Bij patiënten met kanker in de palliatieve fase komt pijn aanzienlijk minder vaak voor in de stervensfase (prevalentie 45%; 95% BI 32-59) dan in de periode daarvoor (prevalentie 71%; 95%BI 67-74) [Teunissen 2007]. Het is een uitzondering dat opioïden gestart worden voor pijn in de stervensfase. In veel gevallen gaat het om het continueren van opioïden, die al eerder gestart zijn.
In een Zweeds retrospectief dossieronderzoek bij 161.762 patiënten die pijn aangaven in de laatste week voor het overlijden was de pijn bij 25% onvoldoende onder controle, ondanks het feit dat bij 97% opioïden zo nodig waren voorgeschreven [Klint 2019]. Een onderhoudsbehandeling met opioïden lijkt dus aangewezen voor goede controle van de pijn. Risicofactoren bij multivariate analyse voor ongecontroleerde pijn waren overlijden in het ziekenhuis, ontbreken van een proactieve zorgplanningsgesprek en kanker (zowel primaire tumor als metastasen) van bot of long.
 

Uitgangsvraag 

Hoe wordt pijn bij patiënten in de stervensfase behandeld?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Indien bij de markering van de stervensfase de pijn stabiel en voldoende onder controle is met orale, transdermale, subcutane en/of intraveneuze medicatie en er geen ernstige bijwerkingen zijn:
  • Continueer oraal toegediende medicatie ter behandeling van pijn (meestal paracetamol en/of een opioïd) zo lang als orale inname nog mogelijk en door patiënt gewenst is.
  • Wanneer orale inname van opioïden niet (meer) mogelijk of gewenst is: roteer naar morfine of oxycodon s.c. om de 4 uur of d.m.v. continue infusie. Geef 75% van de equi-analgetische dosis. Gebruik hierbij de omrekentabel of de PalliaArts app. Rotatie naar hydromorphon of methadon s.c. wordt in het algemeen niet aangeraden vanwege de vaak aanwezige onbekendheid met het middel (m.n. bij methadon) en mogelijke problemen met snelle levering.
  • Continueer fentanyl of buprenorfine transdermaal of opioïden die al s.c. of i.v. worden gegeven.
• Indien de pijn onvoldoende onder controle is: 
  • Bij behandeling met paracetamol met of zonder een NSAID: start met morfine of oxycodon s.c om de 4 uur (beiden in een dosering van 6dd 2,5 mg) of d.m.v. continue infusie (15 mg/24 uur). Staak de paracetamol en het NSAID.
  • Bij behandeling met fentanyl transdermaal of een oraal toegediend opioïd: roteer naar morfine of oxycodon s.c. om de 4 uur of d.m.v. continue infusie. Geef 100% van de equi-analgetische dosis.
  • Bij behandeling met s.c. of i.v. toegediend opioïd: 
    • Hoog de dosering op met 50%, of
    • Roteer naar morfine of oxycodon s.c. om de 4 uur of d.m.v. continue infusie. Geef 100% van de equi-analgetische dosis.
• Indien er sprake is van ernstige bijwerkingen van een reeds toegediend opioïd: roteer naar morfine of oxycodon s.c. om de 4 uur of d.m.v. continue infusie. Geef 75% van de equi-analgetische dosis.
• Behandel doorbraakpijn (onafhankelijk van de aard van de onderhoudsbehandeling) met fentanyl sublinguaal (startdosering 100 µg z.n.) of morfine of oxycodon p.o. (als orale inname nog mogelijk en gewenst is) of s.c. (1/6e van de (equi-analgetische) dagdosering p.o. of s.c.).
• Bij een bekende slechte nierfunctie (eGFR <30 ml/min): 
  • Start of roteer naar fentanyl transdermaal, of 
  • Geef morfine of oxycodon s.c. op geleide van de (geobserveerde) pijnklachten en niet volgens een vast schema of continu, of 
  • Start of roteer naar hydromorphon s.c.
• Bij tekenen van een delier: verminder de dosis of roteer naar een ander opioïd. Geef 75% van de equi-analgetische dosis.
• Raadpleeg zo nodig de richtlijnen ‘Pijn bij patiënten met kanker’ en ‘Pijn bij gevorderde stadia van COPD of hartfalen’.
   

Onderzoeksvraag: Verbetert behandeling met opioïden pijn en het algemeen comfort/de kwaliteit van leven van de patiënt in de stervensfase?

Algemene beschrijving van de literatuur
De literatuurzoektocht identificeerde één relevante systematische review: Jansen et al. zochten zeer ruim naar studies over de veiligheid en effectiviteit van palliatieve medicatie tijdens de stervensfase [Jansen 2018]. Specifiek voor pijn includeerden ze één gerandomiseerde cross-over studie die de effectiviteit van diamorfine (=heroïne) vergeleek met morfine bij 699 patiënten met een terminaal stadium van kanker [Twycross 1977]. Ongeveer de helft van deze patiënten overleed binnen de 7 dagen.
Aanvullend werden geen gerandomiseerde studies gevonden.

Kwaliteit van het bewijs
De systematische review van Jansen et al. is van goede kwaliteit [Jansen 2018]. Er werd een ruime zoekstrategie gebruikt. Het reviewproces werd uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers. De geïncludeerde gerandomiseerde studie heeft een hoog risico op bias [Twycross 1977]. De randomisatiemethode en blindering van toewijzing (allocation concealment) waren onduidelijk, en er werd geen intention-to-treat analyse uitgevoerd. Zo werd het effect op pijn enkel gerapporteerd per geslacht.

Effect op comfort
Het effect van opioïden op comfort bij patiënten in de stervensfase werd niet gerapporteerd.

Effect op kwaliteit van leven
Het effect van opioïden op kwaliteit van leven bij patiënten in de stervensfase werd niet gerapporteerd.

Effect op pijn
Twycross et al. rapporteerden significant meer pijn met diamorfine dan met morfine bij 38 mannen (gemiddeld verschil 16.8 mm op een Visueel Analoge Schaal (range 0-100)); p<0.01) [Twycross 1977]. Bij 51 vrouwen daarentegen 
 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat morfine een significant sterker effect heeft op pijn dan diamorfine bij mannelijke patiënten in de stervensfase, maar niet bij vrouwelijke patiënten [Twycross 1977].
Over het effect van opioïden op comfort en kwaliteit van leven bij patiënten met pijn in de stervensfase bestaat er geen wetenschappelijk bewijs gebaseerd op gerandomiseerde studies.

Het literatuuronderzoek leverde slechts één gerandomiseerd onderzoek op, waarbij het verschil tussen morfine en diamorfine (=heroïne) werd onderzocht bij patiënten met pijn in de stervensfase. Er werd alleen een significant verschil in pijn gevonden bij mannen.
Een retrospectieve studie vergeleek fentanyl transdermaal met diamorfine continu s.c. bij patiënten in de stervensfase [Ellershaw 2002]. Beide behandelingen leidden tot goede controle van de pijn in de laatste 48 uur. De patiënten die behandeld werden met fentanyl hadden de laatste dag voor het overlijden minder doorbraakmedicatie nodig.
In de NICE-richtlijn werd een literatuuronderzoek tot 2014 verricht. Hierbij werd alleen de reeds besproken studie van Twycross gevonden [Twijcross 1977]. De kwaliteit van deze studie werd als zeer laag beoordeeld.

De NICE-richtlijn gaf de volgende overwegingen en adviezen ten aanzien van behandeling van pijn in de stervensfase:

• Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van de pijn (bijvoorbeeld urineretentie).
• Overweeg niet-medicamenteuze maatregelen.
• Behandel de pijn op dezelfde manier als in eerdere fases van de onderliggende ziekte; daarbij werd de WHO-ladder genoemd.

Specifieke aanbevelingen over het gebruik van opioïden werden in de NICE-richtlijn niet gegeven.

Er zijn geen andere systematische reviews, meta-analyses of richtlijnen gevonden waarin aandacht werd besteed aan de behandeling van pijn in de stervensfase.

De werkgroep sluit zich grotendeels aan bij de overwegingen en adviezen van de NICE-richtlijn. Stap 2 van de WHO-ladder (toepassing van zwak werkende opioïden) wordt overgeslagen (zie verder). Er is geen reden om te denken dat opioïden in de stervensfase minder effectief zouden zijn bij de behandeling van pijn dan in eerdere fases van de onderliggende ziekte. 

In principe kunnen de aanbevelingen over opioïden van de richtlijnen ‘Pijn bij patiënten met kanker’ en ‘Pijn bij patiënten met gevorderde stadia van COPD en hartfalen’ gevolgd worden. Deze richtlijnen adviseren om sterkwerkende opioïden (morfine, fentanyl, oxycodon, hydromorphon of tapentadol) te starten als de pijn onvoldoende onder controle is met paracetamol met of zonder een NSAID. Het gebruik van zwakwerkende opioïden (codeïne en tramadol, stap 2 van de WHO-ladder) wordt afgeraden. Voor de behandeling van onvoorspelbare doorbraakpijn wordt een snelwerkend fentanylpreparaat aanbevolen, onafhankelijk van de aard van de onderhoudsmedicatie.
Er is echter wel een aantal overwegingen die specifiek zijn voor de behandeling met opioïden van pijn in de stervensfase:

T.a.v. de toedieningsweg:

• De rectale toedieningsweg heeft meestal niet de voorkeur vanwege de onvolledige en wisselende opname en vanwege de belasting van de patiënt. 
• Indien de pijn stabiel en onder controle is:
  • Orale medicatie (meestal paracetamol en/of een opioïd) kan worden gecontinueerd als orale inname nog mogelijk en door de patiënt gewenst is.
  • Indien orale inname niet (meer) mogelijk of gewenst is, kan worden geroteerd naar fentanyl transdermaal of naar morfine of oxycodon s.c. (injecties om de vier uur of continue infusie). Bij rotatie wordt 75% van de equi-analgetische dosis gegeven. Gebruik hiervoor de conversietabel van de richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’. Paracetamol en een eventueel NSAID worden dan bij voorkeur gestaakt.
  • Behandeling met fentanyl transdermaal wordt gecontinueerd. In deze situatie heeft morfine of oxycodon s.c. als onderhoudsbehandeling geen meerwaarde. 
  • Als de patiënt reeds een opioïd s.c. of i.v. gebruikt, wordt dit vanzelfsprekend gecontinueerd in dezelfde dosering. 
• Indien de pijn niet onder controle is:
  • Behandeling met morfine of oxycodon s.c. (injecties om de vier uur of continue infusie) heeft de voorkeur, omdat hiermee snel controle van de pijn kan worden bewerkstelligd. Bij eerder gebruik van opioïden wordt 100% van de equi-analgetische dosering aangehouden. Indien de patiënt al behandeld wordt met een opioïd s.c. of i.v., wordt de dosering opgehoogd of kan worden geroteerd naar morfine of oxycodon s.c. (of evt. i.v.).
  • Voor doorbraakpijn wordt (onafhankelijk van de aard van de onderhoudsmedicatie) fentanyl sublinguaal of morfine of oxycodon s.c. gegeven. Met fentanyl sublinguaal wordt gestart met de laagste dosering (100 µg z.n.) en zo nodig opgehoogd, met morfine of oxycodon s.c. met 1/6e van de (equi-analgetische) dagdosering.
  • Continue infusie van morfine is een effectieve manier om pijn te behandelen bij patiënten in de stervensfase [Fürst 2020]. Dit heeft (met name in de thuissituatie) de volgende voordelen:
    • De aanwezigheid van een zorgverlener voor subcutane injecties is niet vereist.
    • Het geeft de patiënt en/of de naasten de mogelijkheid om, mits goed geïnstrueerd, zelfstandig bolusinjecties voor doorbraakpijn te geven. 
  • In de praktijk worden opioïden s.c .ook intermitterend op een vast schema (om de vier uur) gegeven. Het is niet onderzocht of er verschil is met continue infusie met betrekking tot effectiviteit of bijwerkingen.
  • Bij patiënten die overlijden aan een chronische ziekte is er vaak sprake van cachexie. Sommige studies laten zien dat cachexie kan leiden tot verminderde resorptie van fentanyl uit de pleister en verminderde controle van pijn [Chiba 2020, Heiskanen 2009]. Andere studies suggereren het omgekeerde [Moryl 2017, Suno 2015]. Een systematische review uit 2017 vond ook tegenstrijdige resultaten over de invloed van de BMI op resorptie van fentanyl [Kuip 2017]. Mogelijk leiden een droge huid, zweten en hypoalbuminemie ook tot verminderde resorptie van fentanyl [Chiba 2020, Kuip 2017, Nomura 2013]. Mogelijk moet rekening gehouden worden met een verminderd pijnstillend effect van fentanyl in de stervensfase (en zijn dus hogere doses noodzakelijk), maar er is geen reden om fentanyl niet voor te schrijven of te continueren.
  • Hydromorphon en methadon s.c. zijn alternatieven voor morfine of oxycodon, maar deze middelen worden weinig gebruikt en er is een risico dat ze niet voorradig zijn in de apotheek. Behandeling met methadon wordt afgeraden voor behandelaars die geen ervaring hebben met het middel. Indien er een sterke indicatie voor een van beide middelen is, is tijdig overleg met de apotheek gewenst, zodat een snelle levering mogelijk is. Er wordt geadviseerd een palliatief consulent te consulteren als men weinig ervaring heeft met deze middelen. 

T.a.v. de bijwerkingen:
Bijwerkingen zoals obstipatie, misselijkheid en droge mond zullen in de stervensfase zelden een groot probleem zijn, tenzij dit eerder al het geval was. Sufheid kan zowel gewenst als een probleem zijn. Er is wel een verhoogd risico op delier. 
Als er reeds sprake is van ernstige bijwerkingen van een reeds oraal, s.c. of i.v. toegediend opioïd wordt geroteerd naar morfine of oxycodon s.c., waarbij eveneens 75% van de equi-analgetische dosis wordt aangehouden.
Bij tekenen van een delier tijdens gebruik van opioïden is dosisreductie (mits de pijn goed onder controle is) of opioïdrotatie een overweging. Bij rotatie wordt 75% van de equi-analgetische dosis aangehouden.
Het optreden van een delier kan mede in de hand gewerkt worden door een verslechterende nierfunctie. In een Nederlands onderzoek bij 125 hospice-patiënten in de laatste week voor het overlijden had 20% een klaring van <30 ml/min; bij een tevoren bekende nierfunctiestoornis had 55% een klaring van <30 ml/min [Masman 2016]. Een slechte nierfunctie kan leiden tot een accumulatie van metabolieten van morfine en een verhoogde kans op bijwerkingen [Franken 2016, Strouse 2019]. De richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’ raadt het gebruik van morfine en oxycodon bij een dergelijke nierfunctie af. 
Als reeds bekend is dat de nierfunctie slecht is, is fentanyl het middel van keuze. Als gekozen wordt voor morfine of oxycodon wordt gedoseerd op geleide van de (geobserveerde) pijn en bij voorkeur niet volgens een vast schema of continu gedoseerd. Hydromorfon s.c. is dan ook een optie (zie richtlijn Pijn bij patiënten met kanker: de behandeling pijn bij nierfunctiestoornissen).
Het gebruik van opioïden in de stervensfase (mits proportioneel gedoseerd) leidt niet tot sneller overlijden [Portenoy 2006, Thorns 2000].
 

Chiba T, Takahashi H, Tairabune T, Kimura S, Ueda H, Kudo K. Cancer Cachexia May Hinder Pain Control When Using Fentanyl Patch. Biol Pharm Bull. 2020;43(5):873-878. 

Ellershaw JE, Kinder C, Aldridge J, Allison M, Smith JC. Care of the dying: is pain control compromised or enhanced by continuation of the fentanyl transdermal patch in the dying phase? J Pain Symptom Manage. 2002 Oct;24(4):398-403. 

Franken LG, Masman AD, de Winter BC, Koch BC, Baar FP, Tibboel D, van Gelder T, Mathot RA. Pharmacokinetics of Morphine, Morphine-3-Glucuronide and Morphine-6-Glucuronide in Terminally Ill Adult Patients. Clin Pharmacokinet. 2016 Jun;55(6):697-709. 

Fürst P, Lundström S, Klepstad P, Strang P. Continuous subcutaneous infusion for pain control in dying patients: experiences from a tertiary palliative care center. BMC Palliat Care. 2020 Nov 10;19(1):172. 
Heiskanen T, Mätzke S, Haakana S, Gergov M, Vuori E, Kalso E. Transdermal fentanyl in cachectic cancer patients. Pain. 2009 Jul;144(1-2):218-22. 

Jansen K, Haugen DF, Pont L, Ruths S. Safety and Effectiveness of Palliative Drug Treatment in the Last Days of Life-A Systematic Literature Review. J Pain Symptom Manage. 2018 Feb;55(2):508-521. 

Klint Å, Bondesson E, Rasmussen BH, Fürst CJ, Schelin MEC. Dying With Unrelieved Pain-Prescription of Opioids Is Not Enough. J Pain Symptom Manage. 2019 Nov;58(5):784-791. 

Kuip EJ, Zandvliet ML, Koolen SL, Mathijssen RH, van der Rijt CC. A review of factors explaining variability in fentanyl pharmacokinetics; focus on implications for cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 2017 Feb;83(2):294-313. 

Masman AD, Tibboel D, Baar FP, van Dijk M, Mathot RA, van Gelder T. Prevalence and Implications of Abnormal Laboratory Results in Patients in the Terminal Phase of Life. J Palliat Med. 2016 Aug;19(8):822-9. 

Moryl N, Bokhari A, Griffo Y, Hadler R, Koranteng L, Filkins A, Zheng T, Horn SD, Inturrisi CE. Does transdermal fentanyl work in patients with low BMI? Patient-reported outcomes of pain and percent pain relief in cancer patients on transdermal fentanyl. Cancer Med. 2019 Dec;8(18):7516-7522. 

Nomura M, Inoue K, Matsushita S, Takahari D, Kondoh C, Shitara K, Ura T, Hayashi K, Kojima H, Kamata M, Tatematsu M, Hosoda R, Sawada S, Oka H, Muro K. Serum concentration of fentanyl during conversion from intravenous to transdermal administration to patients with chronic cancer pain. Clin J Pain. 2013 Jun;29(6):487-91. 

Portenoy RK, Sibirceva U, Smout R, Horn S, Connor S, Blum RH, Spence C, Fine PG. Opioid use and survival at the end of life: a survey of a hospice population. J Pain Symptom Manage. 2006 Dec;32(6):532-40. 

Strouse TB. Pharmacokinetic drug interactions in palliative care: focus on opioids. J Palliat Med. 2009 Nov;12(11):1043-50. 

Suno M, Endo Y, Nishie H, Kajizono M, Sendo T, Matsuoka J. Refractory cachexia is associated with increased plasma concentrations of fentanyl in cancer patients. Ther Clin Risk Manag. 2015 May 8;11:751-7. 

Teunissen SC, Wesker W, Kruitwagen C, de Haes HC, Voest EE, de Graeff A. Symptom prevalence in patients with incurable cancer: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2007 Jul;34(1):94-104.
Thorns A, Sykes N. Opioid use in last week of life and implications for end-of-life decision-making. Lancet. 2000 Jul 29;356(9227):398-9.

Twycross RG. Choice of strong analgesic in terminal cancer: diamorphine or morphine? Pain 1977; 3: 93-104.