Systemische therapie

Uitgangsvraag

Wat is de invloed van systemische therapie op de klachten en op de overleving bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase?

Methode: consensus-based

Aanbevelingen

Start bij een ileus op basis van een peritonitis carcinoma of metastasen in de darmwand bij een patiënt met kanker in de palliatieve fase met palliatieve systemische therapie als voldaan is aan alle volgende voorwaarden:

• Goede kans op snelle response:
  • Bij recidief ovariumcarcinoom: platinumbevattende chemotherapie bij een interval tussen het staken van platinumbevattende systemische therapie en het optreden van de ileus van 6 maanden of langer. Ten aanzien van niet-platinum bevattende systemische therapie is grote terughoudendheid aangewezen;
  • Bij andere maligniteiten: hoofdzakelijk bij eerstelijns palliatieve systemische therapie; na eerdere palliatieve systemische therapie is grote terughoudendheid aangewezen; en
• Goede lichamelijke conditie (WHO performance status 1-2).

Inleiding

Palliatieve systemische therapie (meestal chemotherapie, soms targeted therapy (inclusief antihormonale therapie) of immunotherapie) kan een optie zijn bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase als gevolg van een peritonitis carcinomatosa of (zeer zelden) van metastasen in de darmwand. Soms is de ileus het presenterend symptoom van een ongeneeslijke vorm van kanker of de eerste uiting van een recidief. In dat geval hebben patiënten niet eerder palliatieve systemische therapie gehad. Vaak treedt de ileus echter op na meer of minder uitgebreide eerdere palliatieve systemische therapie.

Eerstelijns systemische therapie bij een ileus door ovariumcarcinoom valt buiten het bestek van dit hoofdstuk omdat hier nog een mogelijkheid tot curatie bestaat.
Bij deze uitgangsvraag wordt ingegaan op het effect van palliatieve systemische therapie bij een ileus. Daarbij wordt de systemische therapie gegeven met het primaire oogmerk om klinische verbetering van de ileus te bewerkstelligen. In de praktijk wordt dit alleen toegepast als operatie niet mogelijk is.

Palliatieve systemische therapie na operatie of stentplaatsing valt buiten het bestek van dit hoofdstuk.

Literatuurbespreking

Er is geen gerandomiseerd onderzoek en één retrospectief vergelijkend onderzoek gevonden [Bryan 2006]. Vrijwel alle niet-vergelijkende studies zijn retrospectief en een groot deel heeft betrekking op patiënten met een ovariumcarcinoom. Een aantal studies heeft betrekking op de combinatie van parenterale voeding en chemotherapie.
Er zijn geen studies over het effect van targeted therapy of immunotherapie.

Bryan vergeleek retrospectief chemotherapie met chirurgie bij 98 gevallen van een ileus bij 39 patiënten met een vergevorderd stadium van ovariumcarcinoom over een tijdsperiode van 1973 tot 2003 [Bryan 2006]. Alle patiënten waren tenminste 1x geopereerd en hadden minstens 1 cyclus met chemotherapie gehad. De behandeling van de ileus bestond uit operatie (laparotomie met alleen plaatsing van voedingssonde, aanleggen van stoma of resectie met reanastomose, n=18 bij 1e ileus, n=41 in totaal) al dan niet gevolgd door chemotherapie, uitsluitend chemotherapie (met of zonder platinum, n=17 resp. 32) of best supportive care (maaghevel en vochttoediening, n=10 resp. 25). Criteria op basis waarvan de keuze werd gemaakt, werden niet vermeld.
Verbetering (niet gedefinieerd) na de behandeling van de eerste ileus trad op bij 7/17 patiënten die behandeld werden met uitsluitend chemotherapie en bij 6/18 patiënten die geopereerd werden. Wanneer naar het totale aantal gevallen van ileus (n=98) werd gekeken trad ‘succesvolle palliatie’ (gedefinieerd als het percentage waarbij er geen reobstructie binnen 6 maanden optrad) op bij 11/32 patiënten (34%) die behandeld werden met uitsluitend chemotherapie, 6/41 patiënten (15%) na chirurgie en 2/25 patiënten (8%) bij uitsluitend supportive care. De mediane tijd tot reobstructie bedroeg 6,4 maanden na chemotherapie (range 0-24), 5,1 maanden na chirurgie (0-40) en 1,9 maanden bij best supportive care (0-15).
De mediane overleving na chemotherapie varieerde van 15-17 maanden en die na chirurgie van 22-33 maanden (p=0,8974).
Hoewel de auteurs zich daar anders over uitlaten, kan op basis van dit onderzoek, gelet op de hoge waarschijnlijkheid van selectiebias en de langdurige studieperiode van deze studie (waarin er grote veranderingen in chemotherapie en waarschijnlijk ook in indicatiestelling voor chirurgie zijn opgetreden), geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van chemotherapie versus operatie bij de onderzochte patiëntenpopulatie.
Bovendien is er reden om te twijfelen over de weergave van de resultaten. In het artikel wordt naar verkeerde tabellen verwezen. Hoewel in de tekst staat dat respons op eerdere chemotherapie een prognostisch gunstige factor is, laten de getallen in de desbetreffende tabellen (nr. 5 en 6) een trend in de andere richting zien (kortere overlevingen bij respons op eerdere chemotherapie). Tenslotte zijn de genoemde mediane overlevingen (15-17 maanden na chemotherapie en 22-33 maanden na operatie) onwaarschijnlijk lang, zeker gelet op de voorbehandeling (mediaan twee eerdere operaties en drie eerdere cycli met chemotherapie). Het roept de vraag op of het niet gaat om weken in plaats van maanden.
Om bovengenoemde redenen worden de resultaten van deze studie niet meegenomen bij de conclusies en de aanbevelingen over de rol van chemotherapie.

Chouhan rapporteerde een retrospectieve analyse van 82 patiënten (uit één centrum) met een ileus als gevolg van een peritonitis carcinomatosa, die behandeld werden met chemotherapie en langer dan 8 dagen parenterale voeding kregen [Chouhan 2015]. Zestig procent had een gastro-intestinale tumor en 22% een gynaecologische tumor. In 46% betrof het eerstelijns, in 18% tweedelijns en in 35% derdelijns chemotherapie. Zes patiënten werden na de chemotherapie alsnog geopereerd.
Radiologische respons werd gezien bij 19 patiënten (23%). Vijf van deze 19 patiënten hadden ook een klinische respons. Klinische respons (gedefinieerd als mogelijkheid voor orale voeding gedurende minstens 60 dagen zonder noodzaak tot additionele intraveneuze voeding) trad op bij 10 patiënten (12%), waarvan drie ook werden geopereerd na de chemotherapie. Een recidief ileus trad op bij zes van deze 10 patiënten, na een mediane periode van 5.3 maanden.
Bij univariate analyse waren chirurgie en radiologische respons voorspellend voor klinische respons; noch de soort tumor noch de lijn van de chemotherapie waren voorspellend. Bij multivariate analyse was alleen radiologische respons voorspellend voor klinische respons. De mediane overleving bedroeg 3,1 maanden (range 0,03-69 maanden). Na 1 jaar was 12% nog in leven. Radiologische respons en start van chemotherapie waren bij multivariate analyse voorspellend voor overleving.
Patiënten spendeerden 38% van hun resterende leven in het ziekenhuis. Bij 77% van de patiënten was tenminste één opname noodzakelijk in verband met bijwerkingen van de voeding en/of de chemotherapie en 29% werd opgenomen op een intensive care.

Brard rapporteerde een retrospectief onderzoek bij 55 patiënten met een vergevorderd stadium ovariumcarcinoom met een inoperabele ileus [Brard 2006]. 28 patiënten kregen parenterale voeding (TPV) en 27 patiënten niet; 64% van de patiënten die TPV kregen werden behandeld met chemotherapie versus 26% van de patiënten die geen TPV kregen. De mediane overleving bedroeg 74 dagen (range 16-485) voor de patiënten die behandeld werden met chemotherapie in combinatie met TPV en 42 dagen (range 4-133) voor de patiënten die behandeld werden met chemotherapie zonder TPV (p=0,09).

Abu-Rustum rapporteerde een retrospectief onderzoek bij 21 patiënten met een vergevorderd ovariumcarcinoom met een inoperabele ileus, die behandeld werden met chemotherapie [Abu-Rustum 1997]. Alle patiënten hadden een maaghevel en 11 patiënten kregen TPV. Bij drie patiënten trad de ileus op bij de diagnose en bij de andere 18 patiënten bij de follow-up (mediane periode tussen diagnose en plaatsing van een maaghevel 20 maanden (range 6-43)). Deze patiënten hadden eerder een mediaan aantal van 3 cycli chemotherapie (range 2-6) gehad. De mediane overleving na plaatsing van de maaghevel bedroeg 84 dagen (89 dagen met TPV versus 71 dagen zonder TPV, p=0,031). Bij twee van de drie patiënten met een nieuw gediagnosticeerd ovariumcarcinoom trad herstel van de darmfunctie op versus 0/18 patiënten die later een ileus ontwikkelden.

Pothuri beschreef een retrospectieve studie van 94 patiënten met een uitgebreid voorbehandeld ovariumcarcinoom die een maaghevel met behulp van een PEG-katheter kregen in verband met een ileus [Pothuri 2005]. 29 patiënten werden behandeld met chemotherapie, al dan niet in combinatie met TPV. Bij vier patiënten trad verbetering op en kon de PEG worden verwijderd. De mediane overleving voor de totale groep bedroeg 8 weken (95%betrouwbaarheidsinterval 6-10 weken) na plaatsing van de PEG-katheter. Bij univariate analyse was chemotherapie een prognostische factor voor overleving, maar niet bij multivariate analyse.

Diver beschreef een retrospectieve studie van 115 patiënten met een maaghevel d.m.v. een PEG-katheter; waarvan 96 (84%) met een ovariumcarcinoom [Diver 2013]. 45 patiënten (40%) werden behandeld met chemotherapie, waarvan 22 in combinatie met TPV. De mediane overleving van de met chemotherapie behandelde patiënten bedroeg 13,3 weken (range 3 dagen tot 5,5 jaar) versus 3,1 weken bij niet met chemotherapie behandelde patiënten (p<0,001).

Voor de studies van Pothuri en Diver, waarin de overleving wordt vergeleken met en zonder chemotherapie en waarbij de studiepopulatie uitsluitend patiënten met ovariumcarcinoom betreft, geldt dat er een hoge mate van waarschijnlijkheid van selectiebias is: chemotherapie wordt vooral toegepast bij patiënten in een betere lichamelijke toestand en met relatief weinig voorbehandeling. Eventueel gevonden verschillen in overleving kunnen hoofdzakelijk of uitsluitend te maken hebben met selectie en zijn dus niet bewijzend voor een levensverlengend effect van chemotherapie.

Duerksen beschreef een retrospectieve studie van negen patiënten (waarvan acht met een gemetastaseerd colon- of maagcarcinoom) met een ileus [Duerksen 2004]. Vier patiënten werden behandeld met chemotherapie en TPV. Hun overleving bedroeg resp. 72, 84, 155 en 194 dagen.

Chakraborty beschreef een cohort van 35 patiënten met diverse tumoren en een ileus [Chakraborty 2011]. 13 patiënten werden behandeld met chemotherapie. De mediane overleving van de totale groep bedroeg 80 dagen (range 7-873). Zes patiënten leefden langer dan een jaar na de diagnose van de ileus. Vijf van deze zes patiënten hadden chemotherapie gehad.

Yang verrichtte een prospectieve studie naar het effect van chemotherapie met cisplatinum en 5-fluorouracil bij 26 patiënten met een ileus als gevolg van een peritonitis carcinomatosa door een maagcarcinoom [Yang 2016]. Vijftien patiënten waren eerder behandeld met chemotherapie. Het primaire eindpunt was de mogelijkheid voor orale intake (vast, gemalen of vloeibaar dieet). Voor de start van de chemotherapie was er geen orale intake bij 18 patiënten en alleen vloeibaar dieet bij de overige acht patiënten. Na de chemotherapie konden 12 patiënten vast en vloeibaar eten tot zich nemen, zeven patiënten alleen gemalen voeding, drie patiënten alleen een vloeibaar dieet en bij vier patiënten was er geen orale intake mogelijk. Verbetering van de orale intake trad op bij 21 (81%) van de patiënten. De mediane duur van de respons was 105 dagen. De mediane overleving bedroeg 182 dagen. Na drie maanden was 69% nog in leven en na zes maanden 54%.

Bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase wordt klinische verbetering (wisselend of niet gedefinieerd) na chemotherapie in verschillende studies gezien bij resp. 10/82 (12%), 2/21 (9,5%), 4/26 (15%) en 21/26 (81%) patiënten.
De eerste drie studies betroffen vooral patiënten met een ovariumcarcinoom. De vierde (Japanse) studie (met een responspercentage van 81%) betrof patiënten met een peritonitis carcinomatosa ten gevolge van een maagcarcinoom.
[Chouhan 2015, Abu-Rustum 199, Pothuri 2005, Yang 2016]

De mediane overleving van patiënten met kanker in de palliatieve fase en een ileus, die behandeld worden met chemotherapie bedraagt in de verschillende studies resp. 93 dagen (range 0-69 maanden), 74 dagen (range 16-485 dagen), 84 dagen (range niet vermeld), 56 dagen (95% betrouwbaarheidsinterval 42-70 dagen), 93 dagen (range 3 dagen-5,5 jaar), 80 dagen (range 7-873 dagen) en 182 dagen (range niet vermeld).
[Chouhan 2015, Brard 2006, Abu-Rustum 1997, Pothuri 2005, Diver 2013, Chakraborti 2010, Yang 2016].

Over de invloed van chemotherapie op de overleving bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase kan (bij gebrek aan gerandomiseerde studies) geen uitspraak worden gedaan.

Over het effect van targeted therapy (inclusief antihormonale therapie) of immunotherapie op symptomen en overleving bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.

Patiënten met kanker in de palliatieve fase en een ileus hebben een slechte prognose. De kansen op klinische verbetering na systemische therapie zijn beperkt en de mediane overleving van patiënten die met chemotherapie worden behandeld varieert in de meeste studies van twee tot drie maanden. Dit hangt ongetwijfeld samen met uitgebreide voorbehandeling en matige algehele toestand van een groot deel van de patiënten.
Hierbij moet wel aangetekend worden dat veel studies van oudere datum zijn, de kwaliteit ervan (zeer) matig is en er geen studies zijn ten aanzien van targeted therapy en immunotherapie. De vraag is of met hedendaagse chemotherapie of andere vormen van systemische therapie betere resultaten geboekt kunnen worden.

In principe is (grote) terughoudendheid geboden bij het starten van palliatieve systemische therapie bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. Echter: zowel de studies als de klinische praktijk laten zien dat er een beperkt aantal patiënten is met een overleving van 6-12 maanden of langer. Het is aannemelijk (maar niet bewezen) dat deze patiënten baat hebben bij palliatieve chemotherapie, zowel in termen van verlichting van klachten als verlenging van de overleving. Een adequate selectie is dus van het grootste belang. Op basis van het gerapporteerde onderzoek kunnen geen selectiecriteria worden aangewezen.

De werkgroep is van mening dat een redelijke kans op een snelle respons (mede bepaald door voorbehandeling en lichamelijke toestand van de patiënt) een belangrijk criterium moet zijn bij de keuze voor al dan niet palliatieve systemische therapie bij een ileus bij een patiënt met kanker in de palliatieve fase, waarbij operatie niet tot de mogelijkheden behoort.

Voor het ovariumcarcinoom is het zeer aannemelijk dat potentiele gevoeligheid voor platinum (carboplatine of cisplatine) een overweging zou kunnen zijn. Dat geldt vooral voor patiënten die progressie hebben langer dan zes maanden na het staken van platinumbevattende systemische therapie. Indien er sprake is van resistentie tegen platinum (progressie tijdens of binnen zes maanden na het staken van platinum bevattende systemische therapie) lijkt er bij een ileus door ovariumcarcinoom geen plaats voor behandeling met niet-platinum bevattende systemische therapie.

Voor andere vormen van kanker moet palliatieve systemische therapie alleen worden toegepast als er een goede kans is op een snelle respons. Indien eerder palliatieve systemische therapie is gegeven is grote terughoudendheid op zijn plaats.
Er lijkt vooralsnog geen plaats voor targeted therapy of immunotherapie, wellicht met uitzondering van het gemetastaseerd melanoom.
In alle gevallen zijn een goede algehele conditie met een WHO performance status van bij voorkeur 1 en maximaal 2 een voorwaarde.