Er is in de meest recente literatuur gezocht naar bewijs of behandeling met opioïden verbetering geeft van dyspneu en de kwaliteit van leven van de patiënt in de stervensfase.

Uitgangsvraag

Hoe wordt dyspneu bij patiënten in de stervensfase behandeld?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Geef bij dyspneu in de stervensfase morfine en leg aan patiënt en naasten de werking hiervan uit. Voeg bij onvoldoende effect midazolam toe.
• Overweeg bij preexistente ernstige nierfunctiestoornissen (GFR <30 ml/min) onderhoudsbehandeling met hydromorfon conform de Richtlijn Pijn. Geef morfine s.c. op geleide van de (geobserveerde) dyspnoe en niet volgens een vast schema of continu.
• Maak gebruik van de niet-medicamenteuze maatregelen uit de Richtlijn Dyspneu, zoals een (hand-) ventilator.
• Behandel mogelijke oorzaken van dyspneu indien dit nog zinvol is gezien de prognose 
• Zie voor de toepassing van zuurstof (module Zuurstof).
• Zet palliatieve sedatie in bij onbehandelbare dyspneu, die leidt tot ondraaglijk lijden (zie Richtlijn Palliatieve sedatie).

Uitgangsvraag: Verbetert behandeling met opioïden dyspneu en het algemeen comfort/de kwaliteit van leven van de patiënt in de stervensfase?

Literatuurbeschrijving 

Algemene beschrijving van de literatuur 
De literatuurzoektocht identificeerde twee relevante systematische reviews: 

• Jansen et al. zochten zeer ruim naar studies over de veiligheid en effectiviteit van palliatieve medicatie tijdens de stervensfase [Jansen 2018]. Specifiek voor dyspneu includeerden ze twee gerandomiseerde studies. In een eerste studie vergeleken Navigante et al. de effectiviteit van morfine plus midazolam (N=25) met zuurstof (N=26) bij 51 patiënten met gevorderde kanker, ernstige dyspneu en een levensverwachting van minder dan een week [Navigante 2003]. In een tweede studie vergeleken Navigante et al. de effectiviteit van morfine (N=35), midazolam (N=33) of een combinatie van beide medicijnen (N=33) bij 101 patiënten met terminale kanker, ernstige dyspneu en een levensverwachting van minder dan een week [Navigante 2006].
• In een Cochrane-review zochten Barnes et al. naar gerandomiseerde studies die opioïden vergeleken met placebo of een andere interventie voor de palliatie van refractaire dyspneu bij patiënten met een gevorderde of terminale ziekte [Barnes 2016]. Ze includeerden 26 studies, maar geen enkele van deze studies includeerde specifiek patiënten in de stervensfase. 

Aanvullend werden geen gerandomiseerde studies gevonden. 

Kwaliteit van het bewijs 
Beide systematische reviews zijn van goede kwaliteit. [Jansen 2018, Barnes 2016]. Er werd een ruime zoekstrategie gebruikt, het reviewproces werd uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers. 

De twee gerandomiseerde studies werden door Jansen et al. als matig van kwaliteit beoordeeld [Navigante 2003, Navigante 2006, Jansen 2018]. Eén studie werd in het Spaans gepubliceerd, en kon daarom niet door ons gecontroleerd worden [Navigante 2003]. De tweede studie heeft een hoog riscio op bias door een onduidelijk blindering van toewijzing (allocation concealment), een onduidelijke intention-to-treat analyse, en een blindering van enkel de patiënten [Navigante 2006]. 

Effect op comfort 
Het effect van opioïden op comfort bij patiënten in de stervensfase werd niet gerapporteerd. 

Effect op kwaliteit van leven 
Het effect van opioïden op kwaliteit van leven bij patiënten in de stervensfase werd niet gerapporteerd. 

Effect op dyspneu 
Navigante et al. rapporteerden een significante verbetering van dyspneu (gemeten met een visual rating scale) met zowel de combinatie van morfine en midazolam als met zuurstof na 20 minuten en 24 uur, maar de verbetering was significant sterker met morfine en midazolam na 24 uur (p=0.03) [Navigante 2003]. 
In de tweede studie rapporteerden Navigante et al. na 24 uur significant meer patiënten met een verbetering van dyspneu (ja/nee) met de combinatie van morfine en midazolam (92%) in vergelijking met morfine alleen (69%; p=0.03) en midazolam alleen (46%; p=0.0004) [Navigante 2006]. De mediane dyspneuscores (gemeten met de gemodifieerde Borgschaal) verschilden niet significant (combinatie 3, morfine 3, midazolam 4). 
 

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat morfine gecombineerd met midazolam een significant effect heeft op dyspneu in vergelijking met zuurstof bij kankerpatiënten in de stervensfase [Navigante 2003]. 

Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat morfine gecombineerd met midazolam een significant effect heeft op dyspneu in vergelijking met morfine alleen en midazolam alleen bij kankerpatiënten in de stervensfase [Navigante 2006]. 

In de NICE richtlijn uit 2015 wordt aanbevolen dyspneu te behandelen met ofwel een opioïd, ofwel een benzodiazepine, ofwel een combinatie van beide [NICE 2015]. Deze aanbeveling is op basis van een literatuursearch, waarin is gekeken naar het effect van medicamenteuze behandeling in de laatste levensfase. In aanvulling hierop is de hierboven beschreven literatuursearch gedaan over de periode vanaf 2014 tot heden. Er werd hierbij bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit gevonden dat het toevoegen van midazolam aan een reeds ingezette behandeling van dyspneu met morfine een significant gunstig bijdragend effect heeft. 

In een prospectieve studie onderzochten Clemens et al. de inzet van opioïden ter bestrijding van dyspneu in de palliatieve fase [Clemens 2009]. Bij 46 patiënten met een terminale, onbehandelbare ziekte bij wie sprake was van dyspneu werd in rust gekeken naar het effect van toediening van zowel zuurstof als van opioïden. Als opioïden werden morfine en hydromorfon toegepast. De uitkomstmaten waren respiratoire parameters (transcutane meting van PaCO2, SaO2, hartfrequentie) en een NRS voor dyspneu. Opioïden gaven een significant betere reductie van dyspneu dan zuurstof bij zowel hypoxische als niet hypoxische patiënten. Ook in de klinische praktijk is veel ervaring met toediening van sterke opioïden ter verlichting van dyspneu in de stervensfase. De werkgroep is van mening dat bij dyspneu in de stervensfase morfine de eerste keus is. Midazolam kan daarnaast bijdragen aan verbetering van de dyspneu [Navigante 2006]. Morfine is het middel van eerste keuze, vanwege de ruime ervaring en de goede beschikbaarheid. De studies die zijn gedaan naar het gebruik van sterkwerkende opioïden in de palliatieve fase zijn gebaseerd op morfine en codeïne. De Nederlandse richtlijn Dyspneu in de palliatieve fase [IKNL 2015] is van mening dat op basis van de beschikbare evidentie morfine het middel van eerste keuze is, maar sluit bij gebrek aan adequate studies het gebruik van andere middelen niet uit bij contra-indicaties voor morfine. Bij het starten van morfine dient rekening te worden gehouden met het risico op stapeling bij nierfunctiestoornissen. In dat geval kan worden overwogen te kiezen voor een ander opioïd: het risico op stapeling is bij oxycodon minder en bij hydromorfon niet aanwezig. Morfine, oxycodon en hydromorfon worden in principe subcutaan gegeven (tabel 3 Medicatie bij dyspneu in de stervensfase). Indien de patiënt reeds een ander opioïd dan morfine gebruikt kan voor de verlichting van dyspneu worden overwogen dit middel te continueren in een hogere dosering (dosis escalatie van 25-50%), de bekende dosis te handhaven en morfine bij te starten, of te roteren naar morfine in een equi-analgetische dosering (zie richtlijn Pijn bij patiënten met kanker). In de stervensfase is het gebruik van één middel het meest praktisch en heeft de keuze voor roteren derhalve de voorkeur. 

Hoewel de voorkeur van de werkgroep uitgaat naar medicamenteuze behandeling blijven de niet-medicamenteuze maatregelen van de richtlijn Dyspneu van toepassing wanneer de patiënt daar in de stervensfase verlichting van ervaart. Niet-medicamenteuze interventies gericht op het veroorzaken van een luchtstroming langs het gezicht, zoals het openen van een raam en een (hand)ventilator, kunnen bijdragen aan het verminderen van de ervaring van dyspneu. In een systematisch review vonden Qian et al. negen gerandomiseerde studies en een cohortstudie naar het gebruik van een (hand)ventilator voor het verminderen van de beleving van dyspneu [Qian 2019]. De helft van de studies betrof patiënten met kanker en de meeste studies waren uitgevoerd in het ziekenhuis. De vooropgezette duur van het gebruik van de ventilator was in de meeste studies vijf minuten. In zes studies werd een verbetering van dyspneu gevonden. De grootste gerandomiseerde studie met een controlegroep randomiseerde 70 patiënten tussen handventilator en een polsband. Deze studie liet geen verschil in dyspneu zien [Bausewein 2010]. 

De werkgroep is van mening dat er in de stervensfase een beperkte plaats is voor het behandelen van de oorzaak van dyspneu. Bij deze behandelingen dient altijd te worden overwogen of hiervoor nog plaats is, gezien de reeds gedane markering van de stervensfase. Zo is het vervoer naar een ziekenhuis voor bijvoorbeeld het puncteren van pleuravocht in de stervensfase onwenselijk. Bij het beeld van overvulling kan het gebruik van een diureticum (furosemide of bumetanide) worden overwogen. Dit kan gemakkelijk subcutaan worden toegediend (tabel 3 Medicatie bij dyspneu in de stervensfase). Dyspneu op basis van overvulling bij een dialysepatiënt kan niet behandeld worden met diuretica maar reageert wel op toediening van opioïden. Indien er sprake is van dyspneu op basis van lymfangitis carcinomatosa, vena cava superior syndroom, exacerbatie COPD of anderszins obstructie van de luchtwegen kan dexamethason worden gegeven. Ook dit middel kan eenvoudig subcutaan worden toegediend (tabel 3 Medicatie bij dyspneu in de stervensfase).
 

Tabel 3. Medicatie bij dyspneu in de stervensfase

Bij dyspneu in de stervensfase die niet reageert op adequate behandeling en leidt tot ondraaglijk lijden, kan palliatieve sedatie worden overwogen. Zie hiervoor de Richtlijn Palliatieve Sedatie. 
In de uren voor het overlijden is er soms sprake van uitgesproken tachypnoe (snelle ademhaling) en/of hyperventilatie (diepe ademhaling) als uiting van het falen van het ademcentrum in het verlengde merg. Er is hier geen sprake van Cheyne Stokes ademhaling. De patiënt is dan niet meer aanspreekbaar en het is niet aannemelijk dat hij of zij er last van ondervindt. Er is dus geen sprake van dyspneu. Het kan echter – net als bij reutelen – zeer onaangenaam zijn voor de naasten. Morfine heeft hierbij meestal weinig of geen effect. Het is belangrijk om de naasten hierover te informeren en te begeleiden.
 

Barnes, H., et al., Opioids for the palliation of refractory breathlessness in adults with advanced disease and terminal illness. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016. 3: p. CD011008. 

Bausewein C, Booth S, Gysels M, Kühnbach R, Higginson IJ. Effectiveness of a hand-held fan for breathlessness: a randomised phase II trial. BMC Palliat Care. 2010 Oct 19;9:22.

Clemens KE et al, Use of oxygen and opioids in the palliation of dyspnoe in hypoxic and non-hypoxic palliative care patiene: a prospective study. Support Care Cancer 2009. 17:367-377.

INKL. Dyspeu in de palliatieve fase. 2015 [internet]. Beschikbaar op: https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/dyspneu [Geopend 26-07-2023]. 

Jansen, K., et al., Safety and Effectiveness of Palliative Drug Treatment in the Last Days of Life-A Systematic Literature Review. Journal of Pain & Symptom Management, 2018. 55(2): 508-521. 

Navigante AH, Cerchietti LCA, Cabalar ME. Morphine plus midazolam versus oxygen therapy on severe dyspnea management in the last week of life in hypoxemic advanced cancer patients. [Spanish]. Med Paliativa 2003; 10: 14-19. 

Navigante AH, Cerchietti LC, Castro MA, Lutteral MA, Cabalar ME. Midazolam as adjunct therapy to morphine in the alleviation of severe dyspnea perception in patients with advanced cancer. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 38-47. 

National Clinical Guideline Centre. Care of dying adults in the last days of life. Clinical guideline NG31. 2015: 182-186. 

Qian Y, Wu Y, Rozman de Moraes A, Yi X, Geng Y, Dibaj S, Liu D, Naberhuis J, Bruera E. Fan Therapy for the Treatment of Dyspnea in Adults: A Systematic Review. J Pain Symptom Manage. 2019 Sep;58(3):481-486. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2019.04.011. Epub 2019 Apr 18. PMID: 31004769.