Misselijkheid en braken in de stervensfase geven stress voor zowel de patiënt als diens naasten. De etiologie van misselijkheid is multifactorieel, waarbij verschillende oorzaken naast elkaar kunnen voorkomen. Voor een adequate behandeling van misselijkheid en braken is het essentieel om, waar mogelijk, de etiologie van de klacht te herkennen. Op basis van deze etiologie kan een afgewogen keuze voor behandeling worden gemaakt. Psychologische factoren als oorzaak van misselijkheid en braken dienen altijd te worden uitgevraagd, omdat deze onvoldoende fysisch diagnostisch te herkennen zijn.

Uitgangsvraag

Hoe wordt misselijkheid en braken bij patiënten in de stervensfase behandeld?

Methode: consensus-based 

Aanbevelingen

• Bepaal het beleid zoveel mogelijk op basis van de oorzaak van de misselijkheid:
  • Bij misselijkheid en braken door een ileus:
    • Breng bij hinderlijk braken een maaghevel in.
    • Indien een maaghevel niet geaccepteerd of niet verdragen wordt: start met octreotide.
    • Kies voor scopolaminebutyl s.c. of i.v. als octreotide niet beschikbaar of te duur is of als de misselijkheid en het braken in combinatie voorkomt met krampende buikpijn.
  • Bij misselijkheid en braken door hersenmetastasen of een primaire hersentumor: start met dexamethason of hoog de dosering van reeds gestart dexamethason op tot maximaal 16 mg/dag.
  • Bij misselijkheid en braken t.g.v. opioïden: 
    • Start met metoclopramide s.c., i.v. of rectaal.
    • Overweeg opioïidrotatie.
    • Start (in plaats van metoclopramide) met haloperidol buccaal, s.c. of i.v. als de misselijkheid samen met delirante verschijnselen voorkomt. Combineer haloperidol niet met metoclopramide.
    • Bij onvoldoende effect van metoclopramide of haloperidol: start met dexamethason.
    • Bij onvoldoende effect van dexamethason: start met levomepromazine buccaal, s.c. of i.v.
  • Bij misselijkheid en braken door gastroparese of andere of onbekende oorzaak: start met metoclopramide s.c., i.v. of rectaal. Zie voor vervolgstappen hierboven.
  • Zie tabel 4 Medicatie bij misselijkheid en braken in de stervensfase voor doseringen.
• Houd bij de keuze van het middel ook rekening met interacties met andere medicatie en met effecten op andere symptomen.
• Bespreek het beleid met de patiënt (indien mogelijk) en met de naasten. Neem in dit gesprek mogelijke bijwerkingen en nadelen mee.

De werkgroep is van mening dat misselijkheid zoveel mogelijk behandeld dient te worden op basis van de onderliggende oorzaak. Hierdoor kan gerichte symptoombestrijding worden gegeven. 

De NICE richtlijn meldt dat er geen evidence-based beleid beschikbaar is voor medicamenteuze behandeling van misselijkheid en braken in de laatste levensfase [NICE 2015]. De nadruk wordt gelegd op individuele behandeling op basis van oorzaak van de klachten. Literatuuronderzoek naar het gebruik van octreotide vergeleken met gebruik van hyoscine butylbromide (scopolaminebutyl) in het geval van braken bij darmobstructie is weergegeven in de NICE richtlijn. Alle in de studies geïncludeerde patiënten waren niet operabel. Alle patiënten kregen continue infusie van het gekozen middel: octreotide of scopolaminebutyl. Er werd bewijs van zeer lage kwaliteit gevonden in 2 RCT’s voor een gunstig effect van octreotide [Mystakidou 2002, Ripamonti 2000]. Een derde RCT liet echter geen verschil zien [Mercadante 2000]. Nadelen van de studies zijn dat de doseringen zowel binnen de studies als tussen de studies varieerden. Tevens werd co-medicatie gegeven die mogelijk anti-emetische eigenschappen hadden. Vanwege deze punten kon geen meta-analyse van de studies plaatsvinden.
Er is dus weinig tot geen bewijs dat de keuze voor een bepaalde behandeling ondersteunt bij patiënten met darmobstructie in de stervensfase.

Hieronder worden verschillende oorzaken van misselijkheid benoemd met het bijbehorend pragmatisch behandeladvies. Voordat de behandeling gestart wordt dient deze altijd met de patiënt, indien mogelijk, en met diens naasten te worden besproken. Hierbij wordt uitgelegd wat de reden is voor de keuze en welke bijwerkingen zouden kunnen optreden. In de stervensfase ligt de nadruk op medicamenteuze behandeling. Deze middelen moeten parenteraal of eventueel rectaal gegeven kunnen worden, aangezien in de stervensfase slikken vaak beperkt of onmogelijk is. Voor de doseringen wordt verwezen naar tabel 4 Medicatie bij misselijkheid en braken in de stervensfase.
Bij de keuze van de behandeling wordt ook rekening gehouden met:

• Toedieningsweg (haalbaar en gewenst?).
• Bijwerkingen.
• Interacties met andere medicatie.
• Effecten op eventuele andere symptomen.

Gastroparese
Bij misselijkheid en braken door een gastroparese (door medicatie of autonome neuropathie) is een prokineticum (metoclopramide) het middel van eerste keuze. 

Ileus
Bij misselijkheid en braken door een ileus is een maaghevel eerste keus. Indien een maaghevel niet verdragen of (op grond van eerdere ervaringen) niet geaccepteerd wordt is octreotide 3dd 200 ug s.c. of 600 ug/24 hr continu s.c. een alternatief. Indien octreotide niet tijdig beschikbaar of te duur is of als de misselijkheid en het braken in combinatie voorkomen met krampende buikpijn, kan gekozen worden voor scopolaminebutyl 4dd 15 mg s.c. of i.v. of 60 mg/24 uur continu s.c. of i.v, zo nodig op te hogen tot 120 mg/24 uur.
Metoclopramide is relatief gecontra-indiceerd bij een ileus.
Laxeren voor een ileus in de stervensfase is meestal niet aan de orde. Voor meer invasieve behandeling zoals ascitesdrainage en plaatsen van gastrostomie of stent is in de stervensfase geen plaats. 

Medicamenteuze oorzaak
Misselijkheid in de stervensfase kan worden veroorzaakt door bijwerkingen van gebruikte medicatie. Opioïden zijn hiervan de meest voorkomende oorzaak. Eerste keuze is metoclopramide. Er kan aanvullend worden gekozen voor een opioïdrotatie. Soms is het al voldoende opioïden niet meer oraal maar subcutaan toe te dienen. 

Metabole oorzaken
Diverse metabole oorzaken kunnen leiden tot misselijkheid en braken. Het behandelen van een metabole oorzaak van misselijkheid in de stervensfase, zoals lever- en nierfunctiestoornissen, hypercalciëmie en hyponatriëmie is vaak niet meer mogelijk en vrijwel altijd niet meer wenselijk. Er dient te worden gestreefd naar optimale symptoombestrijding door middel van toediening van metoclopramide. Wanneer er sprake is van een (dreigend) delier kan in plaats hiervan worden gekozen voor haloperidol. Metoclopramide en haloperidol dienen niet gecombineerd toegediend te worden vanwege hetzelfde (antidopaminerge) werkingsmechanisme met hierbij een verhoogd risico op optreden van extrapiramidale verschijnselen. 

Cerebrale oorzaak
Cerebrale oorzaken van misselijkheid zijn (progressieve) hersentumoren of hersenmetastasen met secundair hieraan verhoogde intracraniële druk. Dexamethason kan door afname van hersenoedeem de misselijkheid verminderen. Indien de patiënt reeds dexamethason gebruikte kan deze worden omgezet van oraal naar subcutaan in een 1:1 ratio. De dosering kan tot maximaal 1dd 16 mg worden opgehoogd [Pace 2017]. Lorazepam kan als aanvullende behandeling worden overwogen.

Psychische oorzaak
Angst, spanning en pijn kunnen klachten van misselijkheid veroorzaken en verergeren. Door hiervoor aandacht te hebben en zo nodig een benzodiazepine toe te voegen aan de bestaande medicatie kunnen deze klachten worden verminderd. Lorazepam kan zowel intraveneus als subcutaan toegediend worden. In een farmacokinetische studie bij 12 gezonde proefpersonen werd tevens een goede resorptie van lorazepam gevonden wanneer deze als injectievloeistof intranasaal en buccaal werd toegediend [Anderson 2012]. Vanwege deze eigenschappen is de werkgroep van mening dat lorazepam het middel van voorkeur is in de stervensfase.

Andere of onbekende oorzaak
Lang niet altijd is de oorzaak van misselijkheid en braken in de stervensfase duidelijk of is oorzaakgerichte behandeling niet (meer) aan de orde. In die situatie is metoclopramide het middel van keuze. De startdosering is meestal 3dd 10 mg. De s.c. of evt. i.v. toedieningsweg heeft daarbij de voorkeur boven rectale toediening. Eventueel kan ook gekozen worden voor continue toediening van 40 mg/24 hr s.c. of i.v. Zo nodig kan de dagdosering opgehoogd worden naar 60-100 mg/24 hr.
Bij onvoldoende effect wordt gestart met dexamethason 1dd 4 mg s.c. of i.v. Eventueel kan de dosering opgehoogd worden naar 1dd 8 mg.
Bij therapieresistente misselijkheid en braken is monotherapie met levomepromazine 3,125-6,5 mg buccaal, s.c. of i.v. een optie. 
In tabel 4 Medicatie bij misselijkheid en braken in de stervensfase staat een overzicht van de meest gebruikte middelen in de stervensfase die allen rectaal, buccaal of parenteraal toe te dienen zijn.

Bijwerkingen anti-emetica
Metoclopramide kan de sederende werking van centraal dempende medicatie versterken. Dit geldt ook voor benzodiazepines. Scopolamine kan door de anticholinerge werking toename geven van een droge mond, welke bijwerking veel patiënten met opioïdgebruik reeds ervaren. Dexamethason kan vochtretentie geven met hierdoor toename van perifere oedemen. De combinatie van metoclopramide met haloperidol kan leiden tot extrapiramidale verschijnselen.
Het is belangrijk altijd te beoordelen welke toedieningswijze het meest van toepassing is/geschikt is voor de patiënt. Daarnaast moet bij subcutane toediening rekening worden gehouden met biologische beschikbaarheid en hierbij behorende eventuele aanpassingen in dosering. 

Middel	Werkingsmechanisme	Indicatie	Toedieningsweg	Dosering
Metoclopramide	Centrale dopamine-2-antagonist Prokineticum (bevordert maagontlediging) Zwakke serotonine (5HT3)-antagonist	Bij misselijkheid door gastroparese, bijwerkingen van medicatie, metabole oorzaken of onbekende oorzaak	Rectaal (heeft niet de voorkeur) S.c. of i.v.	3dd 10 mg  Bij onvoldoende effect kunnen hogere doseringen (40-100 mg/dag worden overwogen Relatief gecontra-indiceerd bij ileus
Haloperidol	Dopamine-antagonist	Als alternatief voor metoclopramide bij misselijkheid in combinatie met hal-lucinaties/delier	Buccaal, s.c. of i.v.	2dd 0,5-1 mg  Niet combineren met metoclopramide
Dexamethason	Bij hersentumoren: verminderen van hersenoedeem In andere situaties: onbekend	Hersentumoren Bij andere oorzaken: tweede keuze bij onvoldoende effect van metoclopramide	S.c. of i.v.	1dd 4 mg, evt. op te hogen naar maximaal 1dd 16 mg
Levomepromazine	Dopamine 2 antagonist;  Serotonine antagonist; Antihistaminerg; Anticholinerg	Derde keuze bij onvoldoende effect van metoclopramide en dexamethason	Buccaal, s.c. of i.v.	Startdosis 3,125-6,5 mg s.c. (als bolus of als continue infusie) Zo nodig ophogen tot max. 25 mg dd
Octreotide	Antisecretoir	Ileus	S.c. of i.v.	3 dd 200 µgr s.c. of i.v. of 600 µgr/24 h continu s.c. of i.v.
Scopolaminebutyl	Anticholinergicum	Ileus	S.c. of i.v.	4 dd 15 mg of 60-120 mg/24 hr s.c. of i.v.
Lorazepam	Benzodiazepine	Bij verdenking angst en/of spanning als medeoorzaak van misselijkheid	Sublinguaal, s.c. of i.v	1-3 dd 1-2 mg

Tabel 4. Medicatie bij misselijkheid en braken in de stervensfase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Anderson M, Tambe P, Sammons H, Mulla H, Cole R, Choonara I. Pharmacokinetics of buccal and intranasal lorazepam in healthy adult volunteers. Eur J Clin Pharmacol. 2012 Feb;68(2):155-9. doi: 10.1007/s00228-011-1109-1. Epub 2011 Aug 12. PMID: 21837394. 

Crawford GB, Dzierżanowski T, Hauser K, Larkin P, Luque-Blanco AI, Murphy I, Puchalski CM, Ripamonti CI; ESMO Guidelines Committee. Care of the adult cancer patient at the end of life: ESMO Clinical Practice Guidelines. ESMO Open. 2021 Aug;6(4):100225. doi: 10.1016/j.esmoop.2021.100225. Epub 2021 Aug 17. PMID: 34474810; PMCID: PMC8411064. 

IKNL. Richtlijn misselijkheid en braken 2014. [Internet]. Beschikbaar op:
https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/misselijkheid-braken [Geopend 26-07-2023].

Navari RM et al. The use of olanzapine versus metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Int J Clin Oncol 2018;23:382

National Clinical Guideline Centre. Care of dying adults in the last days of life. Clinical guideline NG31. 2015: 182-186. 

Mercadante S et al. The course of symptom frequency and intensity in advanced cancer patients followed at home. Jouranl of Pain and Symptom Management. 2000; 20(2):104-112.

Mystakidou K et al. Comparison of octreotide administration vs conservative treatment in the management of inoperabel bowel obstruction in patients with far advanced cancer: a randomized, double-blind, controlled clinical trial. Anticancer Research. 2002; 22(2B0: 1187-1192.

Pace A, Dirven L, Koekkoek JAF, Golla H, Fleming J, Rudà R, Marosi C, Le Rhun E, Grant R, Oliver K, Oberg I, Bulbeck HJ, Rooney AG, Henriksson R, Pasman HRW, Oberndorfer S, Weller M, Taphoorn MJB; European Association of Neuro-Oncology palliative care task force. European Association for Neuro-Oncology (EANO) guidelines for palliative care in adults with glioma. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):e330-e340. 

Ripamonti C et al. Role of octreotide, scopolamine butylbromide, and hydration in symptom control of patients with inoperable bowel obstruction and nasogastric tubes: a prospective randomized trial. Journal of Pain and Symptom Management. 2000; 19(1): 23-34.

Vig S et al. Olanzapine is effective for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting irrespective of chemotherapy emetogenicity. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140:77.