Zwakwerkende opioïden

Uitgangsvraag

Wat is het effect van zwakwerkende opioïden (codeïne of tramadol) op pijn bij patiënten met kanker?

Methode: evidence-based

Aanbeveling

Bij nociceptieve pijn:

• Het gebruik van zwakwerkende opioïden (codeïne of tramadol) wordt niet aanbevolen (1C).

Inleiding

Sinds 1986 wordt door de Wereld Gezondheidsorganisatie de WHO-ladder aanbevolen voor de behandeling van nociceptieve pijn. Deze pijnladder propageert een stapsgewijze behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De zwakwerkende opioïden (van oudsher codeïne; tramadol wordt tegenwoordig ook tot deze groep gerekend) staan benoemd bij stap 2, de sterkwerkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorfon, buprenorfine, tapentadol, methadon) bij stap 3.

De module van 2019 is een evidence-based update van de module van de NVA-richtlijn van 2008. Het literatuuronderzoek en de overwegingen worden gescheiden beschreven.

In 2008 kwam de werkgroep tot de volgende aanbeveling:

• Het toepassen van zwakwerkende opioïden voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker wordt niet aanbevolen.

Literatuur

Tot 2007
Het literatuuronderzoek leverde twee onderzoeken op [Marinangeli 2004, Maltoni 2005].
In een gerandomiseerd klinisch onderzoek werden 44 patiënten met kanker en pijn, die als eerstelijnsbehandeling sterkwerkende opioïden voorgeschreven kregen, vergeleken met een controlegroep (48 patiënten) die werd behandeld volgens de stappen 1 en 2 van de WHO-pijnladder [Marinangeli 2004]. De groep die direct werd behandeld met sterkwerkende opioïden, gaf een betere pijnstilling aan, hoefde minder veranderingen in de therapie te ondergaan en was tevredener. De controlegroep gaf bovendien significant vaker misselijkheid als bijwerking van de behandeling aan.
Bij een ander onderzoek werden 54 patiënten met viscerale of botmetastasen met onvoldoende pijnstilling na stap 1 gerandomiseerd tussen stap 2 (controlegroep) of stap 3 volgens de WHO-ladder (experimentele groep). De patiënten in de experimentele groep gaven een significant betere pijnstilling aan, maar hadden ook meer last van obstipatie en anorexie [Maltoni 2005].

2007-2016
Een systematische review vond 15 gerandomiseerde dubbelblinde studies (waarbij bovengenoemde studies van Maltoni en Marinangeli niet waren opgenomen) bij in totaal 721 patiënten met kanker waarbij oraal codeïne (n=12) of codeïne + paracetamol (n=3) vergeleken werden met placebo (n=10), intramusculair toegediend codeïne (n=1) of andere medicatie (NSAID’s, cannabinoiden, tramadol, morfine/oxycodon i.m., n=13) [Straube 2014]. Tien studies onderzochten het effect van een eenmalige dosis en vijf studies het effect van behandeling gedurende resp. 1, 7 of 21 dagen. Alle studies hadden methodologische tekortkomingen. Een meta-analyse was niet mogelijk. De studies lieten zien dat codeïne effectiever is dan placebo en gepaard gaat met meer bijwerkingen (misselijkheid, braken en obstipatie) dan placebo.

Een andere review vond tien gerandomiseerde studies van slechte kwaliteit bij in totaal 958 patiënten met kanker waarbij tramadol (met of zonder paracetamol) vergeleken werd met placebo, NSAID’s, zwak werkende opioiden, buprenorfine of morfine [Wiffen 2017a]. De auteurs concludeerden dat er beperkte evidentie van zeer lage kwaliteit is voor het effect van tramadol en beperkte evidentie van zeer lage kwaliteit dat tramadol minder effectief is dan morfine.

Bij het literatuuronderzoek werden twee gerandomiseerde studies gevonden, waarbij behandeling met codeïne of tramadol werd vergeleken met direct starten met sterkwerkende opioïden [Bandieri 2016, Nunes 2014].
Bandieri verrichtte een gerandomiseerde open-label studie gedurende 28 dagen bij 240 opioïdnaïeve patiënten met kanker met matig ernstige pijn (pijnscore 4-6) (Bandieri, 201637). 92% van de patiënten had nociceptieve pijn. 118 patiënten startten met een titratiefase met immediate release morfine (tot 30 mg dd), waarna overgegaan werd op slow release morfine; 122 patiënten startten met een zwak opioïd (codeïne of tramadol), al dan niet in combinatie met paracetamol, tot een maximale dosering van 240 mg codeïne of 400 mg tramadol per dag. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een reductie van tenminste 20% van de pijnscore t.o.v. de uitgangsmeting. Dit percentage bedroeg 88% in de morfinegroep en 57% in de codeïne/tramadolgroep (odds risk 6,18; 95% betrouwbaarheidsinterval 3,13-12,24 p<0,001). Vanaf de eerste week was er een hoger percentage responders in de morfinegroep. Een afname met 30% (83% vs 47%, p<0,001) resp. 50% (75,5% vs 42%) van de pijnscore trad eveneens significant vaker op in de morfinegroep. 35% van de patiënten die een zwak opioïd gebruikten switchten in de studieperiode naar een sterkwerkend opioïd versus 15% van de morfinegroep die switchte naar een ander sterkwerkend opioïd (p=0.001). Er waren geen verschillen in bijwerkingen tussen beide groepen.

Nunes verrichte een gerandomiseerde open-label studie gedurende drie maanden bij 60 opioïdnaïeve patiënten met kanker, waarvan 48 met een hoofd-hals-tumor [Nunes 2014]. Bij 57 patiënten was er sprake van nociceptieve pijn. Zeven patiënten waren eerder behandeld met paracetamol. Dertig patiënten startten met paracetamol 4 dd 1000 mg (stap 1 van de WHO-ladder), bij onvoldoende effect gecombineerd met codeïne 6 dd 30 mg (opgehoogd tot maximaal 6 dd 40 mg); dertig patiënten startten met 6 dd 10 mg immediate release morfine. Elke week werden metingen verricht. Op geen van de meetmomenten was er een significant verschil in pijnscore, tevredenheid over de behandeling of kwaliteit van leven. Patiënten in de morfinegroep hadden na twee weken significant meer last van misselijkheid, obstipatie, duizeligheid en sufheid.

Kwaliteit van bewijs

Straube 2014, Wiffen 2017a
De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnstilling (codeïne of tramadol) is met 3 niveaus verlaagd tot zeer laag gezien de hoge risico op bias (niet altijd blindering, allocation concealment niet beschreven), hoge heterogeniteit en laag aantal patiënten voor de verschillende vergelijkingen. Daarbij waren de studiemethoden ook erg verschillend. Bovendien rapporteerden niet alle studies de uitkomstmaten op dezelfde manier.

Nunes 2014
De bewijskracht voor de uitkomstmaat pijnscore is met 2 niveaus verlaagd tot laag gezien de methode van blinderen, onduidelijk randomisatieproces (risk of bias) laag aantal events (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat tevredenheid over de behandeling is met 2 niveaus verlaagd tot laag gezien de onduidelijk beschreven methode van blinderen en randomisatieproces (risk of bias) en laag aantal events (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd tot laag gezien de onduidelijk beschreven methode van blinderen en randomisatieproces (risk of bias) en laag aantal events (imprecisie).
De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen is met 2 niveaus verlaagd tot laag gezien de onduidelijk beschreven methode van blinderen en randomisatieproces (risk of bias) en laag aantal events (imprecisie).

2008

• Het is aannemelijk dat het overslaan van stap 2 van de WHO-pijnladder leidt tot betere pijnstilling bij patiënten met kanker (niveau 2).
  [B: Maltoni 2005, Mariangeli 2004]

2019

• Codeine is effectiever dan placebo bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).
  [Straube 2014]
• Tramadol is minder effectief dan morfine bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker (zeer laag GRADE).
  [Wiffen 2017a]
• Behandeling met lage doseringen morfine (tot 30 mg dd) gedurende vier weken leidt bij patiënten met kanker vaker tot een afname van de pijnscore met 20-50% dan behandeling met codeïne (tot 240 mg dd) of tramadol (tot 400 mg dd), al dan niet in combinatie met paracetamol (laag GRADE).
  [Bandieri 2016]
• Er is geen verschil in pijnscore, tevredenheid over de behandeling of kwaliteit van leven tussen patiënten met kanker en pijn, die starten met paracetamol en behandeld worden conform de WHO-ladder, en patiënten, die starten met 6dd 10 mg morfine. Behandeling met morfine leidt significant vaker tot bijwerkingen (misselijkheid, obstipatie, duizeligheid en sufheid) na twee weken (laag GRADE).
  [Nunes 2014]

2008

De WHO-pijnladder is ontstaan om wereldwijd een handvat te bieden voor de aanpak van pijn bij patiënten met kanker. In die landen waar beperkingen bestaan om sterkwerkende opioïden voor te schrijven, is stap 2 een soms noodzakelijke keuze na stap 1. In Nederland, de West-Europese landen en de Verenigde Staten zijn sterkwerkende opioïden in ruime mate beschikbaar en kunnen gemakkelijk op recept worden verkregen. Al jaren wordt in deze landen stap 2 van de WHO-ladder meestal overgeslagen. De argumentatie hiervoor is dat stap 2 als tussenstap geen meerwaarde heeft boven stap 3, omdat de zwak werkende opioïden dezelfde bijwerkingen hebben als de sterkwerkende opioïden en nogal eens vaker per dag moeten worden toegediend.

De enige argumentatie die wellicht zou kunnen worden aangevoerd voor het gebruik van zwak werkende opioïden, is dat het patiënten die deze middelen gebruiken wettelijk is toegestaan (in tegenstelling tot patiënten die sterkwerkende opioïden gebruiken) om auto te rijden (zie module Behandeling van bijwerkingen van opioïden); de patiënt is echter wel aansprakelijk indien hij of zij een ongeluk veroorzaakt. Hoewel dit argument een rol kan spelen bij de keuze bij een individuele patiënt, vindt de werkgroep dit geen overwegende argumentatie voor het gebruik van zwak werkende opioïden.

2019

De bevindingen van de studie van Bandieri zijn in lijn met die van Maltoni en Mariangeli [Bandieri 2016, Maltoni 2005, Mariangeli 2004]. De studie van Nunes heeft betrekking op een andere vraagstelling omdat daarbij het overslaan van zowel stap 1 als stap 2 van de WHO-ladder wordt onderzocht [Nunes 2014]. De hogere frequentie van bijwerkingen van de morfinegroep in deze studie kan worden verklaard door de relatief hoge startdosering van de morfine (6dd 10 mg).

Een argument om codeïne niet in te zetten is ook het feit dat codeïne pas actief is na omzetting in het lichaam in morfine en dat 10% van de Nederlandse bevolking het enzym mist dat daarvoor noodzakelijk is. Het in de NVA-richtlijn van 2008 genoemde voordeel van codeïne t.o.v. sterkwerkende opioïden t.a.v. het autorijden is inmiddels niet meer van toepassing i.v.m. veranderde regelgeving t.a.v. rijvaardigheid bij gebruik van opioïden.

In een systematische review van 2011 werd op basis van methodologische tekortkomingen van de studies van Maltoni en Mariangeli er onvoldoende bewijs aanwezig geacht om te adviseren om stap 2 van de WHO-ladder routinematig over te slaan [Tassinari 2011a]. Met de studie van Bandieri lijkt dit argument te zijn vervallen.

De systematische reviews van Straube [2014] en Wiffen [2017a] geven evenmin aanleiding om het gebruik van codeïne of tramadol als stap 2 aan te raden.

Er is derhalve geen reden om de aanbeveling van de NVA-richtlijn van 2008 te veranderen t.a.v. de behandeling van nociceptieve pijn.