Octreotide / lanreotide voor braken

Uitgangsvraag

Wat is het effect van octreotide / lanreotide op braken, maaghevelproductie en kwaliteit van leven bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij braken bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase:

• Start behandeling met octreotide 3dd 200µg of 600 µg/24 uur continu, s.c. of i.v., bij braken bij een patiënt waarbij wordt afgezien van operatie en waarbij om moverende redenen geen maaghevel kan worden ingebracht.
• Staak de behandeling met octreotide wanneer er na 3 dagen geen effect op het braken is en overweeg alsnog het inbrengen van een maaghevel.

Bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase, waarbij een maaghevel is ingebracht en er geen operatie volgt en de darmpassage na een paar dagen niet op gang komt:

• Start bij >500 ml/24uur vochtverlies via de maaghevel met octreotide 3dd 200 µg of 600 µg/24 uur continu, s.c. of i.v.
• Stop de behandeling met octreotide als de maaghevelproductie na 3 dagen niet is afgenomen naar <500 ml/24 uur.
• Overweeg verwijdering van de maaghevel en voortzetting van de behandeling met octreotide indien de maaghevelproductie <500 ml/24 uur bedraagt gedurende minimaal 3 dagen.

Inleiding

Octreotide en lanreotide zijn krachtige en langer werkende analogen van het hormoon somatostatine. Dit hormoon remt onder andere de productie van diverse gastro-intestinale hormonen in pancreas en maag- en darmwand. Hierdoor neemt de productie van maag- en darmvocht af. Het vermindert ook de darmmotiliteit en de mesenteriale doorbloeding.

De somatostatine analogen octreotide of lanreotide kunnen worden ingezet als symptomatische behandeling bij een ileus, waarvoor geen operatieve of chemotherapeutische behandeling mogelijk is. Door het verminderen van de gastro-intestinale secretie kan het braken of de maaghevelproductie afnemen en de uitzetting van de darm verminderen, waardoor ook mogelijk aanwezige pijn door uitzetting van de darmen afneemt.

Octreotide is beschikbaar in immediate release vorm voor subcutane of intraveneuze toediening en in slow release vorm (long acting release = LAR) voor intramusculaire toediening. Lanreotide is alleen beschikbaar voor intramusculaire toediening.

Literatuurbespreking

Er zijn zes gerandomiseerde studies gevonden naar het effect van octreotide of lanreotide op het braken en de kwaliteit van leven bij patiënten met kanker en een ileus. In drie studies werd octreotide of lanreotide vergeleken met placebo [Currow 2015, Laval 2012, Mariani 2012]. In de andere drie studies werd octreotide vergeleken met scopolaminebutyl (Buscopan®) [Mercadante 2000, Mystakidou 2002, Peng 2015].
Daarnaast is er één gerandomiseerde studie gevonden waarin het effect van octreotide op de remming van de gastro-intestinale secretie via een maaghevel vergeleken werd met scopolaminebutyl [Ripamonti 2000].
NB In de Engelstalige literatuur wordt gesproken over hyoscine butylbromide of scopolamine butylbromide in plaats van scopolaminebutyl.

Placebo-gecontroleerde studies

Currow vergeleek bij 112 patiënten met braken door een ileus, waarvoor operatie of antikankerbehandeling niet direct mogelijk was, continue toediening van octreotide 600 µg/24 uur s.c. met placebo s.c. gedurende drie dagen, naast behandeling met dexamethason en ranitidine [Currow 2015]. Er was er géén statistisch significant verschil tussen beide groepen m.b.t. de primaire eindpunten van de studie:

• het aantal patiënten dat niet meer braakten op de derde dag na start van de behandeling (octreotide: 17/52, placebo: 14/54; p=0.67);
• het gemiddelde aantal dagen dat de patiënten niet meer braakten (octreotide: 1.87 dagen (SD: 1.10), placebo: 1.69 dagen (SD: 1.15); p=0.47).

Bij multivariate analyse was er wel een significante reductie van het aantal episodes met braken in de octreotide-arm ten opzichte van de placebo-arm (Incidence Rate Ratio 0.40, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.19-0.86, p=0,019). In kwaliteit van leven (patiënt rated Global Impression of Change) werd geen verschil gezien tussen beide groepen. In de octreotide-groep werd vaker scopolaminebutyl toegevoegd (p=0.004), wat volgens protocol geïndiceerd was bij (koliek)pijn, die anderszins niet onder controle was.

Laval vergeleek bij 64 patiënten met inoperabele symptomatische ileus octreotide LAR 30 mg intramusculair (i.m.) 1x/4 weken in combinatie met octreotide 600 µg/dag op dag 1-6 met placebo naast behandeling met methylprednisolon intraveneus (i.v.) gedurende 6 dagen [Laval 2012]. Het primaire eindpunt was ‘treatment success’, gedefinieerd als:

• minder dan 2 episodes met braken gedurende dag 10-13; en
• geen maaghevel gedurende dag 10-13; en
• geen behandeling met anticholinergica tot dag 14; en
• geen uitval uit de studie.

‘Treatment success’ werd gezien bij 12/32 patiënten (38%) in de octreotide-arm en 9/32 (28%) patiënten in de controle-arm. Omdat het een gerandomiseerde fase 2-studie betrof werd geen statistische analyse verricht.

Lanreotide 30 mg i.m. om de 10 dagen werd door Mariani vergeleken met placebo (naast behandeling met i.v. corticosteroïden en een protonpompremmer) bij 80 patiënten met een ileus ten gevolge van peritonitis carcinomatosa, die twee of meer keer braakten per dag of die een maaghevel hadden, en bij wie operatie niet mogelijk was [Mariani 2012]. 28/43 patiënten in de lanreotide-arm hadden een maaghevel en 23/37 patiënten in de placebo-arm.
Het primaire eindpunt was het percentage responders, gedefinieerd als patiënten die gedurende ten minste drie dagen in de eerste week minder dan twee keer per dag braakten of niet braakten na verwijdering van de maaghevel. In de intention-to-treat analyse bedroegen de percentages responders 41.9% in de lanreotide-arm en 29.7% in de placebo-arm (p=0.24). Indien de analyse werd beperkt tot patiënten die tenminste 1 injectie ontvingen en conform protocol werden behandeld (n=49; lanreotide-arm 26 patiënten, placebo-arm 23 patiënten) bedroegen de percentages responders resp. 57.7% en 30.4% (p<0.05). Indien het braken werd beoordeeld door de onderzoekers bedroegen de percentages responders resp. 50% en 28.6% (p<0,05). De meest voorkomende redenen voor exclusie uit de volgens protocol behandelde populatie waren aanpassingen van comedicatie (behalve pijnstilling) en niet voldoen aan inclusiecriteria. Exclusie vond vrijwel evenredig plaats over beide groepen met iets meer uitval door niet voldoen aan inclusiecriteria in lanreotide-arm. Er werd geen verschil gevonden tussen lanreotide of placebo in het gemiddelde aantal dagen zonder braken in de eerste week (lanreotide: 5.0 dagen (SD: 2.0), controle 4.6 dagen (SD:2.6); p=0.77). De mediane tijd tot symptoomverlichting bedroeg 5 dagen in de lanreotide-arm en 4 dagen in de placebo-arm.

Verwijdering van de maaghevel was mogelijk bij 11 patiënten in de lanreotide-arm (39.3%) en 12 in de placebo-arm (52.2%; p=0.36). Er was geen significant verschil in afname van de productie van de maaghevel tussen beide groepen (lanreotide: afname gemiddeld 260 ml, placebo: afname gemiddeld 213 ml; p=0.82).
Hoewel de score voor welbevinden in de interventie-arm over het geheel niet significant beter was dan in de controle-arm (p=0,07), was dit wel het geval op dag 3, 6 en 7 (respectievelijk p=0.04, 0.04 en 0.01).
Er zijn geen studies gevonden die het effect van octreotide op braken vergeleken met het effect van een maaghevel.

Octreotide versus scopolaminebutyl

Mercadante vergeleek bij 18 patiënten (waarvan 15 evalueerbaar) met een inoperabele ileus octreotide 300 µg/dag s.c. met scopolaminebutyl 60 mg/dag s.c. [Mercadante 2000]. Het gemiddelde aantal episodes met braken bedroeg:

• Na 24 uur: 1,3 in de octreotide-groep en 4,3 in de scopolaminebutyl-groep (p=0,01)
• Na 48 uur: 0,4 in de octreotide-groep en 2,8 in de scopolaminebutyl-groep (p=0,004)
• Na 72 uur: 1,0 in de octreotide-groep en 2,4 in de scopolaminebutyl-groep (p=NS)

Peng vergeleek bij 97 patiënten met recidief ovariumcarcinoom en een inoperabele ileus het effect van continue toediening van octreotide 300 µg/dag s.c. en scopolaminebutyl 60 mg/dag s.c. [Peng 2015]. Daarnaast kregen alle patiënten een maaghevel.

• Het gemiddelde aantal episodes met braken bedroeg: 
• Na 24 uur: 1,5 in de octreotide-groep en 4,1 in de scopolaminebutyl-groep (p<0,05)
• Na 48 uur: 0,5 in de octreotide-groep en 2,3 in de scopolaminebutyl-groep (p<0,05)
• Na 72 uur: 1,2 in de octreotide-groep en 2,0 in de scopolaminebutyl-groep (p=NS)

De productie van de maaghevel bedroeg:

• Na 24 uur: 563 ml in de octreotide-groep en 1207 ml in de scopolaminebutyl-groep (p<0,05)
• Na 48 uur: 355 ml in de octreotide-groep en 808 l in de scopolaminebutyl-groep (p<0,05)
• Na 72 uur: 298 ml in de octreotide-groep en 783 ml in de scopolaminebutyl-groep (p<0,05)

Mystakidou vergeleek octreotide 600-800 µg/dag met scopolaminebutyl 60-80 mg/dag bij 68 patiënten met een inoperabele ileus, naast behandeling met chloorpromazine 15-25 mg/dag [Mystakidou 2002].
Symptomen werden gemonitord op basis van een dagboek ingevuld door de patiënten. Er waren meerdere meetmomenten gedefinieerd (1-3 dagen na start behandeling, 6 dagen na start en dag voor overlijden). Na 3 dagen was er een significant sterkere afname van het braken in de octreotidegroep (p=0.007). De verschillen na 6 dagen en op de dag voor overlijden waren niet significant.

Tot slot vergeleek Ripamonti bij 17 patiënten met een inoperabele ileus en een maaghevel het effect van octreotide met scopolaminebutyl op de remming van de maaghevelproductie [Ripamonti 2000]. In beide groepen werd een afname gezien van de productie. Bij 10 patiënten kon de productie betrouwbaar vergeleken worden tussen beide groepen. Dit liet zien dat de secretie in de met octreotide behandelde patiënten op dag 2 en op dag 3 significant lager was dan in de met scopolaminebutyl behandelde patiënten (op dag 2 p=0,016; op grond van figuur geschatte hoeveelheid secretie: 300 versus 800 ml; op dag 3 p=0.02; op grond van figuur geschatte hoeveelheid secretie: 350 versus 850 ml).

Kwaliteit van het bewijs

De studie van Mariani is de enige studie waarin alle methodologie adequaat beschreven is in het artikel en deze studie heeft daardoor een laag risico op bias [Mariani 2012]. Voor de andere studies geldt dat er om diverse redenen een risico is op bias. Currow beschrijft in het artikel niet het gehanteerde protocol, waardoor het risico bestaat op selectieve rapportering van de uitkomsten [Currow 2015]. De studie van Laval heeft een hoog risico op bias omdat er veel missende waarden zijn in relevante uitkomstmaten [Laval 2012]. Voor de studies van Mercadante, Peng en Ripamonti geldt dat veel belangrijke aspecten (bijvoorbeeld methode van randomisatie, blindering, incomplete uitkomsten) niet duidelijk beschreven zijn. Dit geeft een risico op bias [Mercadante 2000, Peng 2015, Ripamonti 2000]. Voor de studie van Mystakidou geldt dat er een hoog risico op bias is, omdat de uitkomstmaten niet bij alle patiënten gemeten zijn en er veel patiënten in de follow-up zijn verloren [Mystakidou 2002].
Door het verschil in rapportage van de uitkomstmaten is een meta-analyse van deze studies niet mogelijk.

Bij een ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase:

• Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat octreotide en lanreotide niet effectiever zijn dan placebo met betrekking tot de afname van braken [Currow 2015, Laval 2012, Mariani 2012]. In alle studies is er echter een niet-significante trend voor minder vaak braken bij behandeling met octreotide of lanreotide en secundaire analyses laten significant minder vaak braken zien bij behandeling met octreotide of lanreotide in de eerste dagen na start van de behandeling.
• Er is bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met lanreotide niet leidt tot meer afname van maaghevelproductie en het niet vaker mogelijk maakt een maaghevel te verwijderen dan behandeling met placebo [Mariani 2012].
• Er is bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met lanreotide leidt tot hoger welbevinden in de eerste week dan behandeling met placebo [Mariani 2012].
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat behandeling met octreotide leidt tot meer afname van braken in de eerste 2-3 dagen dan behandeling met scopolaminebutyl [Peng 2015, Mercadante 2000, Mystakidou 2002].
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat behandeling met octreotide leidt tot meer afname van de maaghevelproductie gedurende de eerste 2-3 dagen dan behandeling met scopolaminebutyl [Peng 2015, Ripamonti 2000].

In de placebogecontroleerde studies is sprake van een trend naar minder braken bij behandeling met octreotide/lanreotide. Het meest overtuigend hierin is de goed opgezette en uitgewerkte studie van Mariani [Mariani 2012]. Deze studie liet weliswaar in de intention-to-treat analyse geen significant verschil zien, maar liet wel significant verschil zien bij de analyse van de patiënten die conform protocol behandeld waren. Uitval van patiënten en reden van uitval was vrijwel evenredig verdeeld over beide groepen. Deze studie liet ook zien dat het welbevinden van de patiënten beter was in de met lanreotide behandelde groep. De andere twee studies lieten voor de octreotide-arm ofwel in de multivariate analyse een significante reductie zien van het aantal episodes met braken ofwel was er sprake van percentueel een hogere respons [Currow 2015, Laval 2012].

De studies waarin otreotide vergeleken werd met scopolaminebutyl waren consistent in hun bevindingen dat er een beter effect op het aantal episoden van braken was van octreotide in de eerste dagen van de behandeling [Peng 2015, Mercadante 2000, Mystakidou 2002].

In een grote review over de epidemiologie en behandeling van ileus bij patiënten met kanker in de palliatieve fase komt Tuca dan ook tot de conclusie dat octreotide de voorkeur heeft boven scopolaminebutyl [Tuca 2012]. De MASCC/ESMO consensus met betrekking tot de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten met gevorderde kanker en een ileus komt tot dezelfde conclusie [Walsh 2017]. In deze consensus wordt ook aangegeven dat methodologische keuzes in de studies van Currow en Laval mogelijk tot gevolg hebben gehad dat het effect van octreotide op braken minder duidelijk is geworden [Walsh 2017]. Voor de studie van Currow geldt dit vooral voor het feit dat alle andere middelen die invloed kunnen hebben op braken toegepast zijn (corticosteroïden, anti-emetica, ranitidine) [Currow 2015]. Daarnaast was het niveau van obstructie niet duidelijk evenals de al dan niet aanwezigheid van peritonitis carcinomatosa. Door een hoog uitvalpercentage in de studie van Laval is het moeilijker de resultaten van deze studie goed te interpreteren [Laval 201249].

De werkgroep is dan ook van mening dat octreotide bij braken ten gevolge van een ileus het middel van eerste keuze is als een maaghevel om moverende redenen niet wordt ingebracht of niet wordt verdragen. Als er ook sprake is van krampende buikpijn heeft behandeling met scopolaminebutyl de voorkeur [Laval 2014]. Zie hiervoor ook Scopolaminebutyl.

Indien een maaghevel is ingebracht kan octreotide bijdragen aan het verminderen van de maaghevelproductie [Ripamonti 2000, Peng 2015]. Daarmee is de kans groter dat deze verwijderd kan worden. De werkgroep adviseert dan ook om bij de aanwezigheid van een maaghevel behandeling met octreotide te overwegen om verwijdering van de maaghevel mogelijk te maken als er geen operatie volgt en de darmpassage na een paar dagen niet op gang komt.

De aanbevolen dosering van octreotide is 600 µg/dag continu of 3dd 200 µg, s.c. of i.v. Indien er na 3 dagen geen effect wordt gezien moet de behandeling gestaakt worden [Laval 2014]. 

Bijwerkingen van octreotide en lanreotide treden weinig op en zijn mild. In de studies werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. In de praktijk zijn de meest voorkomende bijwerkingen: pijn op de injectieplaats (indien s.c. of i.m. toediening), verhoogde glucose, buikkrampen, misselijkheid, boeren, flatulentie en diarree. Bij langer gebruik kunnen door verminderde motiliteit in de galwegen galstenen ontstaan en kan steatorroe optreden door verminderde werking van de pancreas.
De werkgroep realiseert zich dat de kosten van octreotide hoger zijn dan van scopolaminebutyl: 8,30 euro voor octreotide 600 µg/24 uur versus 2,01 euro voor scopolaminebutyl 60 mg/24 uur. Dit kan in sommige settings een beperkende factor zijn [Ferguson 2015, Walsh 2017]. In dat geval is daarom volgens de werkgroep scopolaminebutyl een goed alternatief voor de behandeling van braken ten gevolge van een ileus. Lanreotide in de dosering van 30 mg is niet (meer) verkrijgbaar in Nederland en wordt daarom niet aanbevolen.