Beleid en behandeling

Uitgangsvraag

Welke behandeling wordt aanbevolen bij een droge mond bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Indien er sprake is van droge mond (xerostomie):

• Consulteer of verwijs eventueel naar tandarts of gespecialiseerd centrum.
• Indien mogelijk: beperk roken en drinken van koffie of thee.
• Gebruik eventueel een mondspray met water voor bevochtiging van de slijmvliezen. 
• Smeer de lippen in met een vochtinbrengende crème, gebruik geen vaseline.
• Stimuleer drinken van kleine slokjes of spoel de mond naar behoefte (kraan)water, met eventueel daaraan toegevoegd blaadjes munt, basilicum, schijfjes komkommer, framboos, druif of blauwe bes. Vermijd toevoegen van citrusvruchten als sinaasappel, citroen en limoen. 
• Geef de patiënt de volgende instructies: 
  • de mondholte naar behoefte patiënt ruim bevochtigen met behulp van het speekselsubstituut (gel en/of spray)
    • gel: meerdere malen per dag
    • spray: meerdere malen per uur
  • probeer meerdere speekselsubstituten (kunstspeeksel) en ga na welke de voorkeur heeft van de patiënt. Bij onvoldoende kennis van speekselsubstituten: verwijs of vraag advies naar een mondzorgverlener;
  • verspreid het middel met de tong door de mond;
  • slik het residu door (ter bevochtiging van de slokdarm);
  • herhaal dit zodra de mond opnieuw droog begint aan te voelen en anders iedere 30 minuten. 
• Gebruik een salvia-officinalis (salie) mondspoeling of een dorstbundel (monddoekjes met ijskoud water) of een fysiologisch zoutoplossing.
• Vermijd mondspoelingen die potentieel irriterende agentia zoals alcohol bevatten.
• Overweeg het gebruik van watervernevelaars en luchtbevochtigers. Het gebruik van een watervernevelaar kan een gevoel van verlichting en comfort bieden, vooral tijdens de slaap.
• Overweeg aanpassing van de voeding:
  • vermijd sterk gekruide, droge en harde voeding;
  • beperk inname van suikers (koolhydraten) in voeding en (fris)drank;
  • voorkom droog en plakkerig voedsel;
  • neem samen met voedsel ook vocht in, maak de voeding vochtig met jus of vruchtenmoes;
  • zuigen op stukjes komkommer, ananas en crushed ijs verlicht xerostomie.

Indien er sprake is van verminderde speekselsecretie (hyposalie) als oorzaak van een droge mond:

• Ga na wat de mogelijke oorzaak is van de verminderde speekselsecretie (hyposialie).
  • Is de oorzaak medicijngebruik: staak het geneesmiddel of verlaag de dosis indien mogelijk of vervang het geneesmiddel met een uitdrogende (xerogene) werking door een ander geneesmiddel met minder xerogene werking.
  • Is de oorzaak een aandoening: behandel indien mogelijk de betreffende aandoening.
• Verhoog de frequentie van de mondverzorging tot 3-4dd en verleng de poetstijd naar drie minuten.
• Gebruik bij patiënten met gebitselementen tandpasta of poetstabletten met voldoende fluoride.
• Overweeg bij patiënten met gebitselementen en een verhoogd risico op wortelcariës (zoals patiënten met onvoldoende mondhygiëne en/of hyposialie) een tandpasta met een fluoridegehalte van 5000ppm. Tandpasta met een fluoridegehalte van 5000ppm is enkel op recept verkrijgbaar.
• Verwijs naar een mondhygiënist en/of tandarts voor aanvullende adviezen en/of behandeling.
• Indien stimuleren van de speekselsecretie voldoende mogelijk is:
  • gebruik een gecombineerde kauw- en geurstimulus;
  • adviseer kleine, frequente maaltijden te eten in plaats van grote maaltijden. Dit kan helpen om speekselsecretie de hele dag door te stimuleren;
  • stimuleer het kauwen door bijvoorbeeld kauwen op suikervrije kauwgom (Xylitol), of kauwen op bijvoorbeeld watermeloen, druiven en komkommer;
  • overweeg medicamenteuze behandeling door activatie van de mucarine receptoren met pilocarpine: 
    • Dosering systemisch: 3dd 2,5-5 mg.
    • Let op cholinerge bijwerkingen: transpireren (12-43%), blozen (11%), rhinitis (2-18%), hoofdpijn (3-16%), verhoogde frequentie van urineren (3-34%), misselijkheid (4-24%) en duizeligheid (1-17%).
    • Bijwerkingen van pilocarpine kunnen vaak worden beheerd door de dosis voorzichtig te verlagen, bijvoorbeeld naar driemaal daags 2 mg of 1,5 mg, afhankelijk van de ernst van de symptomen. 
    • Vanwege de effecten van pilocarpine op het parasympathische zenuwstelsel, met name de mogelijkheid om bronchoconstrictie en bradycardie te veroorzaken, wordt voorzichtigheid aanbevolen bij patiënten met astma of cardiovasculaire aandoeningen.
• Indien stimuleren van de speekselsecretie niet meer mogelijk is, behandel xerostomie (zie Aanbevelingen behandeling van droge mond (xerostomie)).

Zoeken en selecteren van studies

Op 4 augustus 2023 is in de databases Embase en Ovid/Medline gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde na ontdubbelen 2765 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• (Systematische) reviews van vergelijkend onderzoek.
• Patiënten met droge mond in de palliatieve fase.
• De interventie bestaat uit medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandeling van de droge mond.
• De controle interventie bestaat uit een andere behandeling, placebo of geen behandeling.
• De uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 11 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven twee reviews [Hammond 2023, Hanchanale 2015] over. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Literatuuronderzoek

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van begeleiding en behandeling op droge mond bij patiënten in de palliatieve fase?

PICO

Beschrijving van de studies

De zoekactie identificeerde twee reviews die van toepassing waren op de uitgangsvraag [Hammond 2023, Hanchanale 2015]. De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage Zoekverantwoording. 

In de rapid review van Hammond [2023] werd naar alle soorten studies gezocht die rapporteerden over interventies die de perceptie van dorst en droge mond verlichten bij palliatieve patiënten en intensive care patiënten. De onderzoekers vonden 11 studies die voldeden aan hun zoekcriteria, waaronder zeven vergelijkende studies. Alleen de resultaten van deze vergelijkende studies worden daarom in dit stuk besproken. Onder deze zeven studies bevonden zich vier RCT’s, twee niet gerandomiseerde gecontroleerde studies en één N-of-1 trial. De volgende interventies werden onderzocht: tandenstokers met mango-smaak en spilanthol, verschillende orale vocht inbrengende crèmes, mondspoeling met salvia officinalis (salie), speekselsubstituten met en zonder kruiden, pilocarpine druppels en monddoekjes met ijskoud water en een vocht inbrengende lipcrème met menthol. Vijf studies vonden plaats onder palliatieve patiënten en twee onder intensive care patiënten. De grootte van de studies varieerde tussen de 10 en 252 personen. Klachten van droge mond werden met verschillende vragenlijsten uitgevraagd en in één studie werd de hoeveelheid speeksel en pH van het speeksel gemeten. 

In de systematische review van Hanchanale [2015] werd de effectiviteit van verschillende erkende (niet-)medicamenteuze behandelingen voor droge mond bij gevorderde kankerpatiënten onderzocht. Ze excludeerden patiënten met hoofd-hals kanker en radiotherapie of chirurgie en patiënten met een auto-immuunziekte of graft versus host ziekte. De onderzoekers vonden zes studies die voldeden aan hun zoekcriteria, waaronder drie vergelijkende gerandomiseerde studies (RCT’s). Alleen de resultaten van deze vergelijkende studies worden in dit stuk besproken. De volgende interventies werden onderzocht: kunstmatig speeksel, pilocarpine en kauwgom. De grootte van de studies varieerde tussen de 35 en 63 personen. Xerostomie werd in alle studies gemeten met behulp van een VAS schaal. 

Risico op bias

De rapid review van Hammond [2023] is van redelijke kwaliteit. Omdat het een rapid review betreft is deze van tevoren niet geregistreerd en was de zoekstrategie iets beperkt. Selectie van studies vond echter op juiste wijze plaats en er werden voldoende details gegeven over de geïncludeerde studies.
De systematische review van Hanchanale [2015] is van matige kwaliteit. De zoekstrategie was beperkt, studieselectie werd niet door twee onafhankelijke onderzoekers uitgevoerd en belangrijke details over de geïncludeerde studies ontbraken, zoals informatie over de proefpersonen.

Effecten

De resultaten worden per interventie weergegeven. Aanvullende details en GRADE tabellen kunnen worden gevonden in bijlage Zoekverantwoording. 

Kunstmatig speeksel vs. kunstmatig speeksel/pilocarpine/kauwgom/placebo

Vier verschillende studies uit de reviews [Hammond 2023, Hanchanale 2015] onderzochten het effect van kunstmatig speeksel. Pilocarpine druppels (6 mg 3dd) lieten een grotere afname van xerostomie zien dan (46% afname vs.12%, p<0.01). Er was geen verschil in effect op de VAS-score waar te nemen vergeleken met kauwgom of placebo. Kunstmatig speeksel op basis van lijnzaad en kamille liet een grotere afname in klachten van droge mond, dik speeksel en een brandend gevoel van de tong zien vergeleken met conventioneel kunstmatig speeksel.

Pilocarpine

In twee studies uit beide reviews [Hammond 2023, Hanchanale 2015] werden pilocarpine druppels toegepast. Vergeleken met placebo liet 3x daags toedienen van pilocarpine druppels een beter resultaat zien, maar dit was gebaseerd op resultaten onder vier deelnemers. Vergeleken met kunstmatig speeksel liet systemische behandeling met pilocarpine een grotere vermindering van zowel de VAS-score als de score van de Xerostomia Inventory zien, maar het veroorzaakte wel significant meer bijwerkingen (p<0.01). 

Orale vocht inbrengende crème

In een studie uit de review van Hammond [2023] werden drie producten met elkaar vergeleken: orale creme met 17% water glycerol, Aequasyual en Salient. De orale crème met 17% glyceroloplossing bleek op korte termijn de meest effectieve vochtinbrengende crème van de drie geteste producten, maar had twee uur na het aanbrengen geen effect meer. Aequasyal en Salient hadden kleinere, maar langdurigere effecten. De glyceroloplossing had de voorkeur onder patiënten (63%). 

Mondspoeling

De review van Hammond [2023] liet zien in een studie waarin salvia officianalis werd vergeleken met een gewone zoutoplossing. Zowel desalvia officinalis (salie) mondspoeling als de gewone zoutoplossing gaven een verbetering van de xerostomie. Er was geen verschil tussen beide groepen gemeten met de EORTC QHQ-OH17, maar de salvia officinalis mondspoeling liet een significant grotere verbetering zien op een numerieke beoordelingsschaal vergeleken met de gewone zoutoplossing. 

Tandenstokers

In een studie uit de review van Hammond [2023] werd een tandenstoker met mango-smaak met spilanthol vergeleken met een tandenstoker met mangosmaak zonder spilanthol. De spilanthol tandenstoker liet een toename in speekselsecretue zien van 626% ten opzichte van baseline vergeleken met 440% in de controlegroep (p<0.01). De pH steeg meer na gebruik van de spilanthol tandenstoker (pH 6,28 vs 6,08, p=0.04). 

Dorstbundel

In twee studies uit de review van Hammond [2023] werd een zogenaamde dorstbundel onderzocht. Deze bundel bestaat uit monddoekjes met ijskoud water en een vocht inbrengende lipcrème met menthol. Vergeleken met gewone zorg liet de dorstbundel een grotere afname zien in dorstintensiteit en dorstgevoel. Wanneer de dorstbundel elk uur werd toegepast liet dit bovendien een grotere afname zien in dorstintensiteit en xerostomie dan wanneer het werd toegepast op verzoek van patiënt.

Naast de literatuur die gevonden is bij het systematische literatuuronderzoek zijn voor onderstaande overwegingen en de aanbevelingen ook literatuur over andere patiëntengroepen en ervaringen van de werkgroep meegenomen.

Causale therapie

De behandeling is afhankelijk van de oorzaak. Causale behandeling van persisterende hyposialie is meestal alleen mogelijk als de oorzaak een ontsteking, medicijngebruik of speekselstenen is. Wanneer de speekselklieren niet meer in staat zijn voldoende speeksel te produceren zoals bij het syndroom van Sjögren of de status na radiotherapie, is geen oorzaakgerichte therapie van de hyposialie mogelijk. Immers, het speekselklierparenchym is dan (deels) irreversibel beschadigd. Wanneer er een orale oorzaak is van de hyposialie, is het advies om door te verwijzen naar een tandarts of gespecialiseerd centrum zoals het centrum voor bijzondere tandheelkunde. 

Symptomatische therapie

Droge, knapperige en plakkerige voedingsmiddelen dienen te worden vermeden. Roken en het drinken van koffie of thee wordt ontraden of te worden beperkt, indien mogelijk en gewenst. Het regelmatig sprayen met water en het eten van of zuigen op zachte voedingsmiddelen met een hoog vochtgehalte zoals stukjes ananas wordt aangeraden. Een watervernevelaar of een luchtbevochtiger kan ook helpend zijn (zie ook Advies Droge Mond [Ivoren Kruis 2017]). Zuigen op crushed ijs of een waterijsje kan in de terminale fase verlichting geven. In veel gevallen van xerostomie en hyposialie resteert slechts een symptomatische therapie. Bij de behandeling van kan een tweetal groepen patiënten worden onderscheiden:

1. Patiënten met hyposialie bij wie de speekselsecretie tot een voldoende niveau kan worden gestimuleerd.
2. Patiënten bij wie stimulatie van de speekselklieren onvoldoende of geen effect sorteert.

Te stimuleren speeksels (Groep 1)

Uitdrogende (xerogene) neveneffecten van geneesmiddelen zijn een belangrijke oorzaak voor xerostomie en hyposialie. Daarom dient allereerst te worden onderzocht of de medicatie kan worden aangepast, door het staken, verlagen van de dosering of vervangen van het oorzakelijke geneesmiddel. Door een ander geneesmiddel met overeenkomstige werking of door aanpassing van het doseringsschema kan de speekselsecretie soms worden hersteld. Bij patiënten waarbij dit niet mogelijk is kan soms de secretie worden gestimuleerd op smaakprikkelende (gustatoire) (citroenzuur), mechanische (kauwgom of plakjes komkommer) of farmacologische wijze met speekselstimulerende medicatie (sialogoga) [van der Putten 2003], of het gebruik een gecombineerde kauw- en geurstimulus. Ook zijn goede resultaten gemeld met elektrische stimulatie en acupunctuur van de speekselklieren [Yu 2022, Menezes 2021, Ni 2020].

Met betrekking tot de op de Nederlandse markt verkrijgbare speekselstimulerende medicatie (sialogoga) is vooral onderzoek gedaan naar het effect van pilocarpine (4dd 2,5-5 mg). Pilocarpine is een parasympathomimetisch geneesmiddel dat de speekselsecretie verhoogt door muscarinereceptoren te activeren. Pilocarpinetabletten (systemische behandeling) zijn effectiever dan placebo bij bestralingsgeïnduceerde hyposialie [Cheng 2016, Davies 2015, Rieke 1995, Yang 2016], de ziekte van Sjögren [Wu 2006], door tramadol veroorzaakte orale droogheid [Gotrick 2004] en verbeterde de speekselsecretie bij patiënten die xerogene geneesmiddelen gebruikten [Aframian 2007]. Systemische toediening van pilocarpine heeft echter frequente bijwerkingen zoals zweten (12-43%), blozen (11%), rhinitis (2-18%), hoofdpijn (3-16%), verhoogde frequentie van urineren (3-34%), misselijkheid (4-24%), voor doses van 5 mg [Aframian 2007, Berk 2008] en voornamelijk bij oudere patiënten, duizeligheid (1-17%), wat leidde tot uitvalpercentages tussen 6% en 15% in klinische studies [Davies 2015].

Lokale orale toediening van pilocarpine (druppels, zuigtabletten en mondspoelingen) heeft naar verluidt geen [Kim 2013, Mercadante 2000] of geringe lokale bijwerkingen (irritatie van mond en tong) [Tanigawa 2015]. Contra-indicaties voor het voorschrijven pilocarpine zijn braken, bradycarie, buikkrampen en diarree. 

Literatuur is schaars over de effectiviteit van pilocarpine bij oudere patiënten met hyposialie. 
Watanabe [2018] onderzocht bij 24 patiënten met M. Sjögren een laag-gedoseerde lokaal 4x daags toegediende 3% pilocarpineoplossing, deze werd goed verdragen (behoudens, transpiratie, weinig bijwerkingen) en leidde tot significante verbeteringen xerostomie en hyposialie.

Daarnaast gaf een zuigtablet met 5 mg pilocarpine betere klinische resultaten dan een standaard tablet met 5 mg pilocarpine bij 33 patiënten met hoofdhalskanker [Taweechaisupapong 2006]. Verder verlichtten oogdruppels met 2% pilocarpine onmiddellijk xerostomie bij 19 patiënten met opioïd-geïnduceerde klachten van xerostomie [Mercadante 2000]. Er zijn echter geen overtuigende resultaten gerapporteerd over de effectiviteit van deze lokale formuleringen in andere onderzoeken [Kim 2014, Nikles 2015]. De orale toepassing van 2% pilocarpine oogdruppels is off-label. Hiervoor is (nog) geen bewijs vanuit klinisch onderzoek. Er is ook geen systematische beoordeling van de werkzaamheid en bijwerkingen door beoordelingsinstanties zoals CBG en EMA.

Niet te stimuleren speekselsecretie (Groep 2)

Als stimulatie niet mogelijk is of onvoldoende effect sorteert, resteert symptomatische behandeling van de xerostomie met behulp van het vet houden van de lippen, gebruik van mondspoelingen en speekselsubstituten. Mondspoelingen die potentieel irriterende agentia bevatten, zoals alcohol en scherpe smaakstoffen, dienen te worden vermeden vanwege hun ongunstige effect op de orale mucosa. De meest eenvoudige mondspoelingen zijn het frequent bevochtigen van de mond met Salvia officianalis, gebruik van een dorstbundel (monddoekjes met ijskoud water en een vochtinbrengende lipcrème met menthol), water of gecrushed ijs, thee (zonder suiker) of zoutoplossingen (bijvoorbeeld fysiologisch zout). Salvia officinalis (salie) biedt mogelijk voordelen boven fysiologisch zout. Het bevat essentiële oliën en actieve stoffen die de speekselproductie stimuleren. Bovendien heeft Salvia officinalis natuurlijke antibacteriële eigenschappen die bacteriegroei in de mond kunnen remmen en antioxidanten die mondweefsels beschermen tegen oxidatieve stress.Een beter effect wordt verkregen bij gebruik van speekselsubstituten zoals carboxymethylcellulose of mucinen. Het merendeel van de patiënten lijkt een op mucine gebaseerd speekselsubstituut te verkiezen boven een substituut dat is gebaseerd op carboxymethylcellulose. De effectiviteit van een speekselsubstituut is sterk afhankelijk van de instructie die de patiënt wordt gegeven. Het voorschrijven van een speekselsubstituut zonder zorgvuldige instructie is zinloos, in dat geval is water gelijkwaardig. 

Goede resultaten kunnen worden bereikt met de volgende instructies:

• de mondholte ruim bevochtigen met behulp van het speekselsubstituut (gel of spray);
• het substituut met de tong door de mond verspreiden;
• het residu doorslikken (ter bescherming van de slokdarm). 

Deze procedure moet worden herhaald zodra de mond opnieuw droog begint aan te voelen en anders iedere 30 minuten. 

Het speekselsubstituut is niet alleen bedoeld voor het bevochtigen van de mondholte, maar de eiwitcomponent van het speekselsubstituut zorgt ook voor ‘coating’ van de slijmvliezen van de mond en keelholte.

Hoewel het mucinebevattende speekselsubstituut voldoet aan een groot aantal van de eigenschappen die gesteld kunnen worden aan een optimaal speekselsubstituut, zoals bevochtigende en smerende eigenschappen, is de retentietijd van dit substituut (gemiddeld drie minuten) onvoldoende om voor grote patiëntengroepen aanvaardbaar te zijn. Patiënten gaan vaak weer over tot het gebruik van eenvoudige mondspoelingen, hoewel gebleken is dat water een slecht bevochtigingsmiddel is voor de orale mucosa [Sreebny 2010, Stegenga 2013, Van Nieuw Amerongen 2004].

Onderzoek heeft aangetoond dat ook substituten op basis van polyacrylzuur of xanthaangom niet effectiever zijn dan een mucinebevattend substituut, maar dat patiënten dit wel prettiger vinden in verband met de smaak [van der Reijden 1996, Bots 2005, Jellema 2001]. Opmerkelijk was dat sommige patiënten de meeste baat ondervonden bij bijvoorbeeld het mucinebevattende substituut, terwijl anderen juist de meeste baat hadden bij het polyacrylzuursubstituut of het xanthaangompreparaat. Ook een gel op basis van polyglycerylmethacrylaat bleek slechts effect te sorteren in een subpopulatie lijdend aan xerostomie [Vissink 2010]. Een alternatief waarvan de werking ten opzichte van andere gels nog moet worden aangetoond is de gel met een klein beetje appelzuur. Sommige mucinebevattende speekselsubsituten zijn verkregen uit varkens. Dit kan bij sommige culturen/religies gevoelig liggen.

Aframian, D.J., et al., Pilocarpine treatment in a mixed cohort of xerostomic patients. Oral Dis, 2007. 13(1): p. 88-92.

Berk, L., Systemic pilocarpine for treatment of xerostomia. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008. 4(10): p. 1333-40.

Bots CP, Brand HS, Veerman EC, Valentijn-Benz M, Van Amerongen BM, Nieuw Amerongen AV, Valentijn RM, Vos PF, Bijlsma JA, Bezemer PD, ter Wee PM. The management of xerostomia in patients on haemodialysis: comparison of artificial saliva and chewing gum. Palliat Med. 2005 Apr;19(3):202-7. doi: 10.1191/0269216305pm1009oa. PMID: 15920934.

Cheng, C.Q., et al., Efficacy and safety of pilocarpine for radiation-induced xerostomia in patients with head and neck cancer: A systematic review and meta-analysis. J Am Dent Assoc, 2016. 147(4): p. 236-43.

Davies, A.N. and J. Thompson, Parasympathomimetic drugs for the treatment of salivary gland dysfunction due to radiotherapy. Cochrane Database Syst Rev, 2015(10): p. CD003782.

Götrick B, Akerman S, Ericson D, Torstenson R, Tobin G. Oral pilocarpine for treatment of opioid-induced oral dryness in healthy adults. J Dent Res. 2004 May;83(5):393-7. doi: 10.1177/154405910408300508. PMID: 15111631.

Hammond L, Chakraborty A, Thorpe C, O'Loughlin M, Allcroft P, Phelan C. Relieving Perception of Thirst and Xerostomia in Patients with Palliative and End-of-life Care Needs: A Rapid Review. J Pain Symptom Manage. 2023 Jul;66(1):e45-e68. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2023.02.315. Epub 2023 Feb 23. PMID: 36828290.

Hanchanale S, Adkinson L, Daniel S, Fleming M, Oxberry SG. Systematic literature review: xerostomia in advanced cancer patients. Support Care Cancer. 2015 Mar;23(3):881-8. doi: 10.1007/s00520-014-2477-8. Epub 2014 Oct 18. PMID: 25322971.

Jellema AP, Langendijk H, Bergenhenegouwen L, van der Reijden W, Leemans R, Smeele L, Slotman BJ. The efficacy of Xialine in patients with xerostomia resulting from radiotherapy for head and neck cancer: a pilot-study. Radiother Oncol. 2001 May;59(2):157-60. doi: 10.1016/s0167-8140(01)00336-x. PMID: 11325444.

Kim JH, Ahn HJ, Choi JH, Jung DW, Kwon JS. Effect of 0.1% pilocarpine mouthwash on xerostomia: double-blind, randomised controlled trial. J Oral Rehabil. 2014 Mar;41(3):226-35. doi: 10.1111/joor.12127. Epub 2013 Dec 30. PMID: 24527846.

Menezes ASDS, Sanches GLG, Gomes ESB, Soares RG, Durães CP, Fonseca LL, Filho APS, Ribeiro AAAA, Nascimento JE, Santos SHS, de Paula AMB, Farias LC, Guimarães ALS. The combination of traditional and auricular acupuncture to prevent xerostomia and anxiety in irradiated patients with HNSCC: a preventive, parallel, single-blind, 2-arm controlled study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2021 Jun;131(6):675-683. doi: 10.1016/j.oooo.2021.02.016. Epub 2021 Feb 27. PMID: 33839061.

Mercadante, S., et al., The use of pilocarpine in opioid-induced xerostomia. Palliat Med, 2000. 14(6): p. 529-31.

MKA-Chirurgie. Handboek voor Mondziekten, Kaak- en Aangezichtschirurgie. B. Stegenga, A. Vissink, LGM de Bont, FKL Spijkervet. Van Gorcum 2013

Ni X, Tian T, Chen D, Liu L, Li X, Li F, Liang F, Zhao L. Acupuncture for Radiation-Induced Xerostomia in Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Integr Cancer Ther. 2020 Jan-Dec;19:1534735420980825. doi: 10.1177/1534735420980825. PMID: 33307864; PMCID: PMC7739209.

Nikles J, Mitchell GK, Hardy J, Agar M, Senior H, Carmont SA, Schluter PJ, Good P, Vora R, Currow D. Testing pilocarpine drops for dry mouth in advanced cancer using n-of-1 trials: A feasibility study. Palliat Med. 2015 Dec;29(10):967-74. doi: 10.1177/0269216315585473. Epub 2015 May 22. PMID: 26001395.

van der Putten GJ, Brand HS, Bots CP, van Nieuw Amerongen A. Prevalentie van xerostomie en hyposalivatie in een verpleeghuis en de relatie met voorgeschreven medicatie [Prevalence of xerostomia and hyposalivation in the nursing home and the relation with number of prescribed medication]. Tijdschr Gerontol Geriatr. 2003 Feb;34(1):30-6. Dutch. PMID: 12629908.

van der Reijden WA, van der Kwaak H, Vissink A, Veerman EC, Amerongen AV. Treatment of xerostomia with polymer-based saliva substitutes in patients with Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum. 1996 Jan;39(1):57-63. doi: 10.1002/art.1780390108. PMID: 8546739.

Rieke, J.W., et al., Oral pilocarpine for radiation-induced xerostomia: integrated efficacy and safety results from two prospective randomized clinical trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995. 31(3): p. 661-9.

Sreebny LM, Dry mouth. The malevolent symptom: a clinical guide. Ames (IA): Wily-Blackwell; 2010.

Stegenga B. Handboek voor mondziekten, kaak- en aangezichtschirurgie. Assen: Van Gorcum; 2013.

Tanigawa T, Yamashita J, Sato T, Shinohara A, Shibata R, Ueda H, Sasaki H. Efficacy and safety of pilocarpine mouthwash in elderly patients with xerostomia. Spec Care Dentist. 2015 Jul-Aug;35(4):164-9. doi: 10.1111/scd.12105. Epub 2015 Feb 2. PMID: 25639487.

Taweechaisupapong S, Pesee M, Aromdee C, Laopaiboon M, Khunkitti W. Efficacy of pilocarpine lozenge for post-radiation xerostomia in patients with head and neck cancer. Aust Dent J. 2006 Dec;51(4):333-7. doi: 10.1111/j.1834-7819.2006.tb00453.x. PMID: 17256309.

Van Nieuw Amerongen A. Speeksel, speekselklieren en mondgezondheid. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2004.

Vissink A, Mitchell JB, Baum BJ, Limesand KH, Jensen SB, Fox PC, Elting LS, Langendijk JA, Coppes RP, Reyland ME. Clinical management of salivary gland hypofunction and xerostomia in head-and-neck cancer patients: successes and barriers. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Nov 15;78(4):983-91. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.06.052. PMID: 20970030; PMCID: PMC2964345.

Watanabe M, Yamada C, Komagata Y, Kikuchi H, Hosono H, Itagaki F. New low-dose liquid pilocarpine formulation for treating dry mouth in Sjögren's syndrome: clinical efficacy, symptom relief, and improvement in quality of life. J Pharm Health Care Sci. 2018 Mar 1;4:4. doi: 10.1186/s40780-018-0099-x. PMID: 29507747; PMCID: PMC5831212.

Wu, C.H., et al., Pilocarpine hydrochloride for the treatment of xerostomia in patients with Sjogren's syndrome in Taiwan--a double-blind, placebo-controlled trial. J Formos Med Assoc, 2006. 105(10): p. 796-803.

Yang WF, Liao GQ, Hakim SG, Ouyang DQ, Ringash J, Su YX. Is Pilocarpine Effective in Preventing Radiation-Induced Xerostomia? A Systematic Review and Meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Mar 1;94(3):503-11. doi: 10.1016/j.ijrobp.2015.11.012. Epub 2015 Nov 10. PMID: 26867879.

Yu SS, Liu TT, Chen IH, Chiu HY, Huang HC. Efficacy of auricular acupuncture in improving dry mouth among an institutionalised older population: A randomised controlled study. J Clin Nurs. 2023 Jan;32(1-2):273-282. doi: 10.1111/jocn.16225. Epub 2022 Feb 3. PMID: 35118740.