl. Het gebruik van laxantia dient dan wel te worden gecontinueerd (1D).
• Bij obstipatie ondanks adequaat laxansgebruik: dien methylnaltrexon s.c. toe (1B).
• Overweeg onderhoudsbehandeling met naloxegol bij obstipatie ondanks adequaat laxantiagebruik, niet reagerend op opioïdrotatie (2D).

Inleiding

Obstipatie treedt op bij 25-50% van de patiënten met kanker en bij 15-40% bij patiënten met niet-oncologische pijn. Zowel in de darmwand als in het ruggenmerg zijn opioïdreceptoren aanwezig, waardoor bij toediening van opioïden de peristaltiek vermindert, de intestinale secretie afneemt en de sfincterspanning van de anus toeneemt met als gevolg obstipatie (zie ook Richtlijn Obstipatie). Dit effect is sterker bij oraal toegediende opioïden dan bij parenterale toediening. Transdermaal toegediend fentanyl geeft minder obstipatie geeft dan morfine [Clark 2004]. Tolerantie voor obstipatie ontstaat langzaam, laxeren blijft nodig.
Bij de behandeling van obstipatie t.g.v. opioïden kan gebruik gemaakt worden van opioïdantagonisten (naloxon, methylnaltrexon, alvimopan, naloxegol). Alvimopan is niet geregistreerd in Nederland. Een combinatie van oxycodon en naloxon is in Nederland geregistreerd, maar wordt niet vergoed. Bij het literatuuronderzoek is alleen gezocht naar studies met methylnaltrexon en naloxegol.

Deze module is niet herzien in de NVA-richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker’ van 2015. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.
In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbevelingen:

• Bij de behandeling van patiënten met pijn bij kanker met een opioïd moeten laxantia standaard worden voorgeschreven.
• Voor de behandeling van patiënten met obstipatie ten gevolge van opioïden heeft een osmotisch laxans (macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide of lactulose) de voorkeur, zo nodig gecombineerd met een contactlaxans (senna of bisacodyl).
• Voor de behandeling van patiënten met chronische obstipatie door gebruik van morfine is rotatie naar transdermaal toegediend fentanyl aan te bevelen. Het gebruik van laxantia dient dan wel te worden gecontinueerd.

Literatuur

2008
De prevalentie van obstipatie bij opioïdgebruik ligt tussen 15 en 41% [Kalso 2004, Moore 2005]. Ook bij obstipatie geldt dat comorbiditeit van de patiënt en het gebruik van andere medicatie kunnen leiden tot obstipatie. Verminderde voedselinname, dehydratie en inactiviteit dragen vaak mede bij aan de obstipatie.

In een meta-analyse konden 17 onderzoeken worden beoordeeld [McNicol 2003]. De volgende medicatie werd beoordeeld: polyethyleenglycol, lactulose, senna, methylnaltrexon en naloxon. Alle medicijnen waren effectief. Polyethyleenglycol (macrogol) en senna lijken even effectief te zijn als lactulose, maar zijn meer kosteneffectief. Magnesiumhydroxide, in de praktijk een veel gebruikt laxans, is niet systematisch onderzocht. Opioïdantagonisten (naloxon en methylnaltrexon) geven een dosisafhankelijke vermindering van de obstipatie. Het voordeel van methylnaltrexon is dat het als opioïdantagonist niet de bloedhersenbarrière passeert en alleen in de periferie (onder meer darmen) werkzaam is. Een vermindering van het pijnstillende effect of het optreden van ontwenningsverschijnselen werd niet waargenomen [Yuan 1999, Yuan 2000]. Het middel is echter niet verkrijgbaar in Nederland. In een recent retrospectief onderzoek was het gebruik van macrogol/elektrolyten effectief bij chronische obstipatie bij patiënten met kanker [Wirz 2005].

Een systematische review laat zien dat obstipatie minder vaak optreedt bij gebruik van fentanyl dan bij gebruik van morfine [Clark 2004]. Opioïdrotatie van morfine naar methadon bij vier patiënten gaf een lagere incidentie van obstipatie [Daeninck 1999].

Er zijn geen aanwijzingen dat verandering van toedieningsroute leidt tot minder obstipatie [Cherny 2001].

2019
Twee systematische reviews onderzochten het effect van laxantia op obstipatie t.g.v. opioïden [Ahmedzai 2010, Ruston 2013].

De review van Ahmedzai [2010] concludeerde dat er enig bewijs is op basis van gerandomiseerde studies en systematische reviews dat lactulose, macrogol/elektrolyten, en methylnaltrexon effectieve middelen zijn bij de behandeling van obstipatie t.g.v. opioïden. Er zijn geen gerandomiseerde studies t.a.v.magnesiumzouten, bisacodyl, natriumpicosulfaat en fosfaatklysmata.

De review van Ruston [2013] concludeerde dat er geen uitspraak kan worden gedaan over verschillen in effectiviteit tussen lactulose, senna en macrogol/elektrolyten.

In hun meta-analyse naar het effect van methylnaltrexon op opioïd geïnduceerde obstipatie beschrijven Mehta et al. [2016] 6 RCT’s met totaal 1239 patiënten. Voor de primaire uitkomstmaat, rescue-free bowel movement (RFBM) was er een zeer significant (verschil (Risk Difference 0,33, 95% BI 0,27-0,39, p < 0.0001) in het voordeel van de behandelde groep.

In de systematische review van Dale [2011] werden bij meerdere (niet-gerandomiseerde) studies zwakke evidentie gevonden voor een gunstig effect van opioïdrotatie op het optreden van obstipatie.

Kwaliteit van het bewijs

De uitkomstmaat obstipatie bij opioïdrotatie is met 1 niveau gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events. De geïncludeerde studies waren observationele studies [Dale 2011].
De uitkomstmaat opioïd-geïnduceerde obstipatie bij lactulose, macrogel/elektrolyten en senna is met 2 niveaus verlaagd gezien het hoge risico op bias vanwege de incomplete rapportage van de resultaten en de imprecisie door het lage event aantal [Ahmedzai 2010].
De uitkomstmaat opioïd-geïnduceerde obstipatie bij methylnaltrexon is niet van niveau gedaald en blijft hoog [Ahmedzai 2010, Mehta 2016].
De systematische review van Ruston [2013] heeft geen studies geïncludeerd en er kan geen kwaliteit van bewijs van worden bepaald.

2008

• Er zijn aanwijzingen dat macrogol/elektrolyten, lactulose, senna en naloxon effectief zijn bij de behandeling van obstipatie ten gevolge van opioïden (niveau 3).
  [Cherney 2001, McNicol 2003, Wirz 2005]
• Het is aangetoond dat transdermaal toegediend fentanyl minder obstipatie geeft dan morfine (niveau 1).
  [Clark 2004]

2019

• Er is bewijs van lage kwaliteit dat lactulose, macrogol/elektrolyten en senna effectief zijn bij opioïd-geïnduceerde obstipatie (laag GRADE). Over de effectiviteit van magnesiumzouten, bisacodyl, natriumpicosulfaat en fosfaatklysmata kan op basis van gerandomiseerd onderzoek geen uitspraak worden gedaan.
  [Ahmedzai 2010]
• Er kan geen uitspraak worden gedaan over verschillen in effectiviteit tussen lactulose, senna en macrogol/elektrolyten.
  [Ruston 2013]
• Er is bewijs van hoge kwaliteit dat methylnaltrexon effectief is bij opioïd-geïnduceerde obstipatie (hoog GRADE).
  [Ahmedzai 2010, Mehta 2016]
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat opioïdrotatie vermindering van obstipatie geeft (zeer laag GRADE).
  [Dale 2011]

2008

De beschikbare literatuur over obstipatie ten gevolge van opioïden is beperkt en niet eensluidend. Meerdere laxantia zijn getest en zijn over het algemeen effectief. Mede op grond van ervaringen in de praktijk lijkt een osmotisch laxans (macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide) of lactulose) de voorkeur te hebben, zo nodig gecombineerd met een contactlaxans (senna of bisacodyl) [De Graeff 2006a]. Opioïdantagonisten lijken op grond van het werkingsmechanisme een goede keus, maar hiermee bestaat nog te weinig ervaring en er is te weinig literatuur over. Op dit moment vindt wetenschappelijk onderzoek plaats naar combinatiepreparaten van opioïden en opioïdantagonisten.

2019

Zodra een patiënt opioïden gebruikt, is laxeren obligaat. Fentanyl leidt minder vaak tot obstipatie. Toch moet, net als bij de andere opioïden, ook bij toediening van fentanyl standaard een laxans worden voorgeschreven.
Lactulose, macrogol/elektrolyten, magnesiumhydroxide, bisacodyl,en senna worden in de dagelijkse praktijk in Nederland vaak voorgeschreven. De werkgroep ziet geen reden om op basis van gebrek aan evidentie het gebruik van magnesiumhydroxide, bisacodyl en fosfaatklysmata te ontraden.
De volgende laxantia kunnen als eerste keuze worden toegepast (zie richtlijn Obstipatie):

• macrogol/elektrolyten 1-2 sachets per dag, in water opgelost (voordelen: vloeibare toedieningsvorm; verschillende smaken);
• MgOH 3-4 dd 722-1448 mg (voordeel: lage kosten; nadeel: grote tabletten).
  NB Voor de laxerende werking hoeven de tabletten niet gekauwd te worden.

Alternatieven zijn:

• lactulose 1-2 dd 15-30 ml stroop of 12-24 g granulaat (voordelen: vloeibare toedieningsvorm, goedkoop; nadelen: zoete smaak, flatulentie);
• lactitol 1-2 dd 20-30 ml of 10-20 g granulaat (minder uitgesproken smaak dan lactulose).

Bij onvoldoende effect wordt één van bovengenoemde middelen gecombineerd met een peristaltiekbevorderend middel, bijv. bisacodyl 10-20 mg p.o. a.n. of sennosiden A+B 1 dd 10-20 ml. Belangrijk is daarnaast om te zorgen voor voldoende inname van vocht. Zwelmiddelen, zoals psylliumzaad, zijn bij onvoldoende vochtinname gecontra-indiceerd, omdat juist een viskeuze massa ontstaat die een dreigende ileus manifest kan maken.

Bij persisterende obstipatie ondanks adequate behandeling met laxantia kan opioïdrotatie worden overwogen of start met methylnaltrexon (een perifere opioïdantagonist, die subcutaan wordt toegediend), geregistreerd voor de behandeling van door opioïden geïnduceerde obstipatie.

Methylnaltrexon in een dosering van 8 mg (bij een gewicht van minder dan 62 kg) of 12 mg (bij een gewicht van 62 kg of meer) s.c. om de dag kan worden toegepast. In 48-61% van de gevallen treedt binnen vier uur een defecatie op, meestal binnen 30-60 minuten. De belangrijkste bijwerking is krampende buikpijn, die meestal verdwijnt na defecatie. Wanneer methylnaltrexon gecontra-indiceerd is (fecale impactie), ineffectief is of niet verdragen wordt: geef dan een hoogopgaand (fosfaat)klysma.

Naloxegol (een oraal toegediende opioïd-antagonist) is onderzocht in twee gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studies bij in totaal 1352 patiënten met niet-kankergerelateerde pijn en opioid-gerelateerde obstipatie [Chey 2014]. Het primaire eindpunt was response na 12 weken behandeling, gedefinieerd als een defecatiefrequente .>3 x per week en een toename van de defecatiefrequentie van tenminste 1x in tenminste 9/12 weken. De responsepercentages waren 44% voor 1dd 25 mg naloxegol versus 29% voor placebo in studie 1 en 40% versus 29% in studie 2; bij patiënten met onvoldoende response op laxantia bedroegen de percentages 49% versus 29% en 47% versus 31%. Mede gelet op het ontbreken van onderzoek bij patiënten met kanker, is de werkgroep van mening dat er alleen een plaats is voor onderhoudsbehandeling met naloxegol in het geval van patiënten met opioïd-geinduceerde obstipatie die niet reageert op optimale behandeling met laxantia en opioïdrotatie.