Medicamenteuze behandeling

Inleiding

Anti-emetica kunnen op verschillende manieren werken (zie tabel 1). Sommige middelen hebben meerdere werkingsmechanismen en grijpen op verschillende receptoren aan.

De volgende middelen worden als anti-emetica gebruikt (zie tabel 2). In de onderliggende paragrafen is het effect van de anti-emetica per middel uitgewerkt.

• dopamineantagonisten (metoclopramide, domperidon, haloperidol)
• prokinetica (metoclopramide, domperidon): bevorderen de maagontlediging door remming van perifere dopamine-receptoren in de maag en (alleen bij metoclopramide) stimulatie van cholinerge receptoren in de maag
• serotonine(5HT3)-antagonisten (ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron)
• neurokinine-1-antagonisten (aprepitant, fosaprepitant)
• corticosteroïden (in de praktijk vooral dexamethason, werkingsmechanisme onbekend)
• anticholinerge middelen (scopolamine, scopolaminebutyl)
• antihistaminica (cyclizine)
• levomepromazine, olanzapine: zowel antidopaminerge als antiserotonerge (5HT2), anticholinerge en antihistaminerge werking
• antisecretoire middelen: octreotide/octreotide LAR/lanreotide (analoga van somatostatine: gastro-intestinaal hormoon, dat secretie remt in het maagdarmkanaal)

Een aantal van bovengenoemde middelen (scopolamine, cyclizine, levomepromazine en olanzapine) geven vooral bij oudere patiënten kans op anticholinerge bijwerkingen, bijv. een delier. Metoclopramide en haloperidol hebben extrapyramidale stoornissen, acathisie, dystonie en sufheid als mogelijke bijwerkingen en zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met de ziekte van Parkinson.
In 2014 is door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en het Europese Geneesmiddelenagentschap (EMA) aanbevolen niet meer dan 30 mg/dag (onafhankelijk van de toedieningsweg) metoclopramide te geven om de kans op neurologische en andere bijwerkingen te minimaliseren. Bij patienten in de palliatieve fase is misselijkheid soms moeilijk te behandelen en kan het aangewezen zijn om hogere dagdoseringen (40-100 mg/dag p.o., supp., s.c. of i.v.) te geven. Instructie en snelle herkenning van extrapyramidale bijwerkingen is daarbij van groot belang.

Anti-emetica kunnen oraal, rectaal, transdermaal en/of parenteraal (subcutaan of intraveneus) worden toegediend.

Tabel 1. Werking van anti-emetica

	Centrale dopamine- antagonist	5-HT3- antagonist	5-HT2- antagonist	Pro- kineticum	Anti- cholinergicum	Anti- histaminicum	Neurokinine- 1-antagonist
Metoclopramide	++	+		++
Domperidon	++			++
Haloperidol	++				+
Ondansetron, granisetron, tropisetron, palonosetron		++
Corticosteroïden1
Scopolamine(butyl)					++
Cyclizine						++
Levomepromazine, olanzapine	++		++		++	++
Aprepitant, fosaprepitant							++

¹ Werkingsmechanisme als anti-emeticum onbekend

Tabel 2. Anti-emitica

Geneesmiddel Toediningsvormen	Werkingsmechanisme	Dosering	Bijzonderheden
Metoclopramide Tablet, drank, zetpillen, injectie	Centrale dopamine-2-antagonist Prokineticum (bevordert maagontlediging) Zwakke serotonine (5HT3)-antagonist	3 dd 10 mg p.o. of supp. Bij onvoldoende effect kunnen hogere doseringen (40-100 mg/dag p.o., supp., s.c. of i.v.) worden overwogen	Kan koliekachtige buikpijn bij ileus doen verergeren Niet combineren met anticholinergica Centrale bijwerkingen: extrapyramidale bijwerkingen, acathisie, dystonie, sufheid, vooral op oudere leeftijd en/of bij comedicatie
Domperidon Tablet, suspensie, zetpil	Centrale dopamine-2- antagonist Prokineticum	3-4 dd 10-20 mg p.o 3-4 dd 60-120 mg supp	Kan koliekachtige buikpijn bij ileus doen verergeren Niet combineren met anticholinergica Bijwerkingen: hartritme-stoornissen; weinig of geen centrale bijwerkingen.
Haloperidol Tablet, druppels (oraal/buccaal), injectie	Centrale dopamine-2- antagonist	2 dd 1-2 mg p.o. 2 dd 0,5-1 mg s.c. of i.v., of 1-2 mg/24 hr s.c. of i.v. Dosering p.o. : s.c./i.v. = 2 : 1	Bijwerkingen: extrapyramidale bijwerkingen, acathisie, dystonie, sufheid, droge mond, visus-stoornissen, urineretentie, hartritmestoornissen
Dexamethason Tablet, drank, injectie	Vermindering hersenoedeem en mogelijk ook oedeem rondom tumor c.q. metastasen Andere mechanismen onbekend	1 dd 4-8 mg p.o., s.c. of i.v. Dosering p.o. = s.c./i.v.	M.n. bij chemotherapie (acute en vertraagde misselijkheid en braken) of verhoogde hersendruk Bij therapieresistente misselijkheid en/of braken
Ondansetron Tablet, smelt-tablet, stroop, zetpil, injectie	Serotonine (5HT3) -antagonist (centraal + perifeer)	1-2 dd 8 mg p.o. of i.v. 1 dd 16 mg supp. 16 mg/24 hr s.c. of i.v.	M.n. bij chemotherapie of radiotherapie, postoperatief of bij misselijkheid en braken t.g.v. nierfalen Bijwerking: obstipatie
Granisetron Tablet, injectie, pleister	Serotonine (5HT3) -antagonist (centraal + perifeer)	2 dd 1 mg p.o. 1-3 dd 3 mg i.v. 3,1 mg/24 hr transdermaal	M.n. bij chemotherapie of radiotherapie of postoperatief Granisetron transdermaal bij meedaagse kuur Bijwerking: obstipatie
Tropisetron Tablet, injectie	Serotonine (5HT3) -antagonist (centraal + perifeer)	1 dd 5 mg p.o. of i.v.	M.n. bij chemotherapie of radiotherapie of postoperatief Bijwerking: obstipatie
Palonosetron Injectie	Serotonine (5HT3) -antagonist (centraal + perifeer)	250 µg i.v. (eenmalig)	Bij chemotherapie Bijwerking: obstipatie
Aprepitant Capsule	Neurokinine-1 (NK1) -antagonist	1 dd 125 mg p.o. op dag 1 1 dd 80 mg p.o. op dag 2-3	Bij misselijkheid en/of braken t.g.v. chemotherapie Verhoogt spiegels van dexamethason
Fosaprepitant Injectie	Neurokinine-1 (NK1) -antagonist	1 dd 150 mg i.v. op dag 1
Levomepromazine Tablet, injectie	Dopamine-2- antagonist 5-HT2-antagonist Antihistaminicum Anticholinergicum	Startdosis 1 dd 6,25-12,5 mg p.o. a.n. of 3,12 mg s.c. (als bolus of als continue infusie), zo nodig ophogen tot max. 25 mg dd Dosis p.o. : s.c. = 2 : 1	Sedatie, droge mond Kan ook in de wangzak worden toegediend Als monotherapie bij therapie-resistente misselijkheid en/of braken Wordt niet vergoed
Olanzapine Tablet, injectie	Dopamine-1/4-antagonist Serotonine(5HT2,3,6)- antagonist Antihistaminicum Anticholinergicum	1-2 dd 5 mg p.o.	Toegenomen kans op CVA en sterfte beschreven bij gebruik bij oudere patiënten met dementie
Scopolamine Pleister	Anticholinergicum	1-2 pleisters à 1,5 mg om de 3 dagen	Achter het oor plakken Bijwerkingen: droge mond, visusstoornissen, urineretentie, verwardheid. Niet combineren met prokinetica
Scopolaminebutyl Injectie	Anticholinergicum	40-120 mg/24 hr s.c. of i.v.	Bij ileus Droge mond, visusstoornissen, urineretentie, verwardheid Niet combineren met prokinetica.
Cyclizine Tablet, zetpil	Antihistaminicum Zwak anticholinergicum	3-4 dd 50 mg p.o. 3 dd 100 mg supp.	Niet combineren met prokinetica Alleen vergoed bij recept voor chronisch gebruik
Octreotide Injectie	Antisecretoir middel	3 dd 100-300 microgr of 300-900 µgr/24 h s.c. of i.v.	Bij ileus
Octreotide LAR Injectie	Antisecretoir middel	30 mg i.m. 1x per 4 weken	Bij ileus, goed reagerend op octreotide
Lanreotide Injectie	Antisecretoir middel	30 mg i.m. 1x per 2 weken	Bij ileus, goed reagerend op octreotide

Vrijwel al het onderzoek naar het effect van anti-emetica is verricht bij patiënten met kanker. Bij onderstaande adviezen wordt geen onderscheid gemaakt tussen patiënten met kanker en patiënten met andere levensbedreigende aandoeningen.

Ten aanzien van de keuze van de anti-emetica zijn de volgende aanbevelingen gedaan op basis van de uitwerking van onderstaande uitgangsvragen:

• Wat is de effectiviteit van het toedienen van anti-emetica op basis van oorzaak bij patiënten met misselijkheid en/of braken t.g.v. kanker, hartfalen, ALS, MS, COPD of nierfalen in de palliatieve fase?
• Wat is het effect van metoclopramide en domperidon bij de behandeling van misselijkheid en/of braken bij de patiënt in de palliatieve fase met kanker, hartfalen, COPD, MS, ALS of nierfalen en is er een verschil in effectiviteit tussen metoclopramide en domperidon?

Bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken door andere oorzaken dan chemotherapie, ileus, hersenmetastasen, terminaal nierfalen of vestibulaire oorzaken wordt geadviseerd om te kiezen voor een empirische benadering met metoclopramide als eerste keuze. In geval van (een grote kans op) hinderlijke centrale bijwerkingen gaat de voorkeur uit naar domperidon.

Haloperidol wordt geadviseerd bij de behandeling van misselijkheid en braken in de palliatieve fase als alternatief voor metoclopramide of domperidon, vooral als er ook anderszins een indicatie voor is (bijvoorbeeld hallucinaties of (beginnend) delier).

De werkgroep is van mening dat dexamethason monotherapie kan worden ingezet bij de behandeling van misselijkheid en braken in de palliatieve fase als er onvoldoende reactie is op behandeling met metoclopramide, domperidon of haloperidol.

Behandeling met levomepromazine p.o. (eventueel via de wangzak of s.c.) wordt geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken die onvoldoende reageren op andere anti-emetica. Olanzapine is een alternatief.

Behandeling met serotonine-antagonisten wordt geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase:

• ter preventie of behandeling van misselijkheid en braken t.g.v. chemotherapie, radiotherapie of postoperatief
• bij misselijkheid en/of braken die onvoldoende reageren op eerdere behandeling met metoclopramide, domperidon, haloperidol, dexamethason en levomepromazine
• als eerste keus bij patiënten met terminaal nierfalen met misselijkheid en braken.

 Bij gebrek aan onderzoeksgegevens en klinische ervaring wordt geen aanbeveling gedaan over het gebruik van cyclizine bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase.

Erytromycine wordt niet geadviseerd voor de behandeling van misselijkheid of braken bij patiënten in de palliatieve fase, tenzij er sprake is van een gastroparese bij diabetes mellitus of na vagotomie.

Medicinale cannabis en gember worden niet geadviseerd bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken.

De keuze van de middelen is in sommige gevallen afhankelijk van de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken:

• prokinetica (metoclopramide of domperidon) bij gastroparese
• serotonine(5HT3)-antagonisten (eventueel in combinatie met dexamethason en (fos)aprepitant) bij misselijkheid en/of braken postoperatief of na radiotherapie, ter preventie of behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van chemotherapie (alleen gedurende de eerste 24 uur) of bij misselijkheid en/of braken bij terminaal nierfalen
• aprepitant ter preventie van misselijkheid en/of braken na hoog emetogene chemotherapie
• dexamethason bij misselijkheid door chemotherapie (in combinatie met serotonine-antagonisten), bij hersenmetastasen met oedeem en evt. bij ileus
• scopolaminepleister bij vestibulaire oorzaken van misselijkheid en/of braken
• octreotide/octreotide LAR/lanreotide en/of scopolaminebutyl bij de medicamenteuze behandeling van ileus

In alle andere gevallen wordt gekozen voor een empirische benadering, waarbij onafhankelijk van de oorzaak van de misselijkheid en/of het braken gestart wordt met metoclopramide of domperidon, meestal oraal of rectaal. Bij centrale bijwerkingen van metoclopramide wordt overgeschakeld naar domperidon. Eventueel kan gekozen worden voor haloperidol, vooral als daar ook een andere indicatie (hallucinaties of (beginnend) delier) voor is.
Het effect van orale of rectale toediening van metoclopramide en domperidon is binnen 1-2 uur te beoordelen, het effect van orale toediening van haloperidol na 2-6 uur.
Aangezien metoclopramide en haloperidol beide dopamine-antagonisten zijn, is het niet rationeel om deze middelen te combineren ter bestrijding van misselijkheid. Bovendien neemt de kans op extrapyramidale bijwerkingen bij het combineren van deze middelen sterk toe. Het is niet rationeel om bij onvoldoende effect van adequaat gedoseerd metoclopramide of domperidon over te schakelen naar haloperidol. Metoclopramide en domperidon moeten niet worden gecombineerd met middelen met anticholinerge (bij)werking omdat deze het prokinetische effect tegengaan.
Als metoclopramide, domperidon of haloperidol onvoldoende effect hebben, worden deze middelen gestaakt en gestart met dexamethason 1 dd 4-8 mg p.o. Het effect hiervan kan pas na 24-48 uur worden beoordeeld.
Bij onvoldoende effect hiervan wordt overgeschakeld naar levomepromazine. Olanzapine of serotonine-antagonisten (ondansetron, granisetron of tropisetron) zijn eventueel een alternatief.
Bij persisterend braken wordt gekozen voor rectale toediening van metoclopramide of domperidon of voor parenterale toediening van:

• metoclopramide: 40-100 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie
• haloperidol: 2 dd 1-2 mg s.c. of i.v. of 2-4 mg/24 uur s.c. of i.v. als continue infusie
• dexamethason: 1 dd 4-8 mg s.c. of i.v.
• ondansetron: 2 dd 8 mg of 16 mg/24 uur s.c. of i.v.
• levomepromazine: 3,25-12,5 mg s.c. a.n. of als continue infusie

 Met uitzondering van dexamethason kunnen bovengenoemde middelen goed met elkaar en met andere middelen (bijv. morfine) in één oplossing worden gecombineerd. Dit heeft echter wel het bezwaar dat de dosering van de middelen afzonderlijk niet kan worden gevarieerd en dat het geven van een bolusinjectie niet goed meer mogelijk is.

Er wordt geadviseerd bij het maken van een keuze tussen rectale of parenterale toediening van anti-emetica primair de voorkeur en de situatie van de patiënt leidend te laten zijn, echter binnen de mogelijkheden van de zorgsetting.

Indien angst en/of spanning mede een rol spelen kunnen alle bovengenoemde middelen gecombineerd worden met oxazepam 3 dd 10 mg p.o. of lorazepam 1-2 mg p.o. of i.v. of evt. sublingual.