Uitgangsvraag 

Wat wordt aanbevolen ten aanzien van kunstmatige toediening van vocht bij patiënten in de stervenfase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Indien bij de markering van de stervensfase de patiënt niet behandeld wordt met kunstmatige toediening van vocht:
  • Zie in principe af van kunstmatige toediening van vocht.
  • Informeer, als de situatie daarom vraagt, de patiënt en/of de naasten dat:
    • Er geen reden is om te denken dat kunstmatige toediening van vocht een positief effect heeft op welbevinden, symptomen en/of overleving;
    • Kunstmatige toediening van vocht ook negatieve effecten en belasting met zich mee kan brengen;
    • Het derhalve niet zinvol is om te starten met kunstmatige toediening van vocht.
• Indien de patiënt reeds behandeld wordt met kunstmatige toediening van vocht: Weeg de baten en bijwerkingen ervan zorgvuldig af en besluit aan de hand daarvan in overleg met de patiënt en/of de naasten om de toediening van vocht te staken dan wel te continueren.
• Houd bij het bespreken van het niet starten of het staken van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase rekening met de religieuze, etnische en culturele achtergrond van de patiënt en naasten.
• Bied ter ondersteuning van mondelinge uitleg aan patiënt en naasten de folder ‘Eten en drinken in de laatste fase van het leven’ aan.
   

Onderzoeksvraag: Verbetert kunstmatige toediening van vocht het algemeen comfort/de kwaliteit van leven van de patiënt in de stervensfase?

Literatuurbeschrijving 

Algemene beschrijving van de literatuur 
De literatuurzoektocht identificeerde drie relevante systematische reviews: 

• Forbat et al. zochten naar studies over subcutane toediening van vocht bij patiënten met een gevorderde ziekte [Forbat 2016]. Ze includeerden 14 studies, waaronder twee gerandomiseerde studies, maar geen van beide includeerde patiënten in de stervensfase. 
• In de Cochrane-review van Good et al. werd gezocht naar gerandomiseerde studies of prospectieve gecontroleerde studies die het effect van medisch begeleide hydratatie bestudeerden bij volwassen palliatieve patiënten [Good 2014]. Ze includeerden drie gerandomiseerde studies: één studie includeerde expliciet patiënten met een levensverwachting van minstens één week [Bruera 2013], bij de andere twee studies was dit onduidelijk [Bruera 2005, Cerchietti 2000]. De studie van Bruera [2005] includeerde patiënten met tekenen van dehydratie (verminderde huidturgor) en tenminste één ander teken van dehydratie (dorst, droge mond, verminderde urineproductie, donkere urine en/of bevindingen bij laboratoriumonderzoek, wijzend op dehydratie). 
• Kingdon et al. zochten naar studies die de impact van medisch begeleide hydratatie onderzochten bij patiënten in de stervensfase [Kingdon 2021]. Ze includeerden 15 studies, waaronder twee relevante gerandomiseerde studies [Cerchietti 2000, Davies 2018]. De studie van Davies werd ook gevonden in ons literatuuronderzoek. Davies et al. randomiseerden 200 kankerpatiënten met een levensverwachting van maximaal één week naar standaardzorg (ondersteuning van orale inname van vocht, mondverzorging, behandeling van pijn en andere symptomen) al dan niet aangevuld met medisch begeleide hydratatie (intraveneus of subcutaan) [Davies 2018]. 

Kwaliteit van het bewijs 
De drie systematische reviews waren van behoorlijke kwaliteit. Bij Good et al. was het onduidelijk of het selectieproces van de artikelen door onafhankelijke onderzoekers gebeurde, maar bij de overige stappen van het reviewproces was dit wel het geval [Good 2014]. Bij de twee andere reviews gebeurde het reviewproces door onafhankelijke reviewers, maar er werd enkel naar Engelstalige literatuur gezocht [Forbat 2016, Kingdon 2021]. 
De gerandomiseerde studie van Cerchietti et al. had een hoog risico op bias door een onvoldoende beschrijving van de methodologie en afwezigheid van blindering [Cerchietti 2000, Good 2014]. Ook de studie van Davies et al. had hierdoor een hoog risico op bias [Davies 2018]. De studie van Bruera et al. had een laag risico op bias [Bruera 2005]. 
 
Effect op comfort 
Bruera et al. rapporteerden geen significant verschil in effect op welzijn tussen intraveneuze hydratatie (1000 ml fysiologisch zout/24 uur) en placebo (100 ml fysiologisch zout/24 uur) [gemiddelde score door patiënt, schaal 0-10: 1,4 vs. 0,8, p=0.30; gemiddelde score door onderzoeker, schaal 0-10: 1,2 vs. 0,9 p=0.40) [Bruera 2005]. Ze rapporteerden eveneens geen significant verschil in de proportie van patiënten met een verbetering van minstens 1 punt op een numerische schaal (0-10) voor hallucinaties (82% vs. 50%; p=0.208) en vermoeidheid (54% vs. 62%; p=0.767), maar wel voor myoclonus (83% vs. 47%; p=0.035) en sufheid (83% vs. 33%; p=0.005). Globaal verbeterden in de behandelgroep significant meer van deze vier symptomen dan in de placebogroep (73% vs. 49%; p=0.006).
Cerchietti et al. evalueerden het effect op comfort niet [Cerchietti 2000, Good 2014]. Ze rapporteerden geen significant effect van subcutane hydratatie op de gemeten uitkomsten (dorst, misselijkheid, delirium, geheugen, doodsangst, stemming) in vergelijking met standaardzorg. 
Ook Davies et al. evalueerden het effect op comfort niet [Davies 2018]. Ze rapporteerden eveneens geen significant effect van hydratatie toegevoegd aan standaardzorg op de gemeten uitkomsten (delirier, reutelen, dyspneu, misselijkheid en braken, pijn) in vergelijking met alleen standaardzorg. 
 
Effect op kwaliteit van leven 
Het effect van kunstmatige toediening van vocht op de kwaliteit van leven bij patiënten in de stervensfase werd niet gerapporteerd. 
 

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende basis is om in de stervensfase te starten met kunstmatige toediening van vocht met het doel om symptomen te voorkomen of te verlichten en/of om de levensduur te verlengen. Daarbij is ook van belang dat kunstmatige toediening van vocht ook nadelen met zich mee kan brengen, zoals flebitis, toename van symptomen en noodzaak voor extra zorg. 
Als patiënten en/of naasten vragen hebben over het starten van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase is het belangrijk om hen te informeren dat er geen duidelijke aanwijzingen zijn dat patiënten hier baat van kunnen ondervinden en dat kunstmatige toediening van vocht ook negatieve effecten en belasting met zich mee kan brengen [Raijmakers 2013].

Wanneer de patiënt bij de markering van de stervensfase reeds behandeld wordt met kunstmatige toediening van vocht, adviseert de werkgroep om, conform de NICE-richtlijn, de baten en bijwerkingen zorgvuldig af te wegen en aan de hand daarvan in overleg met de patiënt en/of de naasten de toediening van vocht te staken dan wel te continueren. Als het wordt gecontinueerd, volstaat meestal een geringe hoeveelheid vocht (500-1000 ml/dag).

De waarde die vanuit psychosociaal, religieus en maatschappelijk oogpunt wordt gehecht aan vocht vraagt om zorgvuldige communicatie met patiënt en naasten rond het niet starten of het staken van kunstmatige toediening van vocht. Het gesprek met de patiënt en de naasten kan ondersteund worden door uitreiking van de folder ‘Eten en drinken in de laatste fase van het leven’. Bij het bespreken van het niet starten of het staken van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase is het daarbij belangrijk rekening te houden met de religieuze, etnische en culturele achtergrond van de patiënt en naasten, zie ook module Communicatie en voorlichting aan patiënten en naasten. Het valt te overwegen om bij gecompliceerde situaties rond het stoppen of niet starten van vocht een geestelijk verzorger of iemand uit de levensbeschouwelijke traditie van de patiënt te vragen om mee te denken over de wijze van communicatie, zie ook module Communicatie en voorlichting aan patiënten en naasten, en module Psychosociale en spirituele zorg.

Literatuuronderzoek huidige richtlijn
Het literatuuronderzoek van de huidige richtlijn leverde één gerandomiseerde studie op die geen effect laat zien van intraveneuze toediening van vocht op het welzijn van patiënten met een ver voortgeschreden stadium van kanker, die niet meer werden behandeld voor hun ziekte en tekenen vertoonden van dehydratie [Bruera 2005]. Er werden significante verschillen gevonden t.a.v. myoclonus en sufheid, maar niet t.a.v. hallucinaties en vermoeidheid. De overleving van deze patiënten in deze studie werd niet vermeld. Het is de vraag of het patiënten in de stervensfase betrof.

Twee andere recente gerandomiseerde studies laten geen effect zien van subcutane of intraveneuze toediening van vocht op delirium, geheugen, reutelen, dyspneu, misselijkheid/braken, pijn, dorst, doodsangst of stemming [Cerchietti 2000, Davies 2018]. Cerchietti et al. [2000] vonden een significant verschil in misselijkheid na 48 uur, Davies et al. [2018] echter niet. Deze studies rapporteerden niet over het effect op comfort/welzijn en op kwaliteit van leven. In de studie van Cerchietti [2000] werd geen verschil in levensduur gevonden. De studie van Davies [2018] liet een toename in levensduur zien van 2,9 naar 4,3 dagen (p=0,038).

De systematische review van Kingdon [2021] includeerde naast de studies van Cerchietti [2000] en Davies [2018] tien niet-gerandomiseerde studies over de invloed van kunstmatige toediening van vocht op symptomen en overleving in de laatste dagen voor het overlijden [Chiu 2002, Fritzson 2013, Krishna 2010, Lokker 2021, Morita 2003 en 2005, Musgrave 1995, Nakajima 2013, Otani 2013, Viola 1997]. 
Chiu et al. [2002] verrichtte een prospectieve studie bij 344 patiënten met kanker die werden opgenomen in een palliatieve zorgunit in Taiwan. De gemiddelde levensduur was 24 dagen. 53% van de patiënten kreeg kunstmatige toediening van voeding en/of vocht 48 uur voor het overlijden. Bij multipele regressieanalyse was er geen invloed van kunstmatige toediening van voeding en/of vocht op de levensduur (HR 1.03, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,76-1,38, p=0.86). De invloed op symptomen werd niet gerapporteerd.
In het onderzoek van Fritzson [2013] werden retrospectief 140 patiënten, die waren overleden in een Zweeds ziekenhuis en kunstmatige toediening van vocht kregen in de laatste 24 uur voor het overlijden vergeleken met 140 gematchte controles, die geen kunstmatige toediening van vocht kregen. Dyspneu kwam vaker voor bij kunstmatige toediening van vocht (51% versus 22%, p<0,0001); het verschil in het optreden van reutelen in de laatste week was (net) niet significant (63% versus 50%, p=0,07). Er waren geen verschillen in angst, misselijkheid of verwardheid.
Krishna et al. [2010] verrichtten een retrospectieve studie bij 238 patiënten die waren opgenomen in een ziekenhuis in Singapore. 53% kreeg kunstmatige toediening van vocht in de laatste 48 uur voor het overlijden. De patiënten die vocht kregen toegediend werden vergeleken met de patiënten, die geen vocht kregen toegediend. Er trad vaker oedeem op, bij kunstmatige toediening van vocht. Er werden geen verschillen gevonden t.a.v. droge mond, dorst, misselijkheid, sufheid, ascites, agitatie, verwardheid, reutelen en levensduur.
Lokker et al. [2019] verrichtten een prospectieve studie bij 371 patiënten in de stervensfase die waren opgenomen in een ziekenhuis of in een hospice. In deze studie werd de relatie onderzocht tussen de hoeveelheid vocht (oraal, via sonde en/of intraveneus) die de patiënten kregen en het optreden van reutelen of terminaal delier. Circa 30% van de patiënten kreeg vocht via een sonde of intraveneus. Er werd geen relatie gevonden tussen de hoeveelheid vocht en het optreden van reutelen of terminaal delier.
Morita et al. [2003] onderzochten retrospectief het effect op delier van kunstmatige toediening van vocht en opioïdrotatie in de laatste week voor het overlijden bij patiënten met een ver voortgeschreden stadium van kanker die waren opgenomen in een palliatieve zorg unit in een ziekenhuis in Japan. Daarbij werden patiënten vergeleken die waren opgenomen in de periode 2000-2001 (N=120) met patiënten die waren opgenomen in de periode 1996-1997 (N=164). De mediane overleving was resp. 52 en 57 dagen (p=0.54). In de periode 2000-2001 werden in de laatste week voor het overlijden vaker kunstmatige toediening van vocht (44% versus 33%, p=0,053) en opioidrotatie (41% versus 3%, p<0,01) toegepast, maar er waren geen verschillen in hyperactief delier en bewustzijn.
De studie van Morita et al [2005] was een observationele prospectieve studie, waarbij toediening van vocht (1 liter of meer/dag, N=59) werd vergeleken met geen toediening van vocht (N=167) bij patiënten met kanker in de buik in de laatste drie weken van het leven. Bij toediening van vocht waren er minder tekenen van dehydratie, maar was er wel sprake van meer perifeer oedeem, ascites en pleuravocht. 
Musgrave et al. [1995] onderzochten 30 patiënten die overleden op een afdeling oncologie van een ziekenhuis. Alle patiënten kregen intraveneus vocht toegediend, variërend van 500 tot 3000 ml/dag. Er werd geen relatie gevonden tussen de hoeveelheid vocht en het optreden van dorst in de laatste 24 uur voor het overlijden.
Nakajima et al. [2013] verrichtten een prospectieve studie bij 75 patiënten met kanker in de buik, die overleden in twee ziekenhuizen in Japan. 32 patiënten kregen kunstmatige toediening van vocht en 43 niet. Oedeem (57% versus 33%, p = 0.040), ascites (34% versus 14%, p = 0.037) en reutelen (41%
versus 19%, p = 0.036) werden significant vaker gezien in de laatste drie weken voor het overlijden wanneer vocht kunstmatig werd toegediend. Er waren geen verschillen in pleuravocht en delier.
Otani et al. [2013] vonden geen invloed van kunstmatige toediening van vocht op reutelen, maar wel vaker dyspneu.
Viola et al. [1997] onderzochten (niet-gerandomiseerd) 66 patiënten met een gevorderd stadium van kanker in een hospice. Daarbij werden patiënten die opgenomen waren in het hospice in Edmonton en subcutaan vocht (gemiddeld 1 liter/24 uur) kregen toegediend vergeleken met patiënten die opgenomen waren in het hospice in Ottawa en geen subcutane vochttoediening kregen. De gemiddelde overleving van de patiënten in Edmonton was 31 dagen en van de patiënten in Ottawa vier dagen. De twee groepen waren onderling niet goed vergelijkbaar. Bovendien werd er geen statistische analyse verricht t.a.v. de verschillen tussen beide groepen. Deze studie laat geen conclusies toe over het effect van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase.

Literatuuronderzoek NICE-richtlijn (tot 2014)
De NICE-richtlijn includeerde zes studies [Bruera 2005 en 2013, Cerchietti 2000, Morita 2005, Viola 1997, Waller 1994]. De studies van Bruera [2005 en 2013], Cerchietti [2000], Morita [2005] en Viola [1997] zijn hierboven al besproken.
Waller et al. [1994] verrichtten een prospectieve studie bij 68 patiënten in een hospice in de laatste 48 uur voor het overlijden, waarbij bij 13 patiënten intraveneus vocht werd toegediend. Er waren geen verschillen in de mate van bewustzijn en laboratoriumparameters (bloed en urine) voor dehydratie tussen patiënten die intraveneus vocht kregen en patiënten waarbij dat niet het geval was.

Andere literatuur
In een review van Raijmakers et al. [2011-1] werden vijf studies besproken die het effect onderzochten van kunstmatige toediening van vocht in de laatste week voor het overlijden [Bruera 1998, Cerchietti 2000, Morita 2003, 2005 en 2006]. De studies van Cerchietti [2000] en Morita [2003 en 2005] zijn hierboven al besproken.
Bruera et al. [1998] onderzochten prospectief het effect van rectale toediening van vocht bij 78 patiënten met een ver voortgeschreden stadium van kanker die met tekenen van dehydratie waren opgenomen in een ziekenhuis. De overleving werd niet vermeld; bij 60 patiënten werd de rectale toediening van vocht gestaakt vanwege overlijden. Het enige effect dat gemeld werd, was dat de patiënten weinig discomfort ervoeren door de interventie.
Morita et al. [2006] onderzochten een subgroep (N=125) van de patiëntengroep van het onderzoek van Morita [2005] (zie eerder); van deze subgroep waren resultaten van laboratoriumonderzoek beschikbaar van zeven dagen voor het overlijden. Het serumalbumine was significant lager in de groep die vocht kreeg toegediend; er waren geen significante verschillen t.a.v. serumureum, -creatinine, -natrium of -kalium.

Samenvatting literatuuronderzoek
Wanneer alle bovengenoemde studies (met uitzondering van Viola [1997]) worden samengevat, werd het effect van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase onderzocht op:

1. Reutelen (N=7): vijf studies vonden geen effect [Davies 2018, Fritzson 2013, Krishna 2010, Lokker 2021, Morita 2005], twee studies zagen een toename van reutelen [Nakajima 2013, Otani 2013].
2. Agitatie/verwardheid/delier/rusteloosheid/delier (N=8): zeven studies vonden geen effect [Cerchietti 2000, Davies 2018, Fritzson 2013, Krishna 2010, Morita 2003 en 2005, Nakajima 2013]. Lokker et al. [2019] vonden meer rusteloosheid bij een hogere intake van vocht (gecombineerd oraal en parenteraal).
3. Sufheid (N=4): Bruera et al. [2005] zagen minder sufheid; drie andere studies [Krishna 2010, Morita 2003, Waller 1997] vonden geen verschil.
4. Myoclonus (N=2): Bruera et al. [2005) zagen minder myoclonus; Morita et al. [2005] vonden geen verschil.
5. Misselijkheid (N=4): Drie studies vonden geen effect [Davies 2018, Fritszon 2013, Krishna 2010]. Cerchietti et al. [2000] zagen minder misselijkheid na 48 uur bij kunstmatige toediening van vocht.
6. Dyspneu (N=3): één studie vond geen effect [Davies 2018]. Twee studies zagen meer dyspneu [Fritzson 2013, Otani 2013].
7. Oedeem, pleuravocht en ascites (N=3): één studie vond geen invloed op oedeem [Morita 2005], twee studies vonden een toename van oedeem [Krishna 2010, Nakajima 2013]. Twee studies vonden geen effect op pleuravocht [Morita 2005, Nakajima 2013]. Twee studies [Morita 2005, Nakajima 2013] zagen een toename van ascites, één studie vond geen verschil [Krishna 2010]; Dorst en droge mond (N=3) [Cerchietti 2000, Krishna 2011, Musgrave 1997]: geen effect.
8. Pijn (N=1) [Davies 2018], vermoeidheid [Bruera 2005], mentale status (gemeten met de MMSE) (N=10 [Cerchietti 2000], hallucinaties (N=1) [Bruera 2005], depressie (N=1) [Cerchietti 2000] en angst (N=2) [Cerchietti 2000, Fritzson 2013]: geen effect.
9. Levensduur (N=4): drie studies lieten geen effect zien [Cerchietti 2000, Chiu 2002, Krishna 2010]. Eén studie liet een toename van de levensduur zien [Davies 2018].

Kort samengevat is er op grond van de gepubliceerde onderzoeken geen reden om te denken dat kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase invloed heeft op comfort en welbevinden of op de symptomen dorst, droge mond, vermoeidheid, pijn, misselijkheid, pleuravocht, depressie, angst, hallucinaties, agitatie, verwardheid of delier. De bevindingen wat betreft de invloed op reutelen, dyspneu, oedeem, ascites, myoclonus en sufheid zijn tegenstrijdig. Er is onvoldoende reden om te denken dat kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase invloed heeft op de levensduur.

Andere richtlijnen
De NICE-richtlijn geeft aan dat:

• Kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase enerzijds mogelijk symptomen (zoals dorst) zou kunnen verlichten, maar anderzijds ook symptomen (zoals longoedeem) zou kunnen verergeren.
• Het onzeker is of kunstmatige toediening van vocht het leven (en het stervensproces) verlengt.
• Het onzeker is of het niet kunstmatig toedienen van vocht het overlijden bespoedigt.

De NICE-richtlijn sluit het starten van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase niet uit en noemt dat bij de besluitvorming de volgende factoren mee moeten spelen:

1. De voorkeur van de patiënt, mede gerelateerd aan culturele, spirituele en/of religieuze overtuigingen.
2. Het niveau van bewustzijn.
3. Problemen met slikken.
4. Dorst.
5. Het risico op longoedeem.
6. De mogelijkheid van herstel.

De mogelijkheid van een proefbehandeling wordt aangegeven, waarbij de baten en de bijwerkingen van kunstmatige toediening van vocht zorgvuldig worden gemonitord.
Wanneer de patiënt reeds subcutaan of intraveneus vocht krijgt wordt aanbevolen om de baten en bijwerkingen zorgvuldig af te wegen en aan de hand daarvan de toediening van vocht te staken dan wel te continueren.

Een Japanse richtlijn uit 2007 [Morita 2007] adviseert om te starten met kunstmatige toediening van vocht (1000-1500 ml/dag) bij patiënten met een levensverwachting van 1-2 weken, die niet meer kunnen drinken in het kader van het stervensproces en een WHO-performance status van 3-4 (meer dan 50% van de tijd overdag in bed) hebben.

Verder zijn er geen richtlijnen gevonden over de rol van hydratie in de stervensfase.

Attitude en meningen van patiënten, naasten en zorgverleners
Twee reviews onderzochten de attitude en meningen van patiënten, naasten en/of zorgverleners over kunstmatige toediening van vocht bij het einde van het leven [Kingdon 2021, Raijmakers 2011-2]. In totaal werden in deze reviews 16 studies beschreven, waarvan het merendeel uit Japan (N=6) en Taiwan (N=4). Uit de studies bleek dat een groot deel (variërend van 19% tot 94%) van patiënten, naasten en de algemene bevolking denkt dat kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase leidt tot verbetering van welbevinden en van lichamelijke en psychische klachten en tot verlenging van het leven. 43-78% van de respondenten vindt dat er een plaats is voor kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase. 1-43% van de zorgverleners denkt dat patiënten baat ondervinden van kunstmatige toediening van vocht in de stervensfase. Het is wel de vraag of deze bevindingen uit het buitenland representatief zijn voor de meningen van de algemene bevolking, patiënten, naasten en zorgverleners in Nederland.

 

Bruera E, Pruvost M, Schoeller T, Montejo G, Watanabe S. Proctoclysis for hydration of terminally ill cancer patients. J Pain Symptom Manage. 1998 Apr;15(4):216-9.

Bruera E, Sala R, Rico MA, Moyano J, Centeno C, Willey J, Palmer JL. Effects of parenteral hydration in terminally ill cancer patients: a preliminary study. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2366-71.

Bruera E, Hui D, Dalal S, Torres-Vigil I, Trumble J, Roosth J, Krauter S, Strickland C, Unger K, Palmer JL, Allo J, Frisbee-Hume S, Tarleton K. Parenteral hydration in patients with advanced cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled randomized trial. J Clin Oncol. 2013 Jan 1;31(1):111-8.

Cerchietti L, Navigante A, Sauri A, Palazzo F. Hypodermoclysis for control of dehydration in terminal-stage cancer. Int J Palliat Nurs. 2000 Sep;6(8):370-4. 

Chiu TY, Hu WY, Chuang RB, Chen CY. Nutrition and hydration for terminal cancer patients in Taiwan. Support Care Cancer. 2002 Nov;10(8):630-6.

Davies AN, Waghorn M, Webber K, Johnsen S, Mendis J, Boyle J. A cluster randomised feasibility trial of clinically assisted hydration in cancer patients in the last days of life. Palliat Med. 2018 Apr;32(4):733-743.

Forbat L, Kunicki N, Chapman M, Lovell C. How and why are subcutaneous fluids administered in an advanced illness population: a systematic review. J Clin Nurs. 2017 May;26(9-10):1204-1216. 

Fritzson A, Tavelin B, Axelsson B. Association between parenteral fluids and symptoms in hospital end-of-life care: an observational study of 280 patients. BMJ Support Palliat Care. 2015 Jun;5(2):160-8.

Good P, Richard R, Syrmis W, Jenkins-Marsh S, Stephens J. Medically assisted hydration for adult palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 23;2014(4):CD006273.

Kingdon A, Spathis A, Brodrick R, Clarke G, Kuhn I, Barclay S. What is the impact of clinically assisted hydration in the last days of life? A systematic literature review and narrative synthesis. BMJ Support Palliat Care. 2021 Mar;11(1):68-74. 

Krishna LK, Poulose JV, Goh C. Artificial Hydration at the end of Life in an Oncology Ward in Singapore. Indian J Palliat Care. 2010 Sep;16(3):168-73. 

Lokker ME, van der Heide A, Oldenmenger WH, van der Rijt CCD, van Zuylen L. Hydration and symptoms in the last days of life. BMJ Support Palliat Care. 2021 Sep;11(3):335-343.

Morita T, Tei Y, Inoue S. Agitated terminal delirium and association with partial opioid substitution and hydration. J Palliat Med. 2003 Aug;6(4):557-63. 

Morita T, Hyodo I, Yoshimi T, Ikenaga M, Tamura Y, Yoshizawa A, Shimada A, Akechi T, Miyashita M, Adachi I; Japan Palliative Oncology Study Group. Association between hydration volume and symptoms in terminally ill cancer patients with abdominal malignancies. Ann Oncol. 2005 Apr;16(4):640-7. 

Morita T, Hyodo I, Yoshimi T, Ikenaga M, Tamura Y, Yoshizawa A, Shimada A, Akechi T, Miyashita M, Adachi I; Japan Palliative Oncology Study Group. Artificial hydration therapy, laboratory findings, and fluid balance in terminally ill patients with abdominal malignancies. J Pain Symptom Manage. 2006 Feb;31(2):130-9. 

Morita T, Bito S, Koyama H, Uchitomi Y, Adachi I. Development of a national clinical guideline for artificial hydration therapy for terminally ill patients with cancer. J Palliat Med. 2007 Jun;10(3):770-80. 

Musgrave CF, Bartal N, Opstad J. The sensation of thirst in dying patients receiving i.v. hydration. J Palliat Care. 1995 Winter;11(4):17-21. 

Nakajima N, Hata Y, Kusumuto K. A clinical study on the influence of hydration volume on the signs of terminally ill cancer patients with abdominal malignancies. J Palliat Med. 2013 Feb;16(2):185-9. 

Otani S, Yoshimoto M, Tokuyasu N, et al. PP088-MON the association between artificial hydration and symptoms in terminally ill cancer patients. Clin Nutr 2013;32:S155. 

Raijmakers NJH, van Zuylen L, Costantini M, Caraceni A, Clark J, Lundquist G, Voltz R, Ellershaw JE, van der Heide A; OPCARE9. Artificial nutrition and hydration in the last week of life in cancer patients. A systematic literature review of practices and effects. Ann Oncol. 2011 Jul;22(7):1478-1486. 

Raijmakers NJ, Fradsham S, van Zuylen L, Mayland C, Ellershaw JE, van der Heide A; OPCARE9. Variation in attitudes towards artificial hydration at the end of life: a systematic literature review. Curr Opin Support Palliat Care. 2011 Sep;5(3):265-72. 

Raijmakers NJ, Clark JB, van Zuylen L, Allan SG, van der Heide A. Bereaved relatives' perspectives of the patient's oral intake towards the end of life: a qualitative study. Palliat Med. 2013 Jul;27(7):665-72.

Viola R. Studying Fluid Status and the Dying: The Challenge of Clinical Research in Palliative Care. Ottawa: University of Ottawa; 1997.

Waller A, Hershkowitz M, Adunsky A. The effect of intravenous fluid infusion on blood and urine parameters of hydration and on state of consciousness in terminal cancer patients. Am J Hosp Palliat Care. 1994 Nov-Dec;11(6):22-7.