Serotonine-antagonisten

Behandeling met serotonine-antagonisten wordt geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase:

• ter preventie of behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie, radiotherapie of postoperatief
• bij misselijkheid en/of braken die onvoldoende reageren op eerdere behandeling met metoclopramide, domperidon, haloperidol, dexamethason en levomepromazine
• als eerste keus bij patiënten met terminaal nierfalen met misselijkheid en braken

Inleiding

Serotonine(5HT3)-antagonisten, zoals ondansetron, granisetron, tropisetron en palonosetron zijn de anti-emetica van keuze bij matig en sterk emetogene chemotherapie, bij misselijkheid en braken na radiotherapie en bij postoperatieve misselijkheid en braken.
Ze worden ook toegepast bij misselijkheid en braken door andere oorzaken dan chemotherapie, radiotherapie of operatie. Voor deze indicatie zijn ze echter niet geregistreerd.
In het onderstaande wordt de rol van serotonine-antagonisten bij preventie en behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie buiten beschouwing gelaten.

Literatuurbespreking

Bij het literatuuronderzoek werden een systematische review [Davis 2010], vier gerandomiseerde studies [Hardy 2002, Ljutic 2002, Mystakidou 1997, Mystakidou 1998a, Mystakidou 1998b], twee retrospectieve studies [Currow 1997, Weschules 2006] een case serie [Porcel 1998] en vijf case reports [Buchanan 2007, Cole 1994, Macleod 2000, Pereira 1996, Mercadante 2000] gevonden. Negen studies hadden betrekking op ondansetron [Cole 1994, Currow 1997, Hardy 2002, Ljutic 2002, Macleod 2000, Mercadante 2000, Pereira 1996, Porcel 1998, Weschules 2006], drie op tropisetron [Mystakidou 1997, 1998a, 1998b] en twee op granisetron [Buchanan 2007, Porcel 1998]. De meeste studies werden verricht bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker.

Mystakidou verrichte een gerandomiseerde studie bij 280 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die niet reageerden op behandeling met metoclopramide [Mystakidou 1998a]. De patiënten werden gerandomiseerd tussen behandeling gedurende 14 dagen met 1) metoclopramide 4dd 10mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 2) tropisetron 1dd 5 mg (n=40), 3) metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40), 4) metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 5) chloorpromazine 2dd 25 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 6) chloorpromazine 2dd 25 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40), en 7) chloorpromazine 2dd 25 mg + tropisetron 1dd 5 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40) [Mystakidou 1998a]. In een tweede publicatie werden de resultaten van groepen 2, 5, 6 en 7 nader uitgewerkt [Mystakidou 1998b]. De patiënten hielden een dagboek bij, waarin werd geregistreerd hoeveel uren per dag ze last hadden van misselijkheid en hoe vaak ze braakten. In alle groepen die behandeld werden met tropisetron werd het maximale effect op zowel misselijkheid als braken bereikt na 3 dagen behandeling. Volledige controle van misselijkheid na 3 dagen werd gezien bij resp. 30% (tropisetron), 35% (metoclopramide + tropisetron), 55% (metoclopramide + tropisetron + dexamethason), 42% (chloorpromazine + tropisetron) en 60% (chloorpromazine + tropisetron + dexamethason). Volledige controle van braken na 3 dagen werd gezien bij resp. 42% (tropisetron), 65% (metoclopramide + tropisetron), 75% (metoclopramide + tropisetron + dexamethason), 67% (chloorpromazine + tropisetron) en 77% (chloorpromazine + tropisetron + dexamethason). Vergelijkingen tussen subgroepen suggereren meerwaarde van tropisetron boven andere middelen; toevoeging van dexamethason aan de combinatie van metoclopramide en tropisetron lijkt geen meerwaarde te hebben. Er werd niet gecorrigeerd voor multiple testing.

De resultaten van de studie van Mystakidou suggereren dat tropisetron effectief is bij de behandeling van misselijkheid en braken, maar er kunnen vraagtekens gezet worden bij de statistische analyse vanwege het ontbreken van correctie voor het grote aantal vergelijkingen. Twee gerandomiseerde studies onderzochten het effect van ondansetron bij opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken bij patiënten met kanker [Hardy 2002, Mystakidou 1997].

Hardy vergeleek in een gerandomiseerde, dubbelblinde setting 1dd 24 mg ondansetron p.o. (n=29) met metoclopramide 3dd 10 mg (n=33) en placebo (n=30) bij patiënten met kanker met misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden [Hardy 2002]. De studie werd voortijdig beëindigd in verband met moeizame inclusie van patiënten. Er werden geen significante verschillen gezien tussen de groepen met betrekking tot volledige controle van misselijkheid en braken na 24 uur behandeling. Door de geringe patiëntenaantallen was de power van de studie om een verschil aan te tonen echter beperkt.

Mystakidou verrichte een gerandomiseerde studie bij 120 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die niet reageerden op behandeling met metoclopramide [Mystakidou 1997]. Alle patiënten gebruikten opioïden. Ze werden gerandomiseerd tussen metoclopramide 4dd 10 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40) en metoclopramide 2dd 10 mg + dexamethason 1dd 2 mg+ tropisetron 1dd 5 mg (n=40). De patiënten hielden een dagboek bij, waarin werd geregistreerd hoeveel uren per dag ze last hadden van misselijkheid en hoe vaak ze braakten. Volledige controle na 14 dagen van misselijkheid werd bereikt bij resp. 18%, 74% en 87% van de patiënten en van braken bij resp. 24%, 84% en 92% van de patiënten. Bijwerkingen (zwakte, duizeligheid en obstipatie) traden op bij 22 patiënten.

Ljutic vergeleek bij 10 patiënten met klachten van misselijkheid en braken bij terminaal nierfalen in een dubbel-blinde crossover studie een eenmalige dosis van metoclopramide (10 mg i.v.) met ondansetron (8 mg i.v.) [Ljutic 2002]. Het effect op braken werd gescoord op een schaal van 1-3 door zowel de patiënt als de onderzoeker. Misselijkheid werd gescoord door de patiënten op een schaal van 1-5. Hoge scores wezen op een beter effect. Ondansetron hielp beter dan metoclopramide tegen de misselijkheid (gemiddelde score 4.10 vs. 2.10) en braken (gemiddelde score 2.80 vs 1.40).

Weschules verrichte een retrospectieve cohortstudie bij patiënten in een thuiszorgprogramma waarbij de resultaten van protocollaire behandeling ('collaborative practice') van pijn, slapeloosheid en misselijkheid en braken retrospectief werden vergeleken met de resultaten van behandeling met nieuwere middelen [Weschules 2006]. Ten aanzien van misselijkheid en braken werd behandeling met perchloorperazine (n=45) vergeleken met behandeling met ondansetron (n=45). Alle patiënten waren in de palliatieve fase; patiënten die behandeld werden met ondansetron hadden vaker kanker dan patiënten die behandeld werden met perchloorperazine (44 vs. 27). Het aantal complete responses (volledig verdwijnen van misselijkheid en braken) na 1-2 weken was hoger in de perchloorperazine-groep (49% vs. 27%).

Currow beschreef in een retrospectieve studie het effect van behandeling met ondansetron in een dosering van 8-24 mg per dag, verdeeld over 2-3 doses bij 16 patiënten (zeven met kanker en negen met AIDS), die waren opgenomen in een hospice [Currow 1997]. Alle patiënten waren eerder met andere anti-emetica behandeld. De respons na 48 uur werd beoordeeld op basis van scores voor misselijkheid en braken van de behandelaars. Bij 12/15 patiënten trad verbetering op van misselijkheid en bij 10/14 verbetering van braken.

Porcel beschreef het effect van 3dd 8 mg ondansetron s.c. (n=6) of 1dd 3 mg granisetron s.c. (n=4) bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die onvoldoende hadden gereageerd op behandeling met andere anti-emetica [Porcel 1998]. Bij negen patiënten trad een duidelijke en snelle verbetering van het braken op.

In verschillende case reports werden gunstige effecten beschreven van granisetron s.c. bij twee patiënten met respectievelijk een gemetastaseerd mammacarcinoom en een gemetastaseerd ovariumcarcinoom met therapie-resistente misselijkheid en braken [Buchanan 2007] en van ondansetron bij patiënten met kanker [Cole 1994, Mercadante 2000, Pereira 1996] en bij twee patiënten met multipele sclerose [Macleod 2000].

De systematische review concludeerde dat ondansetron een effectief anti-emeticum is (op basis van cohortstudies, retrospectieve studies, case series of case reports) [Davis 2010]. Over andere serotonine-antagonisten werd geen uitspraak gedaan.

Er zijn aanwijzingen dat ondansetron, granisetron en tropisetron effectieve anti-emetica zijn bij misselijkheid en braken bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker, AIDS of multipele sclerose, die onvoldoende gereageerd hebben op eerdere anti-emetica.
Buchanan 2007; Cole 1998; Currow 1997; Macleod 2000; Mystakidou 1998;  Mystakidou 1998; Porcel 1998

Over de effectiviteit van serotonine-antagonisten bij misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden kan vanwege matige kwaliteit van onderzoek en tegenstrijdige resultaten geen uitspraak worden gedaan.
Hardy 2002; Mystakidou 1997

Er zijn aanwijzingen dat ondansetron effectiever is dan metoclopramide bij misselijkheid en braken bij patiënten met terminaal nierfalen.
Ljutic 2002

Gelet op onderzoek en ervaring bij patiënten met misselijkheid en braken door chemotherapie [Bilio 2010] is er geen reden om te veronderstellen dat er verschillen in effectiviteit of bijwerkingen zijn tussen ondansetron, granisetron of tropisetron. Er kan derhalve geen voorkeur voor één van de middelen worden uitgesproken.

De bijwerkingen van serotonine-antagonisten zijn in de besproken studies niet systematisch onderzocht en beschreven. Ervaring bij patiënten die behandeld worden met serotonine-antagonisten met misselijkheid en braken door chemotherapie laat zien dat obstipatie een vaak voorkomend probleem is.

De kosten van orale toediening van serotonine-antagonisten bedragen €10-14 per dag (cf metoclopramide €0.20-0.35 per dag en domperidon €0.30-0.60 per dag).