Patiënten met nierfunctiestoornissen

Uitgangsvraag

Op welke wijze dient de medicamenteuze behandeling van pijn te worden aangepast bij patiënten met kanker en een verminderde nierfunctie?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Rationale

Er is geen onderzoek gepubliceerd waarin het risico op bijwerkingen van pijnmedicatie A dosering X (in studie gedefinieerde dosering) werd vergeleken met pijnmedicatie A dosering Y (advies dosering voor patiënten met een normale nierfunctie) bij patiënten met pijn bij kanker en een verminderde nierfunctie. Er werd wel literatuur gevonden over de behandeling van pijn (niet specifiek voor pijn bij kanker) bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Adviezen in bestaande richtlijnen zijn voornamelijk gebaseerd op farmacologische eigenschappen, studies over de behandeling van pijn (in het algemeen) en expert opinion. Paracetamol lijkt veilig gegeven te kunnen worden. Behandeling met NSAID’s kan leiden tot (verdere en veelal reversibele) achteruitgang van de nierfunctie, zeker bij patiënten met bijkomende risicofactoren. Gebruik bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min wordt afgeraden. Bij patiënten met een eGFR van 30 tot 59 ml/min is voorzichtigheid geboden in verband met bijwerkingen.

Er dient echter steeds een afweging gemaakt te worden van de risico’s van (kortdurend) NSAID versus opioïden gebruik. Wanneer gekozen wordt voor een NSAID gaat de voorkeur uit naar een middel met korte halfwaardetijd (diclofenac, ibuprofen) in de laagste mogelijke effectieve dosering en rekening houdend met de patiënt afhankelijke comorbiditeiten. Binnen de groep van opioïden is morfine het best bestudeerde middel. Resultaten uit zowel farmacokinetische als klinische studies zijn tegenstrijdig. Op basis van klinische ervaring uit reviews en van de werkgroepleden wordt gesteld dat er een verhoogde kans op toxiciteit is bij patiënten met verminderde nierfunctie. Op basis van farmacokinetische eigenschappen kan voorzichtig worden gesteld dat fentanyl en methadon de minste risico’s geven op toegenomen toxiciteit bij patiënten met verminderde nierfunctie. Het ontbreekt echter aan robuuste klinische data die deze conclusie ondersteunen. Co-analgetica, zoals antidepressiva (TCA’s en SNRI’s) en anti-epileptica, worden met name voorgeschreven voor de behandeling van neuropathische pijn bij kanker.

Gezien het werkingsmechanisme is het niet nodig om de dosering van TCA’s aan te passen bij een verminderde nierfunctie Duloxetine kan normaal gedoseerd worden, omdat de halfwaardetijd niet verandert bij een slechte nierfunctie. Venlafaxine kan tot een klaring van 30 ml/min normaal gedoseerd worden, bij een eGFR < 30 ml/min dient de dosering met 50% gereduceerd te worden. Aangezien de anti-epileptica (pregabaline en gabapentine) renaal worden geklaard dient de dosering van deze middelen aangepast te worden.

Medicamenteuze behandeling

Analgetica

Paracetamol

• Geef paracetamol in een dosering van 4 dd 1000 mg als 1e stap als er sprake is van milde-matige pijn bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).
• Kies bij langdurig gebruik een dosering van maximaal 3 dd 1000 mg per os of rectaal.
• Aanpassen van de dosering is niet nodig bij een verminderde nierfunctie.

NSAID’s

• Geef aan patiënten met een:
  • eGFR < 30 ml/min geen NSAID’s, tenzij er sprake is van dialyse met geen of weinig restdiurese (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade). Overleg bij dialyse en geen of weinig restdiurese met de nefroloog of een normale dosering gegeven kan worden.
  • eGFR van 30 tot 59 ml/min alleen na zorgvuldige weging van potentiële risico’s NSAID’s met een korte halfwaardetijd (bijvoorbeeld diclofenac of ibuprofen) in de laagste mogelijke effectieve dosering.
• Monitor de nierfunctie tijdens de behandeling.
• Probeer eventuele bijkomende risicofactoren (hypovolemie, nefrotoxische medicatie) zoveel mogelijk te verminderen of te voorkomen.

Opioïden
Fentanyl

• Geef bij voorkeur fentanyl bij een indicatie voor een sterkwerkende opioïde (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).

Hydromorfon, tapentadol, methadon en oxycodon

• Hydromorfon, tapentadol of methadon zijn alternatieven bij een contra-indicatie voor fentanyl (zie ook tabel 2.2).
• Schrijf methadon alleen voor in overleg met ervaren behandelaars.
• Overweeg oxycodon bij een eGFR > 30.

Morfine

• Start bij chronisch gebruik bij voorkeur niet met morfine bij een eGFR < 30 ml/min (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).
• Controleer laagdrempelig de nierfunctie bij patiënten die al morfine gebruiken en die bijwerkingen ontwikkelen.
• Overweeg doseringsaanpassingen of een rotatie naar fentanyl bij een verslechtering van de nierfunctie.
• Doseer op geleide van effecten (dyspnoe en/of pijn) en bijwerkingen bij intermitterend gebruik. Bij een verminderde nierfunctie kan het effect van morfine langer aanhouden.

Co-analgetica

Antidepressiva
TCA’s

• Pas de dosering van amitriptyline en nortriptyline niet aan bij patiënten met pijn bij kanker en nierfunctiestoornissen (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).

SNRI’s

• Pas de dosering van duloxetine niet aan bij patiënten met pijn bij kanker en nierfunctiestoornissen (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).
• Reduceer de dosering van venlafaxine met 50% bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min en pijn bij kanker.

Anti-epileptica

• Pas de dosering van gabapentine en pregabaline aan als de nierfunctie is verminderd (zie ook tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade).

Inleiding

Achteruitgang van de nierfunctie komt regelmatig voor bij patiënten met kanker, bijvoorbeeld door verminderde vochtinname of schade aan de nieren als gevolg van medicatie, hydronefrose, nefrectomie of radiotherapie. In de richtlijn chronische nierschade worden zes stadia van chronische nierschade beschreven, variërend van mild afgenomen nierfunctie (60 tot 89 milliliter (ml)/minuut (min)/1,73m²) tot nierfalen (< 15 ml/min/1,73m²) [NHG/NIV 2018]. In de huidige module wordt onderstaande stadiëring gehanteerd (tabel 1).

Afkortingen: eGFR: estimated glomerular filtration rate; min: minuut; ml: milliliter

Een verminderde nierfunctie kan gevolgen hebben voor de medicamenteuze behandeling van pijn bij patiënten met kanker, doordat bij blootstelling aan renaal geklaarde middelen geneesmiddelconcentraties kunnen stijgen wat kan leiden tot meer of ernstigere bijwerkingen. Daarnaast kan de medicatie zelf nefrotoxisch zijn. Daarom is het belangrijk om na te gaan op welke wijze de behandeling met analgetica en co-analgetica dient te worden aangepast om schade voor de patiënt te vermijden of verminderen. In deze module is een systematische literatuurzoekactie verricht naar het risico op bijwerkingen bij verschillende doseringen van analgetica en co-analgetica voor de behandeling van pijn bij patiënten met kanker en een verminderde nierfunctie. De overige vragen die ondersteunend zijn aan het beantwoorden van de uitgangsvraag worden beantwoord in de overwegingen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de bijwerkingen van pijnmedicatie A dosering X (in studie gedefinieerde dosering), vergeleken met pijnmedicatie A in dosering Y (conform dosering patiënt met een normale nierfunctie), bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie?

In deze module is een systematische literatuurzoekactie verricht naar de vraag of doseringsaanpassingen dienen plaats te vinden. De overige vragen die ondersteunend zijn aan het beantwoorden van de uitgangsvraag worden beantwoord in de overwegingen.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte bijwerkingen en verslechtering van de nierfunctie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. Er werden geen belangrijke (niet-cruciale) uitkomstmaten geformuleerd. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep hield de GRADE default grenzen (25% voor dichotome uitkomstmaten en 0,5 SD voor continue uitkomstmaten) aan als een klinisch (patiënt) relevant verschil [Schünemann 2013].

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID)) en Embase (via Embase.com) is op 2 december 2019 met relevante zoektermen gezocht naar studies (systematisch reviews, randomized controlled trials en observationele studies) over bijwerkingen, in het bijzonder intoxicatie en verslechtering van de nierfunctie, van verschillende typen analgetica en co-analgetica bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie (zie zoektermen; PICO). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 588 treffers op. Studies over de vergelijking van pijnmedicatie A dosering X (in studie gedefinieerde dosering) versus pijnmedicatie A dosering Y (advies dosering voor patiënten met een normale nierfunctie) en het risico op bijwerkingen (onder andere intoxicatie en/of verslechtering van nierfunctie) in patiënten met pijn bij kanker en een verminderde nierfunctie werden geselecteerd (zie zoektermen; PICO). Op basis van titel en abstract werden er geen studies door tenminste twee werkgroepleden voorgeselecteerd. Er werden dus geen studies opgenomen in de samenvatting van literatuur.

Resultaten

Er werden geen studies opgenomen in de samenvatting van literatuur, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de PICO.

Samenvatting literatuur

Beschrijving studies

Er werden geen studies beschreven, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

Resultaten

Er werden geen resultaten beschreven, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht van de studies werd niet beoordeeld, omdat er geen studies werden geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria (PICO).

• Het risico op bijwerkingen (onder andere intoxicatie en verslechtering nierfunctie) van pijnmedicatie A dosering X (in studie gedefinieerde dosering) versus pijnmedicatie A dosering Y (conform dosering voor patiënten zonder verminderde nierfunctie) is onbekend. Er werden geen studies geïncludeerd die voldeden aan de selectiecriteria. [GRADE: -]

Er werden geen studies gevonden die verschillende doseringen van analgetica en co-analgetica vergeleken bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie en waarin als uitkomstmaten bijwerkingen en verslechtering van nierfunctie werden gerapporteerd. Om toch advies te kunnen geven ten aanzien van te gebruiken medicamenten en dosering werd per middel (of groep van middelen) getracht de volgende vragen te beantwoorden:

• Is er een (potentieel) risico op bijwerkingen bij gebruik van het middel bij nierfunctieverlies?
• Is het middel potentieel nefrotoxisch?
• Wordt het middel verwijderd door (hemo-)dialyse?
  NB Bij patiënten met pijn bij kanker die dialyse ondergaan, moet bij gebruik van pijnstillende medicatie die dialyseerbaar is rekening worden gehouden met toename van pijn aan het eind van de dialyse. Een extra toediening na dialyse dient te worden overwogen.

Om deze informatie te achterhalen werden onder andere de geneesmiddelendatabank van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, het Farmacotherapeutisch Kompas, het Informatorium Medicamentorum, de G-standaard en de productinformatie (SmPC) van de individuele geneesmiddelen geraadpleegd. Gebaseerd op farmacokinetische eigenschappen en waar beschikbaar farmacologische en klinische data werden indien mogelijk een advies geformuleerd (zie aanbevelingen). Tevens werd de richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen geraadpleegd [IKNL 2017]. Houdt altijd aandacht voor de multidimensionale aanpak van pijn, waarbij ook de psychosociale en existentiële onderwerpen meegenomen worden. In deze module gaan we voornamelijk in op de medicamenteuze behandeling van pijn.

Analgetica

Paracetamol

Er werd geen literatuur gevonden gericht op paracetamol bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker en een verminderde nierfunctie. Bij gebruik van paracetamol in therapeutische doseringen komt achteruitgang van de nierfunctie door nefrotoxiciteit zelden voor [Evans 2009, Blantz 1996, Barrett 1996, Kanchanasurakit 2020]. Paracetamol wordt in de lever gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Slechts 2 tot 5% van de dosis wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Aanpassen van de dosering is niet nodig bij verminderde nierfunctie [IKNL 2017, informatorium medicamentorum]. Paracetamol is dialyseerbaar [Brater 1983, Ghannoum 2016].

NSAID’S

Er werd geen literatuur gevonden gericht op NSAID’s bij de behandeling van pijn bij patiënten met kanker en een verminderde nierfunctie. Alle NSAID’s kunnen een afname in estimated glomerular filtration rate (eGFR) veroorzaken, juist ook bij patiënten met pre-existent verminderde nierfunctie. Dit risico is vooral aanwezig bij bijkomende risicofactoren zoals verminderd effectief circulerend volume, zout- en waterretentie of gebruik van angiotensine-converterend enzyme (ACE)-remmers [Davison 2019]. Het risico op nierfunctieverlies is niet lager bij cyclo-oxygenase (COX)-2 selectieve remmers [Fallon 2018, Launay-Vacher 2005]. Het risico is hoger bij NSAID’s met een halfwaardetijd langer dan 12 uur en bij hogere doseringen [Henry 1997, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-b). In twee studies werd na toediening van een NSAID met korte halfwaardetijd een achteruitgang in eGFR gezien die herstelde voor toediening van de volgende dosis [Brater 1985, Toto 1986]. NSAID’s worden in de lever gemetaboliseerd [Davies 2000]. Zij worden via de nieren uitgescheiden en vrijwel niet verwijderd door dialyse [The Global Emergency Medicine Wiki 2019]. Bij patiënten met een eGFR < 30 ml/min is gebruik van NSAID’s gecontra-indiceerd, tenzij sprake is van dialyse bij patiënten zonder restnierfunctie (met geen of weinig restdiurese), waarbij verslechtering van de nierfunctie geaccepteerd wordt [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-b, Ashley 2019]. Bij patiënten met een eGFR tussen de 30 ml/min en 60 ml/min is terughoudendheid geboden in verband met bijwerkingen (onder andere verhoogd risico op bloedingen, oedeem, hypertensie en cardiovasculaire bijwerkingen) en verslechtering van de nierfunctie [Davison 2019]. Er dient echter steeds een individuele afweging te worden gemaakt van de risico’s van kortdurend NSAID versus opioïden gebruik rekening houdend met de situatie en prognose van de patiënt. In de richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen wordt chronisch gebruik (> 2 weken) niet aanbevolen [IKNL 2017]. Indien gekozen wordt voor een NSAID dient een middel met korte halfwaardetijd te worden gekozen (bijvoorbeeld diclofenac of ibuprofen) in de laagst mogelijke effectieve dosering. Ibuprofen wordt niet aanbevolen bij patiënten die ook acetylsalicylzuur gebruiken. Ook dienen bijkomende risicofactoren (zoals hypovolemie en andere nefrotoxische medicatie) zoveel mogelijk verminderd te worden en dient de nierfunctie goed gemonitord te worden. 

Opioïden

In 2016 is een systematische review van achttien studies gepubliceerd over het gebruik van opioïden bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie [Sande 2017]. Ten gevolge van heterogeniteit was een meta-analyse niet mogelijk en konden ook geen evidence-based aanbevelingen worden opgesteld. In 2011 is een systematische review gepubliceerd over het gebruik van opioïden bij patiënten met matige tot ernstige pijn bij kanker en verminderde nierfunctie [King 2011]. De auteurs beschrijven vijftien studies (acht prospectieve en zeven retrospectieve observationele studies, geen RCT’s) en concluderen dat alle studies een belangrijk risico op bias hebben en dat het bewijs van zeer lage kwaliteit is. Net als Sande [2017] stellen zij dat er onvoldoende bewijs is om aanbevelingen op te kunnen baseren en dat aanbevelingen gedaan worden op basis van farmacokinetische data, extrapolatie vanuit studies bij patiënten zonder kanker en vanuit klinische ervaring. Er zijn enkele reviews beschikbaar over het gebruik van opioïden bij niet kankerpatiënten met een verminderde nierfunctie [Davison 2019, Dean 2004, Launay-Vacher 2005]. De adviezen in bestaande richtlijnen zijn veelal gebaseerd op farmacokinetische eigenschappen en expert opinion. Geen van de opioïden wordt als nefrotoxisch beschouwd.

Morfine
Morfine wordt in de lever gemetaboliseerd tot morfine-3-glucuronide (M3G) (± 55%) en morfine-6-glucuronide (M6G) (± 10%). M3G en M6G worden beide renaal uitgescheiden. Sande [2017] beschrijft acht studies met tegenstrijdige resultaten over het verband tussen verminderde nierfunctie, plasmaconcentraties van morfine, M3G en M6G, en het optreden van bijwerkingen [Ashby 1997, Klepstad 2003, Kurita 2015, Riley 2004, Riley 2006, Somogvi 1993, Tiseo 1995, Wood 1998]. In meerdere studies werd een verband gezien tussen de creatinineklaring en de plasmaspiegels van morfine, M3G en M6G. Echter, in andere studies werd dit niet bevestigd. Daarnaast werd in sommige studies geen verband gevonden tussen verminderde nierfunctie en bijwerkingen en tussen plasmaspiegels van morfine, M6G en M3G en het optreden van bijwerkingen.  In de andere studies werd wel een verband werd gezien tussen verminderde nierfunctie en/of hogere plasmaspiegels en bijwerkingen zoals cognitieve dysfunctie en obstipatie. Sande [2017] concludeert dat meer onderzoek nodig is om de plaats van morfine bij een verminderde nierfunctie te verduidelijken, maar dat op basis van de huidige data terughoudend geboden lijkt. King [2011] beschrijft zeven van de acht door Sande [2017] geïncludeerde studies [Ashby 1997, Klepstad 2003, Riley 2004, Riley 2006, Somogvi 1993, Tiseo 1995, Wood 1998]. King [2011] concludeert echter dat er een verhoogd risico op bijwerkingen lijkt te zijn bij gebruik van morfine bij patiënten met een verminderde nierfunctie en dat verschillende metabolieten van morfine actief lijken te zijn, dat M6G problemen kan veroorzaken en dat M6G accumuleert bij patiënten met verminderde nierfunctie. In de reviews van Dean [2004] en Davison [2019] wordt het gebruik van morfine afgeraden. Ook in de richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen (eGFR < 15 ml/min) wordt chronisch gebruik van morfine afgeraden [IKNL 2017]. Het Farmacotherapeutisch Kompas stelt dat lager gedoseerd moet worden bij een ernstig gestoorde nierfunctie [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-c], de G-standaard stelt dat aanpassen van de initiële dosering niet nodig is bij een eGFR > 10 ml/min. Morfine en de glucuroniden worden verwijderd tijdens hemodialyse [Davies 1994, The Global Emergency Medicine Wiki 2019].

Bovenstaande in overweging nemende adviseert de werkgroep om bij chronisch gebruik:

• morfine bij voorkeur niet te starten bij een eGFR < 30 ml/min;
• morfine niet te starten bij een eGFR < 15 ml/min;
• bij patiënten die al morfine gebruiken en die bijwerkingen ontwikkelen laagdrempelig de nierfunctie te controleren;
• bij deze groep doseringsaanpassingen te overwegen bij een verslechtering van de nierfunctie;
• bij deze groep een rotatie naar fentanyl te overwegen bij optreden van bijwerkingen.

Met betrekking tot intermitterend gebruik adviseert de werkgroep zoals gebruikelijk te doseren op geleide van effecten (op dyspneu en/of pijn) en bijwerkingen. Bij een verminderde nierfunctie kan het effect van morfine langer aanhouden. 

OxycodonOxycodon wordt in de lever gemetaboliseerd tot noroxycodon, oxymorfon en noroxymorfon. Minder dan tien procent wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Bij een verminderde nierfunctie neemt de blootstelling toe (area under the curve (AUC) en de cMax) [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-d, Kirvela 1996]. Oxymorfon is een actieve metaboliet en van noroxycodon wordt aangenomen dat het onder normale omstandigheden geen klinisch relevante effecten heeft bij mensen. De precieze effecten van de metabolieten op zowel pijn als bijwerkingen zijn echter onzeker [King 2011]. Het is onduidelijk of oxycodon dialyseerbaar is [The Global Emergency Medicine Wiki 2019]. Sande [2017] beschrijft twee studies over oxycodon. Een studie rapporteert geen significant verband tussen creatinineklaring en oxycodon en de metabolieten, maar de andere studie rapporteert dat patiënten met hogere plasmaspiegels van oxycodon vaker ernstige vermoeidheid hadden [Kurita 2015, Narabayashi 2008]. Op basis van deze inconclusieve data wordt voorzichtigheid aanbevolen [Sande 2017]. King [2011] noemt drie case reports waarin toxiciteit, hogere plasmaspiegels en meer sedatie worden beschreven bij gebruik van oxycodon door patiënten met een verminderde nierfunctie [Kaiko 1996, Fitzgerald 1991, Foral 2007]. Dean [2004] stelt dat er onvoldoende data zijn om een advies op te baseren, maar dat voorzichtigheid en intensieve monitoring gewenst zijn. Davison [2019] noemt oxycodon niet bij de middelen die met minimale veranderingen in de kinetiek als meest veilig worden beschouwd. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen beschrijft dat de beperkte literatuur die beschikbaar is niet eenduidig is en noemt oxycodon als alternatief na fentanyl [IKNL 2017]. Het Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-d] stelt dat bij licht tot matig gestoorde nierfunctie met een vijftig procent lagere dosis dan normaal gestart dient te worden, de G-standaard stelt dat bij een eGFR > 10 ml/min aanpassen van de dosis of het doseerinterval van oxycodon niet nodig is.

Bovenstaande in overweging nemende adviseert de werkgroep:

• om oxycodon met gereguleerde afgifte bij voorkeur niet te geven bij een eGFR < 30 ml/min;
• om bij patiënten met een eGFR >= 30 en < 60 ml/min zorgvuldig te titreren met adequate monitoring van bijwerkingen.

FentanylFentanyl wordt in de lever gemetaboliseerd tot norfentanyl, een inactieve metaboliet. Ongeveer tien procent wordt onveranderd uitgescheiden met de urine [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-e]. Fentanyl wordt niet in belangrijke mate door dialyse verwijderd. [The Global Emergency Medicine Wiki 2019, Davison 2019]. Sande [2017] beschrijft twee studies met fentanyl [Kurita 2015, Mazzocato 2006]. Een retrospectieve studie beschrijft 53 patiënten waarvan 33 met pijn bij kanker en een eGFR < 60 ml/min die werden behandeld met subcutane toediening van fentanyl. Bij 45 patiënten werd volledige of complete pijncontrole bereikt en bij 26 patiënten was er sprake van neurotoxiciteit [Mazzocato 2006]. In een andere retrospectieve studie werd geen verband gezien tussen plasmaspiegels van fentanyl of norfentanyl en bijwerkingen [Kurita 2015]. Beide studies zijn van lage kwaliteit. De auteurs stellen dat farmacokinetische data en klinische ervaring erop duiden dat fentanyl een alternatief kan zijn bij patiënten met pijn bij kanker en verminderde nierfunctie. King [2011] refereert aan drie case-reports, waarin succesvol gebruik van fentanyl bij patiënten met verminderde nierfunctie wordt beschreven [Mercadante 1997, Mazzocato 2006, Ferro 2004]. Dean [2004] stelt dat op basis van beperkte beschikbare data gesteld kan worden dat fentanyl gebruikt kan worden bij patiënten met verminderde nierfunctie, maar dat goede monitoring van belang blijft. Davison [2019] noemt fentanyl als relatief veilige optie op basis van farmacokinetische eigenschappen. Het Farmacotherapeutisch Kompas stelt dat voorzichtigheid geboden is bij patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie (Farmacotherapeutisch Kompas [z.d.-e]. Op basis van farmacokinetische data lijkt het gebruik van fentanyl veilig te zijn, er zijn echter geen goede klinische data beschikbaar. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen benoemt fentanyl als middel van 1^e keuze [IKNL 2017]. De werkgroep adviseert om fentanyl – ondanks het gebrek aan goede studies - te beschouwen als opioïde van 1e keuze bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Het spreekt voor zich dat goede monitoring ook bij deze patiënten noodzakelijk is.

Buprenorfine
Er is onvoldoende bewijs over de effectiviteit van buprenorfine ten opzichte van de overige opioïden bij patiënten met kanker (zie ook module Sterkwerkende opioïden bij nociceptieve pijn). Daarom wordt buprenorfine bij patiënten met pijn bij kanker en nierfunctiestoornissen ook niet aangeraden. Buprenorfine wordt deels door de lever gemetaboliseerd door cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en UGT1A1/1A3 tot N-dealkylbuprenorfine (NorB) en buprenorfine 3-O-glucuronide (B3G). Er zijn geen studies gedaan naar het gebruik van buprenorfine bij patiënten met een verminderde nierfunctie met een eGFR > 10 ml/min. Bij patiënten met een eGFR < 10 ml/min werd een toename van plasmaconcentraties van de metabolieten NorB (mediaan: vier keer verhoogd) en B3G (mediaan: vijftien keerverhoogd) gevonden. Klaring en dosis-gecorrigeerde plasmaconcentraties van buprenorfine waren overeenkomstig bij patiënten met een ‘normale’ nierfunctie (eGFR 53 tot 140 ml/min, n=12) en verminderde nierfunctie (n=8 (waarvan twee dialysepatiënten), eGFR < 10 ml/min) en continue infusie van analgesie gedurende 2 tot 565 uur. Ook was er geen indicatie van nefrotoxiciteit [Hand 1990]. In een andere studie werd geen significant verschil gezien in de farmacokinetische parameters bij negen dialysepatiënten en zes mensen met een normale nierfunctie na eenmalige toediening van 0,3 mg buprenorfine intraveneus [Summerfield 1986]. Bij patiënten met nierfalen (eGFR < 15 ml/min) wordt geadviseerd de startdosering te reduceren met 25%, ditzelfde geldt voor patiënten die gehemodialyseerd worden [Ashley 2019]. Dialyse heeft geen effect op de plasmaspiegel [Filitz 2006]. 

Hydromorfon
Hydromorfon wordt in de lever geconjugeerd tot voornamelijk hydromorfon-3-glucuronide. Beiden worden door de nieren uitgescheiden. Een verminderde nierfunctie kan dan ook lijden tot een hogere blootstelling [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-f, Dean 2004]. Bij hogere doseringen is neurotoxiciteit beschreven (myoclonieen, allodynie, insulten) ten gevolge van hydromorfon-3-glucuronide [Golf 2004, Thwaites 2004]. Sande [2017] beschrijft twee retrospectieve studies waarin uitkomsten van behandeling met hydromorfon bij patiënten met pijn bij kanker en een verminderde nierfunctie werden beschreven [Lee 2001, Paramanandam 2011]. In een studie werden patiënten met bijwerkingen van morfine geroteerd naar oraal hydromorfon waarna, ook bij patiënten met een verminderde nierfunctie, bij > 80% afname van bijwerkingen optrad [Lee 2001]. De andere studie rapporteert neurologische bijwerkingen bij patiënten met een eGFR < 60 ml/min die met parenteraal hydromorfon behandeld werden [Paramanandam 2011]. De uitkomsten werden echter niet vergeleken met een controlegroep. De auteurs stellen dat in deze populatie de dosering verlaagd dient te worden en dat patiënten zorgvuldig gemonitord moeten worden. King (2011867) beschrijft dat bij verminderde nierfunctie accumulatie van hydromorfon-3-glucuronide optreedt en dat deze metaboliet actief is bevonden in ratten. Zij refereren aan twee case reports waarin toxiciteit van hydromorfon bij verminderde nierfunctie wordt gerapporteerd als ook aan meerdere beschrijvingen van veilig gebruik [Babul 1995, Fainsinger 1993, Lee 2001, Ferro 2004, Clemens 2009]. Naast Lee [2001] beschrijft de retrospectieve studie van Clemens [2009] bij kankerpatiënten met nierfunctieverlies een betere pijnstilling en minder bijwerkingen na een switch van morfine naar hydromorfon bij 140 patiënten [Clemens 2009]. Dean [2004] stelt dat voorzichtigheid geboden is omdat hydromorfon-3-glucuronide neuro-excitatoir kan zijn, maar ook dat hydromorfon gebruikt is bij patiënten met verminderde nierfunctie zonder het optreden van bijwerkingen. Davison [2019] schaart hydromorfon onder aanbevolen opioïden bij patiënten met verminderde nierfunctie op basis van farmacologische eigenschappen. Launay-Vacher [2005] stelt dat hydromorfon mogelijk veiliger is dan morfine bij patiënten met verminderde nierfunctie door het ontbreken van de 6-glucuronide metaboliet. Er zijn echter geen data die deze hypothese staven. Het is niet onderzocht of hydromorfon verwijderd wordt door dialyse [The Global Emergency Medicine Wiki 2019, Launay-Vacher 2005]. Hydromorfon-3-glucuronide accumuleert tussen dialyse behandeling, maar lijkt effectief verwijderd te worden door dialyse [Davison 2019]. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen beschrijft dat de beperkte literatuur die beschikbaar is niet eenduidig is, maar noemt hydromorfon als alternatief na fentanyl [IKNL 2017].  De werkgroep is van mening dat hydromorfon een veilig alternatief kan zijn na fentanyl bij patiënten met verminderde nierfunctie. Er kan op basis van beschikbare data geen doseringsadvies gegeven worden. Het advies van de werkgroep is dan ook om zorgvuldig te titreren met intensieve monitoring van bijwerkingen. 

Methadon
Methadon wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd. De metabolieten zijn inactief of hebben geen klinisch relevante effecten. Uitscheiding vindt plaats via de urine en feces in onveranderde vorm of als metabolieten. Methadon wordt nauwelijks verwijderd door hemodialyse [Davison 2019, The Global Emergency Medicine Wiki 2019]. Sande [2017] includeert geen studies met methadon in het review. Zij stellen wel - in lijn met de richtlijnen Pijn bij Kanker en ‘management of cancer pain’ van de European Society for Medical Oncology (ESMO) - dat methadon gezien de lange en onvoorspelbare halfwaardetijd alleen door ervaren behandelaars gebruikt moet worden [Fallon 2018, NVA 2019]. Ook benoemen zij dat een verminderde nierfunctie de complexiteit van de behandeling vergroot en dat voorzichtigheid geboden is. King [2011] beschrijft dat er op basis van farmacokinetische eigenschappen geen klinisch relevante effecten te verwachten zijn bij patiënten met verminderde nierfunctie. Dean [2004] beschrijft een studie waarin werd gerapporteerd dat bij een hemodialysepatiënt, een peritoneaal dialyse patiënt en een patiënt met chronische nierziekte vrijwel uitsluitend excretie via feces werd gezien zonder tekenen van stapeling van methadon of metabolieten en stellen dat gebruik van methadon bij nierziekten veilig is [Kreek 1980]. Davison [2019] schaart methadon onder de aanbevolen opioïden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Launay-Vacher [2005] beschrijft dezelfde studie als Dean [2004] en stelt dat er op theoretische gronden geen reden is om de dosering van methadon aan te passen. Het Farmacotherapeutisch Kompas [z.d.-g] adviseert het doseringsinterval te verlengen tot minimaal 8 uur bij eGFR 10 tot 50 ml/min en tot minimaal 12 uur bij eGFR < 10ml/min. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen geeft aan dat methadon alleen moet worden voorgeschreven door of in overleg met iemand met ervaring met dit middel [IKNL 2017]. De werkgroep is van mening dat methadon een alternatief kan zijn voor fentanyl, mits voorgeschreven door een behandelaar met ervaring met methadon.

Tapentadol
Tapentadol wordt voor ongeveer 97% gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten. Het wordt voor ongeveer 99% uitgescheiden met de urine, waarvan ongeveer 3% onveranderd. Uit de registratiestudie van tapentadol bleek dat bij personen met normaal tot ernstig gestoorde nierfunctie de AUC en Cmax van tapentadol vergelijkbaar waren [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-h]. De AUC van de inactieve metaboliet tapentadol-O-glucuronide nam toe bij lichte, matige respectievelijk ernstige nierfunctiestoornis met factor 1,5, 2,5 respectievelijk 5,5. In Sande [2017], King [2011], Dean [2004], Davison [2019] en Launay-Vacher [2005] werd tapentadol niet beschreven. Het is onduidelijk of tapentadol gedialyseerd wordt. Daarom wordt geadviseerd om tapentadol bij patiënten die worden gedialyseerd of ernstig nierfalen hebben voorzichtig te doseren. De werkgroep is van mening dat tapentadol een alternatief kan zijn als fentanyl niet gegeven kan worden.

Tramadol
In de module Zwakwerkende opioïden wordt het gebruik van de zwakwerkende opioïden codeïne en tramadol niet aanbevolen. Daarom wordt in deze module geen advies gegeven over tramadol. 

Co-analgetica

Met co-analgetica worden de geneesmiddelen bedoeld die met name voor neuropathische pijn of gemengde nociceptieve en neuropathische pijn bij kanker worden voorgeschreven. Voor een aantal middelen die voor deze indicatie in aanmerking komen dienen dosisaanpassingen te worden gemaakt als er sprake is van een verminderde nierfunctie. Nefrotoxiciteit wordt beschreven bij een aantal van deze geneesmiddelen al is dit zeer zeldzaam. 

Antidepressiva

Voor neuropathische pijn worden ook antidepressiva voorgeschreven. De antidepressiva die voor deze indicatie in aanmerking komen zijn TCA’s (amitriptyline en nortriptyline) en SNRI’s (duloxetine en venlafaxine).

Tricyclische antidepressiva

Amitriptyline
Amitriptyline wordt voornamelijk in de vorm van metabolieten met de urine uitgescheiden. Ongeveer 2% wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld 25 uur (16 tot 40 uur). Er behoeft geen aanpassing plaats te vinden bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Amitriptyline wordt niet gedialyseerd en kan daarom ook bij dialyse patiënten normaal gedoseerd worden. Wel wordt geadviseerd om de behandeling langzaam op te titreren bij patiënten met nierfalen in verband met bijwerkingen zoals duizeligheid en orthostatische hypotensie. Amitriptyline is niet nefrotoxisch [Ashley 2019, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-i]. De werkgroep is van mening dat amitriptyline veilig kan worden gegeven ongeacht de nierfunctie. 

Nortriptyline
Nortriptyline wordt voornamelijk in de vorm van metabolieten met de urine uitgescheiden. Ongeveer 2% wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. De eliminatiehalfwaardetijd is gemiddeld 26 uur (16 tot 38 uur) en is verlengd bij ouderen. Nierfalen heeft geen invloed op de kinetische parameters van nortriptyline, waardoor aanpassing van de dosering bij een verminderde nierfunctie niet nodig is. Nortriptyline is niet nefrotoxisch [Ashley 2019, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-j].
De werkgroep is van mening dat nortriptyline veilig kan worden gegeven ongeacht de nierfunctie.

SNRI’s

Duloxetine
Bij patiënten met een verminderde nierfunctie is een dosisaanpassing bij toepassing van duloxetine niet nodig. De farmacologisch inactieve metabolieten 4-hydroxyduloxetine en 5-hydroxy 6-methoxy duloxetine sulfaat worden slechter geklaard dan bij patiënten met een normale nierfunctie. Omdat de halfwaardetijd van duloxetine niet verandert bij een verminderde nierfunctie hoeft de dosering hierbij niet te worden aangepast [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-k, Ashley 2019]. 

Venlafaxine
Venlafaxine kan bij patiënten met een klaring tot 30 ml/min normaal gedoseerd worden. Bij een eGFR < 30 ml/min dient de dosering met 50% gereduceerd te worden [Ashley 2019, Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-l]. 

Anti-epileptica

Pregabaline en gabapentine zijn anti-epileptica die ook veel worden ingezet voor de indicatie neuropathische pijn. Gezien het feit dat zij renaal geklaard worden is het noodzakelijk hiermee rekening te houden als het gewenst is om deze middelen voor te schrijven bij patiënten met pijn bij kanker en een verminderde nierfunctie. 

Pregabaline
Pregabaline wordt voor > 95% renaal geklaard. Bij verminderde nierfunctie nemen halfwaardetijd en AUC van pregabaline toe [Randinitis 2003, Bockbrader 2010]. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd. Daarom wordt geadviseerd de dosis aan te passen op basis van de nierfunctie (zie tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade). Pregabaline wordt ook effectief verwijderd uit het plasma door hemodialyse (na een 4-uur durende hemodialyse worden pregabaline concentraties tot ongeveer 50% gereduceerd). Nierfalen is een bijwerking die zelden voorkomt bij gebruik van pregabaline [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-m]. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen noemt pregabaline en gabapentine als middelen van 1^e keuze en noemt voor pregabaline een adviesdosering van 25 tot 75 mg/dag (met een supplementaire dosis na dialyse) en een startdosering van 25 mg [IKNL 2017]. De werkgroep adviseert te doseren zoals weergegeven in tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade. 

Gabapentine 
Meer dan 90% van gabapentine wordt renaal geklaard. Blum [1994] voerden een farmacokinetische studie uit bij 60 patiënten, waarvan 30 patiënten een eGFR< 30ml/min hadden. De halfwaardetijd en AUC van gabapentine namen toe en plasmaklaring en renale klaring van het middel af. Hierdoor is het risico op de bijwerkingen neurologische toxiciteit, ototoxiciteit en coma aanzienlijk verhoogd bij patiënten met een slechte nierfunctie [Bookwalter 2005, Miller 2009, Randinitis 2003, Dogukan 2006, Zand 2010]. Acute nierinsufficiëntie is ook gemeld als bijwerking van gabapentine, dit is echter een zeldzame bijwerking [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-n]. Voor patiënten die hemodialyse ondergaan, die niet of weinig urineren en die nog nooit gabapentine hebben gebruikt, wordt een lage startdosis aanbevolen. Vervolgens kan er vier uur na dialyse opnieuw een lage dosis worden ingenomen. Aanbevolen wordt naast de onderhoudsdosis steeds na vier uur dialyse een lage dosis extra toe te dienen [Farmacotherapeutisch Kompas z.d.-l]. De richtlijn palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen noemt pregabaline en gabapentine als middelen van 1e keuze en noemt voor gabapentine een adviesdosering van 300 mg/dag (met een supplementaire dosis 200 tot 300 mg na dialyse) en een startdosering van 300 mg a.n. om de dag [IKNL 2017]. De werkgroep adviseert om bij een eGFR van 30 tot 60 ml/min 50% van de normale dosering te geven en bij een klaring < 30 ml/min 25%. Voor doseringsadviezen verwijst de werkgroep naar tabel 2. Adviezen per stadium van chronische nierschade.