Reutelen is een luidruchtige ademhaling die wordt veroorzaakt door ophoping van slijm in de luchtwegen doordat ten gevolge van een verminderd bewustzijn de patiënt het slijm niet meer goed kan ophoesten of wegslikken [Lokker 2014]. 
Reutelen is één van de meest duidelijke tekenen van het naderend overlijden en treedt bij de helft tot driekwart van de patiënten op in de laatste levensuren. De mediane periode tussen het optreden van reutelen en het overlijden bedraagt 24 uur [Lokker 2014]. 
Het is aannemelijk dat patiënten geen last hebben van reutelen. Naasten associëren het geluid echter met nood, benauwdheid en discomfort en zijn vaak bang dat de patiënt zal stikken [Shimizu 2014, Wee 2006-1 en 2006-2]. Het geluid kan zo verontrustend en confronterend zijn dat de herinnering eraan het rouwproces kan belemmeren [Shimizu 2014]. Ondanks duidelijke communicatie met en goede informatie aan de naasten over dit symptoom is dit niet altijd voldoende om de ervaringen rond reutelen te verlichten [van Esch 2020]. 
 

Uitgangsvraag 

Hoe wordt reutelen bij patiënten in de stervensfase benaderd?

Methode: evidence-based 

Aanbevelingen

• Bespreek direct bij het markeren van de stervensfase met patiënt en naasten dat reutelen kan optreden en benadruk hierbij dat het geluid geen teken is van ademnood. Herhaal deze informatie op het moment dat reutelen zich voordoet.
• Zorg tijdens de stervensfase voor een goede lichaamshouding (zijligging, mits deze houding comfortabel en haalbaar is), waarbij het opgehoopte secreet als het ware kan draineren.
• Overweeg te starten met scopolaminebutyl 20 mg 4dd subcutaan of continu 80 mg/24 uur wanneer reutelen aanwezig is, het verleggen van de patiënt onvoldoende effect heeft en de naasten (ondanks goede uitleg) last hebben van het reutelen van de patiënt.
• Overweeg het gebruik van atropine oogdruppels 1% sublinguaal, iedere 4 uur 2-3 druppels, wanneer intermitterende of continue subcutane toediening van scopolaminebutyl niet haalbaar is.
• Het gebruik van een scopolaminepleister is niet aan te bevelen vanwege een groter risico op delier.
   

Onderzoeksvraag: Wat is het effect van medicamenteuze behandeling van reutelen in de stervensfase?

Literatuurbeschrijving 

Algemene beschrijving van de literatuur 
De literatuurzoektocht identificeerde vijf gerandomiseerde studies: 

• Clark et al. randomiseerden 10 patiënten met reutelen in de stervensfase naar scopolamine (400 mg subcutaan; indien ontoereikend, aangevuld met octreotide 200 mg subcutaan) (N=5) of octreotide (200 mg subcutaan; indien ontoereikend, aangevuld met scopolamine 400 mg subcutaan) (N=5) [Clark 2008]. Het effect op reutelen werd gemeten met een categorische schaal (geen, mild, matig, ernstig, zeer ernstig). 
• Heisler et al. randomiseerden 160 terminaal zieke patiënten met reutelen naar atropine (2 druppels van 1% oplossing, i.e. 1 mg) (N=84) of placebo (N=76) [Heisler 2013]. Het effect op reutelen werd gemeten met de Back-schaal (zie tabel 5). 
• In een eerste studie randomiseerden Likar et al. 31 kankerpatiënten in de stervensfase met reutelen en een levensverwachting van maximaal drie dagen naar scopolamine (0,5 mg intraveneus of subcutaan, 3x gedurende de eerste 8 uur) (N=15) of placebo (N=16) [Likar 2002]. Na de eerste drie toedieningen werd aan iedereen scopolamine toegediend (0,5 mg intraveneus of subcutaan, om de vier uur tot overlijden). Het effect op reutelen werd gemeten met een categorische schaal (1 = luide ademhaling; 2 = minimale reutel; 3 = matige reutel; 4 = ernstige reutel; 5 = zeer ernstige reutel). 
• In een tweede studie randomiseerden Likar et al. 13 kankerpatiënten in de stervensfase met een verminderd bewustzijn, reutelen en een levensverwachting van maximaal drie dagen naar scopolamine (0,5 mg intraveneus, om de zes uur) (N=7) of glycopyrronium bromide (0,4 mg intraveneus, om de zes uur) [Likar 2008]. Het effect op reutelen werd gemeten met dezelfde categorische schaal. 
• Wildiers et al. randomiseerden 333 patiënten in de stervensfase met reutelen naar atropine (bolus van 0,5 mg subcutaan, gevolgd door 3 mg per dag) (N=115), scopolamine (bolus van 0,25 mg subcutaan, gevolgd door 1,5 mg per dag) (N=112) of scopolaminebutyl (bolus van 20 mg subcutaan, gevolgd door 60 mg per dag) (N=106) [Wildiers 2009]. Het effect op reutelen werd gemeten met de Back-schaal (zie tabel 5). 

Aanvullend werden ook vier systematische reviews gevonden, die echter geen bijkomende gerandomiseerde studies vonden [Jansen 2018, Kolb 2018, Lokker 2014, Wee 2008].

Tabel 5. Back-schaal voor de beoordeling van reutelen. 

Kwaliteit van het bewijs 
Drie gerandomiseerde studies hebben een hoog risico op bias [Clark 2008, Heisler 2013, Wildiers 2009], twee studies een onduidelijk risico op bias [Likar 2008, Likar 2002]. In vier studies werd de randomisatiemethode en/of blindering van toewijzing (allocation concealment) niet of onvoldoende beschreven [Heisler 2013, Wildiers 2009, Likar 2008, Likar 2002] Eén studie had een open-label design [Wildiers 2009], de andere vier studies waren dubbelblind. In drie studies was er geen of een onduidelijke intention-to-treat analyse [Clark 2008, Heisler 2013, Wildiers 2009]. 
In twee systematische reviews werd het reviewproces door onafhankelijke onderzoekers uitgevoerd [Jansen 2018, Wee 2008]. In geen enkele review werd een meta-analyse uitgevoerd omwille van de heterogeniteit van de geïncludeerde studies. 
 
Effect op reutelen 
 
Scopolamine vs. octreotide 
Clark et al. rapporteerden een verbetering van twee categorieën op de reutelschaal bij 40% van de patiënten in beide behandelgroepen [Clark 2008]. Een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd. 
 
Scopolamine vs. placebo 
Likar et al. rapporteerden een trend tot lagere reutelscores in de groep behandeld met scopolamine, maar het verschil ten opzichte van placebo was niet statistisch significant [Likar 2002]. De resultaten werden enkel gerapporteerd in een figuur. 
 
Scopolamine vs. glycopyrronium bromide 
Likar et al. rapporteerden een significant lagere reutelscore in de groep behandeld met glycopyrronium bromide ten opzichte van scopolamine, zowel in de eerste twee uur (p=0.029) als in de eerste twaalf uur (p=0,03) [Likar 2008]. Ook hier werden de resultaten enkel gerapporteerd in een figuur. 
 
Atropine vs. placebo 
Heisler et al. vonden geen significant verschil in het aantal patiënten met een reductie van minstens één punt op de Back reutelschaal tussen atropine en placebo na twee uur (37.8% vs. 41.3%, p=0.73) en na vier uur (39,7% vs. 51,7%, p=0,21) [Heisler 2013].
 
Atropine vs. scopolamine vs. scopolaminebutyl 
Wildiers et al. vonden geen significant verschil in het aantal patiënten met een reductie van de Back reutelscore tot 0 of 1 tussen atropine, scopolamine en scopolaminebutyl na 1 uur (42% vs. 42% vs. 37%, p=0,72) [Wildiers 2009]. Ook op latere meetmomenten (tot 48 uur) werden er geen significante verschillen gevonden (geen p-waarden gerapporteerd). 
 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil in effect is tussen scopolamine en octreotide op reutelen bij patiënten in de stervensfase [Clark 2008]. 
 
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil in effect is tussen scopolamine en placebo op reutelen bij patiënten in de stervensfase [Likar 2002]. 
 
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat glycopyrroniumbromide een significant sterker effect heeft dan scopolamine op reutelen bij patiënten in de stervensfase [Likar 2008]. 
 
Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat er geen verschil in effect is tussen atropine en placebo op reutelen bij patiënten in de stervensfase [Heisler 2013]. 
 
Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil in effect is tussen atropine, scopolamine en scopolaminebutyl op reutelen bij patiënten in de stervensfase [Wildiers 2009]. 
 

Er is geen bewijs voor het effect van medicamenteuze behandeling van reutelen. Twee studies lieten geen verschil zien tussen respectievelijk scopolamine en placebo [Likar 2002] en atropine en placebo [Heisler 2013]. Hoewel Likar et al. een significant lagere reutelscore in de groep behandeld met glycopyrronium bromide ten opzichte van scopolamine rapporteerden [Likar 2008], lieten andere studies geen verschil zien tussen verschillende middelen (scopolamine, scopolaminebutyl, octreotide en atropine) [Clark 2008, Wildiers 2009].
Twee andere niet-gerandomiseerde studies vergeleken glycopyrronium en scopolamine, en lieten tegenstrijdige resultaten zien. Back rapporteerde dat glycopyrronium minder effectief was dan scopolamine [Back 2001], terwijl Hugel vond dat scopolamine minder effectief was dan glycopyrronium [Hugel 2006]. Hughes [2003] vergeleek in een prospectieve cohortstudie bij 37 patiënten scopolamine, scopolaminebutyl en glycopyrronium; de percentages patiënten, waarbij het reutelen verlicht was bij het overlijden waren resp. 54%, 65% en 65%; een statistische analyse werd niet verricht. 
Geen van bovengenoemde studies heeft systematisch naar bijwerkingen van behandeling gekeken. 

De NICE richtlijn [2015] heeft dezelfde studies beoordeeld en kwam tot de conclusie dat er geen overtuigend bewijs is voor behandeling van reutelen. De NICE-richtlijn beveelt desondanks een proefbehandeling met een anticholinergicum aan als het reutelen leidt tot discomfort van de patiënt, maar spreekt geen voorkeur uit voor welk middel. In de discussie wordt echter aangegeven dat reutelen met name wordt behandeld als het belastend is voor de naasten. De NICE-richtlijn geeft ook aan dat de kans op een delier groter is bij atropine en scopolamine dan bij gebruik van scopolaminebutyl. Er zijn geen andere richtlijnen gevonden waarin aanbevelingen worden gedaan voor de benadering en behandeling van reutelen.

Een recente systematische review en netwerk meta-analyse includeerde alle bovengenoemde studies [Taburee 2022]. Er werden geen significante verschillen gevonden bij vergelijkingen met placebo en bij vergelijkingen tussen verschillende anticholinergica onderling. Op basis van de oppervlakte onder de rangordecurve (SUCRA) leek scopolaminebutyl effectiever dan de andere anticholinergica. 
Een studie, gepubliceerd na afsluiting van het systemische literatuur review van deze richtlijn, vergeleek in een prospectieve cohortstudie 81 patiënten met reutelen die gedurende 24 uur behandeld werden met anticholinergica (scopolaminebutyl of scopolamine) met 115 patiënten met reutelen, die niet behandeld werden met anticholinergica. Deze studie liet zien dat het gebruik van anticholinergica na correctie voor confounders geassocieerd was met een verbetering van het reutelen (57% versus 35%; OR 4.47 (95% CI 2.04 tot 9.78; p=0.0024) [Yamaguchi 2022].

Het is goed om stil te staan bij het effect van het horen van reutelen voor de naasten. In de literatuur is meerdere malen aangetoond dat het horen van reutelen belastend is voor de naasten [Shimizu 2014, Wee 2006-1, Wee 2006-2]. Wee interviewde in totaal 29 naasten van patiënten die overleden waren en daarbij gereuteld hadden en vroeg de naasten naar de ervaren last van het reutelen en hoe zij het geluid interpreteerden [Wee 2006-1, Wee 2006-2]. De meeste naasten waren gestrest door het horen van het reutelen en associeerden het geluid met ‘verdrinken’. Shimizu et al. stuurden vragenlijsten naar naasten van patiënten waarin gevraagd werd naar hun ervaringen met reutelen, en hoe zij dit hadden beleefd. Van de 390 naasten, die reageerden, gaven 181 aan reutelen gehoord te hebben; daarvan gaf 66% aan dit als zeer stressvol ervaren te hebben. Ook gaf 53% van hen aan de noodzaak te voelen voor betere zorg rondom reutelen. Van Esch et al. analyseerden 19 interviews afgenomen van naasten die reutelen gehoord hadden bij 15 patiënten en vroegen hen naar factoren die van invloed waren geweest op de beleving van reutelen. Ervaringen rond reutelen werden beïnvloed door meer dan alleen het geluid [van Esch 2020]. Ondanks duidelijke communicatie met en goede informatie aan de naasten over dit symptoom is dit niet altijd voldoende om de ervaringen rond reutelen te verlichten.

De werkgroep is van mening dat het informeren over reutelen al start bij de markering van de stervensfase en zo nodig wordt herhaald gedurende het stervensproces. Het geven van informatie en communicatie over reutelen is een proces: regelmatig herhalen van informatie en uitleg is belangrijk voor de naasten en kan daarnaast leiden tot geruststelling. Daarbij wordt uitgegaan van de veronderstelling dat reutelen niet belastend is voor de patiënt. 

De werkgroep is van mening dat wanneer reutelen ontstaat eerst niet-medicamenteuze maatregelen toegepast moeten worden. Het verleggen van de patiënt heeft soms een goed effect. Daarnaast is informatie geven over het symptoom aan naasten een belangrijke niet-medicamenteuze maatregel.
De werkgroep is van mening dat er geen plek is voor uitzuigen, aangezien dit zeer onaangenaam is voor de patiënt en mogelijk de slijmproductie stimuleert.

De werkgroep is van mening dat medicamenteuze behandeling van reutelen uitsluitend op zijn plaats is wanneer verleggen van de patiënt geen effect heeft en de naasten het reutelen dermate belastend vinden waarbij er een kans is op, in de ogen van de naasten, een oncomfortabel sterftraject en verstoord rouwproces. De argumenten om toch te kiezen voor medicamenteuze inzet (in het bijzonder scopolaminebutyl) zijn:
a) de niet significante trend voor een beter effect van scopolamine [Heisler 2013], 
b) de inzet van anticholinergica is geassocieerd met verbetering van reutelen [Yamaguchi 2022], en 
c) scopolaminebutyl lijkt effectiever dan de andere anticholinergica [Taburee 2022]. 
De werkgroep is zich bewust van de beperkte bewijslast maar meent dat het werkveld de mogelijkheid moet hebben om te kunnen (be)handelen op het moment dat de situatie daarom vraagt [Lowe 2021].

De werkgroep is op basis van de studie van Taburee [2022] van mening dat wanneer gekozen wordt voor behandeling de eerste keuze scopolaminebutyl is. De keuze van beschikbare middelen in Nederland is naast scopolaminebutyl beperkt tot atropine, glycopyrronium of scopolamine transdermaal.
Atropine oogdruppels zijn niet geregistreerd voor sublinguale toediening, maar kunnen wel zo worden toegediend [Heisler 2013]. Sublinguale toediening van atropine kan een alternatief zijn wanneer intermitterende of continue subcutane toediening niet mogelijk is. Atropine passeert de bloedhersenbarrière in tegenstelling tot scopolaminebutyl en geeft daardoor meer risico op een delier. Glycopyrronium is in Nederland niet verkrijgbaar voor parenterale toediening.

De werkgroep is van mening dat een scopolaminepleister geen plaats heeft in de behandeling van reutelen. Scopolamine kan in therapeutische doseringen ernstige centrale effecten (delier) geven, waarschijnlijk omdat het beter dan atropine de bloed-hersenbarrière passeert [Farmacotherapeutisch Kompas 2022]. 
 

Back IN, Jenkins K, Blower A, Beckhelling J. A study comparing hyoscine hydrobromide and glycopyrrolate in the treatment of death rattle. Palliat Med. 2001 Jul;15(4):329-36. 

Clark K, Butler M. Noisy respiratory secretions at the end of life. Curr Opin Support Palliat Care. 2009 Jun;3(2):120-4 

Heisler M, Hamilton G, Abbott A, Chengalaram A, Koceja T, Gerkin R. Randomized double-blind trial of sublingual atropine vs. placebo for the management of death rattle. J Pain Symptom Manage. 2013 Jan;45(1):14-22 

Hugel H, Ellershaw J, Gambles M. Respiratory tract secretions in the dying patient: a comparison between glycopyrronium and hyoscine hydrobromide. J Palliat Med. 2006 Apr;9(2):279-84. 

Hughes A, Wilcock A, Corcoran R, Lucas V, King A. Audit of three antimuscarinic drugs for managing retained secretions. Palliat Med. 2000 May;14(3):221-2. 

Jansen K, Haugen DF, Pont L, Ruths S. Safety and Effectiveness of Palliative Drug Treatment in the Last Days of Life-A Systematic Literature Review. J Pain Symptom Manage. 2018 Feb;55(2):508-521.e3. 

Kolb H, Snowden A, Stevens E. Systematic review and narrative summary: Treatments for and risk factors associated with respiratory tract secretions (death rattle) in the dying adult. J Adv Nurs. 2018 Jul;74(7):1446-1462 

Likar R, Molnar M, Rupacher E, Pipam W, Deutsch J, Mortl M, et al. A clinical study examining the fficacy of scopolamin-hydrobromide in patients with death rattle (a randomised double-blind, placebo-controlled study) [Klinische untersuchung uber die wirkung von scopolaminhydrobromicum beim terminalen rasseln (randomisierte, doppelblind, plazebokontrollierte studie)]. Z Palliativmed 2002;3:15-9 

Likar R, Rupacher E, Kager H, Molnar M, Pipam W, Sittl R.. Comparing the efficacy of glycopyrroniumbromide and scopolamin-hydrobromide in patients with death rattle. A prospective randomised study [Die Wirkung von Glycopyrroniumbromid im Vergleich mit Scopolamin-Hydrobromicum bein terminalen Rasseln: Eine randomisierte, doppelblinde Pilotstudie]. The Middle European Journal of Medicine 2008;120:679-83 

Lokker ME, van Zuylen L, van der Rijt CC, van der Heide A. Prevalence, impact, and treatment of death rattle: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2014 Jan;47(1):105-22 

Lowe JR, Hanson LC. Preventing Death Rattle With Prophylactic Subcutaneous Scopolamine Butylbromide. JAMA. 2021 Oct 5;326(13):1263-1265 

Mercadante S, Marinangeli F, Masedu F, Valenti M, Russo D, Ursini L, Massici A, Aielli F. Hyoscine Butylbromide for the Management of Death Rattle: Sooner Rather Than Later. J Pain Symptom Manage. 2018 Dec;56(6):902-907. 

Shimizu Y, Miyashita M, Morita T, Sato K, Tsuneto S, Shima Y. Care strategy for death rattle in terminally ill cancer patients and their family members: recommendations from a cross-sectional nationwide survey of bereaved family members' perceptions. J Pain Symptom Manage. 2014 Jul;48(1):2-12. 

Taburee W, Dhippayom T, Nagaviroj K, Dilokthornsakul P. Effects of Anticholinergics on Death Rattle: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. J Palliat Med. 2022 Oct 3. doi: 10.1089/jpm.2022.0386. Epub ahead of print. 

Van Esch HJ, Lokker ME, Rietjens J, van Zuylen L, van der Rijt CCD, van der Heide A. Understanding relatives' experience of death rattle. BMC Psychol. 2020 Jun 12;8(1):62.  

Van Esch HJ, van Zuylen L, Geijteman ECT, Oomen-de Hoop E, Huisman BAA, Noordzij-Nooteboom HS, Boogaard R, van der Heide A, van der Rijt CCD. Effect of Prophylactic Subcutaneous Scopolamine Butylbromide on Death Rattle in Patients at the End of Life: The SILENCE Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Oct 5;326(13):1268-1276. 

Van Esch HJ, van der Heide A, van Zuylen L, van der Rijt CCD. Quality of Life and Quality of Death Outcomes of the SILENCE Study. J Pain Symptom Manage. 2022 Sep;64(3): e177-e179. 

Wee BL, Coleman PG, Hillier R, Holgate SH. The sound of death rattle I: are relatives distressed by hearing this sound? Palliat Med. 2006 Apr;20(3):171-5. 

Wee BL, Coleman PG, Hillier R, Holgate SH. The sound of death rattle II: how do relatives interpret the 
sound? Palliat Med. 2006 Apr;20(3):177-81 

Wee, B. and R. Hillier, Interventions for noisy breathing in patients near to death. Cochrane Database of 
Systematic Reviews, 2008(1): p. CD005177. 

Wildiers H, Dhaenekint C, Demeulenaere P, Clement PM, Desmet M, Van Nuffelen R, Gielen J, Van Droogenbroeck E, Geurs F, Lobelle JP, Menten J; Flemish Federation of Palliative Care. Atropine, hyoscine butylbromide, or scopolamine are equally effective for the treatment of death rattle in terminal care. J Pain Symptom Manage. 2009 Jul;38(1):124-33. 

Yamaguchi T, Yokomichi N, Yamaguchi T, Maeda I, Matsunuma R, Tanaka-Yagi Y, Akatani A, Suzuki K, Kohara H, Taniyama T, Matsuda Y, Nakajima N, Morita T, Tsuneto S, Mori M. Anticholinergic drugs for death rattle in dying patients with cancer: multicentre prospective cohort study. BMJ Support Palliat Care. 2022 Nov 10:bmjspcare-2022-003823. 

Zorginstitiuut Nederland. Farmacotherapeutisch Kompas 2022.  [Internet]. Beschikbaar op: https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/. [Geopend 25-10-2023].