Metoclopramide en domperidon

Metoclopramide wordt geadviseerd als eerste keus anti-emeticum bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase, tenzij er sprake is van een ileus (zie richtlijn Ileus), hersenmetastasen (zie richtlijn Hersenmetastasen). terminaal nierfalen of misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie. In geval van (een grote kans op) hinderlijke centrale bijwerkingen gaat de voorkeur uit naar domperidon.
 

Metoclopramide bevordert de maagontlediging door versterking van de peristaltiek van het proximale deel van het maag-darmkanaal, verhoging van de tonus van de onderste sluitspier van de slokdarm en ontspanning van de pylorus. Het anti-emetische effect is ook het gevolg van antagonisme van D₂-receptoren in de chemoreceptor triggerzone en in het braakcentrum en van antagonisme van 5-HT₃-receptoren. Het middel kan oraal (als tablet of drank), rectaal of parenteraal worden toegediend.

Domperidon is een dopamine-antagonist die de peristaltiek van maag en duodenum en de druk van de gastro-oesofageale sfincter doet toenemen en tevens de sfincter van de pylorus relaxeert. Het grijpt ook aan op de dopaminereceptoren in de chemoreceptor triggerzone. In tegenstelling tot metoclopramide passeert het middel de bloed-hersen-barrière nauwelijks, waardoor er geen centrale bijwerkingen (sufheid, acathisie, dystonie) optreden. Het middel kan als tablet, suspensie of zetpil worden toegediend.

Beide middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van misselijkheid en braken, ongeacht de oorzaak. In het onderstaande wordt de rol van metoclopramide en domperidon bij de preventie en behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie buiten beschouwing gelaten.

Literatuurbespreking

Er zijn geen studies gevonden die de effectiviteit van metoclopramide en domperidon vergelijken.Er is één review gevonden waarin de effectiviteit van domperidon bij diverse oorzaken van misselijkheid en/of braken wordt beschreven [Reddymasu 2007]. Hieruit komt naar voren dat domperidon een effectief anti-emeticum is. Het middel is echter niet onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase. Daarbij speelt ook een rol dat domperidon niet officieel geregistreerd is in de Verenigde Staten.

Er zijn vier artikelen gevonden waarin het effect van metoclopramide op misselijkheid en braken is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase [Bruera 1996, Bruera 2000, Ljutic 2002, RoilWilson 2002] alsmede drie reviews [Benze 2012, Davis 2010, Glare 2008] en een protocol van de Cleveland Clinic [Gupta 2013]. Bruera deed in 1996 een retrospectieve studie naar het effect van metoclopramide op misselijkheid en braken bij 100 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium, die werden opgenomen op een palliatieve care unit [Bruera 1996]. Allen kregen bij misselijkheid steeds hetzelfde medicamenteuze regime aangeboden; eerst 6dd 10 mg metoclopramide p.o. of s.c.; als dat niet hielp werd 2dd 10 mg dexamethason toegevoegd; stap 3 was continue subcutane infusie van metoclopramide 60-120 mg/24 uur per dag plus dexamethason. Bij persisterende misselijkheid werd overgeschakeld op een ander anti-emeticum. De visueel analoge schaal(VAS)-scores voor misselijkheid waren significant lager dan die van andere symptomen (anorexie, pijn, dyspnoe, onwelbevinden). De conclusie was dat dit regime met metoclopramide effectief is. Bij 25 patiënten werden andere middelen dan metoclopramide ingezet, vooral bij patiënten met darmobstructie (n=17) of vanwege extrapyramidale bijwerkingen (n=3).

In 2000 deed Bruera een dubbelblinde cross-over studie bij 26 patiënten met een kanker-geassocieerd dyspepsiesyndroom [Bruera 2000]. Alle patiënten gebruikten een opioïd. Ze werden behandeld met 2dd 40 mg metoclopramide met vertraagde afgifte of placebo gedurende 4 dagen. Op dag 5 werd de behandelgroep geswitched voor nog eens 4 dagen. Aanpassingen van de dosis en toevoegingen van andere anti-emetica werden geaccepteerd. De VAS-scores voor misselijkheid aan het einde van de behandelingsperiode waren lager bij metoclopramide dan bij placebo (12 vs 17); de VAS-scores voor braken toonden een trend voor een verschil (9 vs 14). Er waren geen verschillen in bijwerkingen.

Wilson beschreef in 2002 in een multicenter studie de effectiviteit van metoclopramide met gecontroleerde afgifte bij patiënten met een kanker-geassocieerd dyspepsiesyndroom [Wilson 2002]. Achtenveertig patiënten met misselijkheid en braken gedurende minstens twee weken ontvingen in een open-label groep 2dd 20-80mg metoclopramide met gereguleerde afgifte. Na twee weken behandeling was er sprake van een 40-60% reductie in misselijkheidklachten. Na 4 weken was er 50% reductie in braken.

Ljutic vergeleek bij 10 patiënten met klachten van misselijkheid en braken bij terminaal nierfalen in een dubbel-blinde crossover studie een eenmalige dosis van metoclopramide (10 mg i.v.) met ondansetron (8 mg i.v.) [Ljutic 2002]. Het effect op braken werd gescoord op een schaal van 1-3 door zowel de patiënt als de onderzoeker. Misselijkheid werd gescoord door de patiënten op een schaal van 1-5. Hoge scores wezen op een beter effect. Ondansetron hielp beter dan metoclopramide tegen de misselijkheid (gemiddelde score 4.10 vs 2.10) en braken (gemiddelde score 2.80 vs 1.40).

De reviews stellen dat het bewijs voor effectiviteit van alle onderzochte anti-emetica (inclusief metoclopramide en domperidon) van matige kwaliteit is [Benze 2012, Davis 2010, Glare 2008]. Benze en Davis adviseren metoclopramide als eerstelijnsbehandeling. Glare voert aan dat metoclopramide het voordeel heeft dat het parenteraal toegediend kan worden en dat domperidon geen neurologische bijwerkingen vertoont door het niet passeren van de bloed-hersen-barrière [Glare 2008]. Hij raadt het gebruik van metoclopramide bij een ileus af. In het Cleveland protocol is metoclopramide de behandeling van eerste keuze (behalve bij een ileus of bij hersenmetastasen) [Gupta 2013].

Er zijn aanwijzingen dat metoclopramide een effectief anti-emeticum is bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker.
Bruera 1996; Bruera 2000; Wilson 2002

Er zijn aanwijzingen dat metoclopramide een minder effectief anti-emeticum is dan ondansetron bij patiënten met terminaal nierfalen.
Ljutic 2002

Over de effectiviteit van metoclopramide bij patiënten met andere ziektes dan kanker en terminaal nierfalen kan geen uitspraak worden gedaan.
Mening van de werkgroep

Over de effectiviteit van domperidon bij patiënten in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.
Mening van de werkgroep

Over het verschil in effectiviteit tussen metoclopramide en domperidon kan geen uitspraak worden gedaan.
Mening van de werkgroep

Ondanks het gebrek aan evidentie wordt domperidon in de dagelijkse praktijk regelmatig ingezet voor de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase. (Een grote kans op) bijwerkingen als acathisie en sufheid bij metoclopramide kan er voor zorgen dat de voorkeur uit gaat naar domperidon [Glare 2008, Bruera 1996] . Anderzijds is er bij gebruik van domperidon bij doseringen van meer dan 30 mg/dag een verhoogd risico op acute hartdood als gevolg van een QT-tijd verlenging [Van Roeden 2013]. Het risico hierop is naar alle waarschijnlijkheid minimaal [Otten 2013].

Metoclopramide is ook parenteraal toe te dienen, wat in sommige situaties een voordeel kan zijn. Metoclopramide is niet onderzocht bij patiënten met andere ziektes dan kanker en terminaal nierfalen. Er is echter geen reden om te veronderstellen dat het bij andere ziektes in de palliatieve fase minder effectief zal zijn.