Download hele richtlijn

Behandeling met laxantia

Vastgesteld: 11-04-2022
Regiehouder: NVMDL

Aanbevelingen Literatuurbespreking Conclusies Overwegingen

Uitgangsvraag

Welke laxantia zijn geschikt voor de behandeling van symptomatische obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode: evidence based

Aanbevelingen

Indien niet-medicamenteuze/preventieve maatregelen ongewenst, niet haalbaar of niet effectief zijn: start met een osmotisch laxans, waarbij de voorkeur uitgaat naar macrogol, magnesiumhydroxide of lactulose. Maak een keuze op basis van de voorkeur van de patiënt en/of de arts.
Informeer de patiënt dat er bij macrogol niet (noodzakelijk) meer gedronken hoeft te worden dan nodig is om het op te lossen (70 ml).
Informeer de patiënt bij gebruik van magnesiumhydroxide dat deze tabletten voor de laxerende werking niet gekauwd hoeven te worden (voor het maagbeschermende effect is kauwen wel noodzakelijk).
Indien macrogol en magnesiumhydroxide als onprettig ervaren worden, kan gekozen worden voor lactulose.
Evalueer het effect elke 2-3 dagen, zo nodig eerder. Hoog bij onvoldoende effect zo nodig op tot de maximale dosering of combineer het met een contactlaxans.
Overweeg bij ernstige obstipatie ondanks behandeling met een osmotisch laxans en een contactlaxans verwijzing naar een MDL-arts voor behandeling met linaclotide.
Overweeg bisacodyl supp. in de volgende situaties:
- als orale inname van een laxans niet mogelijk of niet gewenst is;
- bij incontinentie voor ontlasting (bijv. bij een dwarslaesie);
- bij zeer frequente defecatie bijvoorbeeld in geval van overloopdiarree.
Overweeg een behandeling met linaclotide bij ernstige obstipatie ondanks behandeling met een osmotisch laxans en een contactlaxans. Vanwege de vergoedingsvoorwaarden is hiervoor een verwijzing naar een medisch specialist noodzakelijk.
Overweeg eenmalig colonlavage met macrogol in hoge dosering, magnesiumsulfaat (bitterwater), picozwavelzuur/magnesiumoxide/citroenzuur of natrium-kalium/magnesiumsulfaat bij ernstige obstipatie, niet reagerend op oraal en rectaal toegediende laxantia.

Zie Tabel 1 Medicatie bij obstipatie voor de geadviseerde middelen en doseringen.

Onderzoeksvraag 1

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van behandeling met laxantia van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase die geen opioïden ontvangen?

P	Patiënten in de palliatieve fase met obstipatie die geen opioïden ontvangen
I	Laxantia (macrogol/elektrolyten, magnesium(hydr)oxide, lactulose, lactitol, magnesiumsulfaat, natriumfosfaat, bisacodyl, sennosiden, prucalopride, linaclotide, (micro-)klysma, natriumdocusaat)
C	Geen behandeling, placebo of ten opzichte van elkaar
O	Symptoomverlichting, patiënttevredenheid, bijwerkingen

Zoeken naar wetenschappelijk bewijs

Op 6 november 2020 is in de databases Medline, Embase, Cinahl en de Cochrane Library gezocht naar wetenschappelijke literatuur. De zoekactie leverde na ontdubbelen 280 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria. Deze criteria luiden als volgt:

Randomized Clinical Trials (RCT´s), Controlled Clinical Trials (CCT’s) en systematische reviews over RCT’s en CCT’s;
Patiënten (≥18 jaar) in de palliatieve fase met obstipatie;
Patiënten worden niet behandeld met opioïden;
De interventie bestaat uit behandeling met laxantia gericht op het verbeteren van de obstipatie;
De controle interventie bestaat uit een andere behandeling, placebo, of geen behandeling;
De uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

Literatuur is geëxcludeerd wanneer het een conference abstract betrof, de studie interventies onderzocht in een niet-palliatieve patiëntengroep, wanneer er geen kwalitatieve data werd gepresenteerd of wanneer er geen sprake was van vergelijkend onderzoek.

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 67 referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst is een systematische review definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse. In de exclusietabel in bijlage 'Zoekverantwoording' is de reden voor exclusie van 66 referenties toegelicht.

Beschrijving van de studies

De zoekactie identificeerde een systematische review die voldeed aan de in- en exclusiecriteria [Candy 2015]. De review is onderzocht op het risico op bias. Hieronder zijn de kenmerken van de review, het risico op bias en de resultaten bondig beschreven. Een volledig overzicht van de karakteristieken van de geïncludeerde studies is gegeven in bijlage 'Evidence tabellen'.

De systematische review van Candy [2015] includeerde vijf RCT’s waarvan er drie RCT’s behandeling van obstipatie met laxantia onderzochten [Sykes 1991a, Sykes 1991b, Tarumi 2013]. Deze drie studies onderzochten verschillende vergelijkingen en zijn als afzonderlijke studies beschreven. De review van Candy [2015] heeft een laag risico op bias. Er was een gedetailleerde beschrijving van de methoden en de geïncludeerde studies en er werd rekening gehouden met bias in de geïncludeerde studies. De enige gebreken waren dat de review niet vermeldde of data extractie door twee onafhankelijke onderzoekers was uitgevoerd en dat informatie over de sponsoring van de geïncludeerde studies ontbrak.

In de studie van Sykes [1991a] kregen hospice-patiënten met kanker co-danthrameer (een combinatie van danthron en poloxameer) of lactulose gecombineerd met senna [Sykes 1991a]. De studie werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk. Er werden 117 patiënten geïncludeerd waarvan 51 patiënten (44%) de cross-over voltooiden en geëvalueerd konden worden. Hiervan werd een deel van de patiëntengroep behandeld met opioïden. Zeventien patiënten werden behandeld met 80 mg/dag van een sterk opioïd (diamorfine of morfine), 21 patiënten gebruikten een lagere dosering en 13 geen behandeling met opioïden.
De studie gebruikte een cross-over design. Het is onduidelijk hoe lang de patiënten in totaal vervolgd zijn. De studie heeft een hoog risico op bias. Het is niet duidelijk of een betrouwbare randomisatiemethode is gebruikt en of de allocatie van de behandeling geblindeerd was. Deelnemers en behandelaars waren niet geblindeerd voor de behandeling. Zesenzestig patiënten (56%) van de patiënten viel uit. Er werd geen intention-to-treat analyse gebruikt.

In een niet gepubliceerde studie van Sykes [1991b] werd het effect van magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine vergeleken met lactulose gecombineerd met senna [Sykes 1991b]. De studie werd uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk. Er werden 118 patiënten geïncludeerd, waarvan 42 patiënten (36%) de cross-over voltooiden en geëvalueerd konden worden. Deze patiënten kregen opioïden, maar er is niet beschreven hoeveel patiënten opioïden kregen en in welke dosering.
De studie gebruikte een cross-over design. De doseringen werden aangepast afhankelijk van de respons. De gemiddelde dosering magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine was de eerste week 45 ml en de tweede week 48 ml. De gemiddelde dosering van lactulose gecombineerd met senna was in de eerste week 38 ml en in de tweede week 34 ml.
De studie heeft een hoog risico op bias. Het is niet duidelijk of een betrouwbare randomisatiemethode gebruikt is en of de allocatie van de behandeling geblindeerd was. Deelnemers en behandelaars waren niet geblindeerd voor de behandeling. Zesenzeventig (66%) van de 118 patiënten vielen uit voor het einde van de studie. De studie rapporteert dat niemand uitviel vanwege onvoldoende werking van de behandeling. Er werd geen intention-to-treat analyse gebruikt.

In de studie van Tarumi [2013] werd de toegevoegde waarde van docusaat aan de behandeling met senna onderzocht. De studie werd uitgevoerd in Canada. Er werden 74 patiënten geïncludeerd. Patiënten hadden bijna allemaal kanker (95%) en werden gerekruteerd in hospices. Alle patiënten startten met of gebruikten reeds een opioïd (niet gespecificeerd).
De interventiegroep (n=35) ontving 2dd 100 mg docusaat. De controlegroep (n=39) ontving tweemaal daags een placebo. Beide groepen kregen één tot driemaal daags 1-3 x 8,6 mg senna. De behandeling duurde in beide groepen tien dagen.

De studie heeft een laag risico op bias. Er was een betrouwbare randomisatiemethode gebruikt en de studie werd dubbelblind uitgevoerd. Achttien patiënten vielen uit. De redenen voor uitval in de docusaat met senna-groep (10 patiënten) waren divers: niet kunnen slikken van de medicatie (2x), stoppen met inname van alle orale medicatie (3x), wens van de familie (2x), overlijden door andere oorzaken (2x) en verhuizing (1x). De redenen voor uitval in de placebo plus senna-groep (8 patiënten) waren: niet kunnen slikken van de medicatie (5x), medicatietoedieningsfout (1x), wens van de familie (1x) en verwijdering uit de studie om onbekende reden (1x).

Beschrijving van de resultaten

Co-danthrameer versus lactulose met senna

Sykes [1991a] onderzochten co-danthrameer ten opzichte van lactulose gecombineerd met senna. De behandelingen werden tweemaal daags gedurende een week aangeboden. De dosering is niet beschreven.

In een subgroep van patiënten met een hoge dosering opioïden (80 mg diamorfine of morfine) werd een verschil gevonden tussen beide behandelingen: de combinatie van lactulose en senna zorgde voor een hogere ontlastingsfrequentie (p<0,01). Dit verschil werd niet gevonden bij patiënten met een lagere dosering opioïden of bij patiënten die geen opioïden kregen.
Patiënten die co-danthrameer kregen hadden vaker geen ontlasting gedurende de behandelweek. Dit gebeurde in deze groep elf keer versus eenmaal in de senna met lactulosegroep (p=0,01). Bij vijftien patiënten in de senna met lactulosegroep werd de laxerende behandeling gedurende 24 uur opgeschort tegenover vijf patiënten in de behandelgroep met co-danthrameer (p=0,05). De gerapporteerde gemiddelde verandering in de beoordeling van de darmfunctie door patiënten was niet significant verschillend tussen geneesmiddelen. Negentien patiënten hadden een extra laxeermiddel nodig tijdens de behandeling met co-danthrameer tegenover vijf patiënten in de senna met lactulosegroep.

Patiëntvoorkeur was gelijk voor beide behandelingen, waarbij twee keer zoveel patiënten aangaven de smaak van co-danthrameer onaangenaam te vinden dan die van lactulose gecombineerd met senna.

Twee patiënten rapporteerden peri-anale pijn en brandend gevoel tijdens het gebruik van co-danthrameer. Diarree die resulteerde in de stopzetting van de laxerende therapie kwam vaker voor bij lactulose en senna dan bij co-danthrameer (15 versus 5).

De bewijskracht start als hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. De bewijskracht met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige methodologische beperkingen. Daarnaast is de bewijskracht ook met een niveau verlaagd vanwege onnauwkeurigheid. De patiëntengroep was klein en de betrouwbaarheidsintervallen breed. Daardoor kan geen precieze schatting van het effect worden gegeven. De bewijskracht kwam uit op zeer laag.

Magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine versus lactulose met senna

Sykes [1991b] onderzocht lactulose gecombineerd met senna ten opzichte van magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine. De dosering werd aangepast aan de respons. De gemiddelde dosis magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine was 45 ml per dag (week 1) en 49 ml per dag (week 2) Voor senna met lactulose was dit 38 ml per dag (week 1) en 34 ml per dag (week 2). Patiënten wisselden na een week naar de andere behandelgroep.

De onderzoekers rapporteerden geen verschil in symptoomverlichting tussen beide groepen, ook niet in subgroepen met verschillende doseringen opioïden. In beide groepen hadden patiënten extra laxeermiddelen nodig. Een significant groter deel van de deelnemers had deze nodig tijdens het gebruik van senna met lactulose in vergelijking met magnesiumhydroxide met vloeibare paraffine. Er zijn geen kwantitatieve gegevens bekend.

In het algemeen was de patiënttevredenheid hoger in de lactulose met senna groep: 8/32 gaf de voorkeur aan magnesiumhydroxide plus vloeibare paraffine) versus 19/32 aan senna- en lactulosegroep. Ook beoordeelden patiënten hun obstipatie, diarree en hun darmfunctie positiever in de lactulose met senna-groep, maar dit verschil was niet statistisch significant.

Er was geen statistisch significant verschil in de rapportage van diarree. In beide groepen vond één deelnemer de behandeling ondraaglijk misselijkmakend. Een deelnemer, die senna met lactulose gebruikte, ervoer ernstige buikpijn.

Docusaat met senna versus placebo met senna

Tarumi [2013] onderzocht de toegevoegde waarde van docusaat aan de behandeling met senna. Docusaat werd gedurende tien dagen gedoseerd op 100 mg tweemaal daags plus sennosides (1-3dd 8,6 mg p.o.). De placebobehandeling werd in gelijke frequentie aangeboden, tweemaal daags met sennosides (1-3dd 8,6 mg p.o.).

Er werd geen relatie gezien tussen de behandeling en de frequentie of het volume van de ontlasting. Het gemiddelde verschil in aantal stoelgangen tussen de docusaatgroep en de placebogroep was 0,05 (95% BI -0,09 tot 0,19; p=0,58). Het gemiddelde verschil in volume is niet gerapporteerd. 54,2% van de docusaatgroep had een groot (niet gedefinieerd) volume ontlasting versus 43,9% van de placebogroep; voor een intermediair volume, laag volume en een veegje ontlasting waren de percentages resp. 30,2% versus 31,2%, 12,3% versus 20,7% en 3,3% versus 4,2% (p=0,06).
Het type ontlasting verschilde wel tussen de groepen. Gemeten met de Bristol Stoelgang Schaal hadden meer deelnemers in de docusaat met senna-groep Type 3 ontlasting (worstvormig, scheuren in het oppervlak) en Type 6 (papperige ontlasting). In de placebogroep hadden meer deelnemers een Type 4 ontlasting (glad en zacht) en Type 5 (zachte klodders) (p=0,01).
Er werd geen significant verschil gevonden tussen de perceptie van patiënten van de moeilijkheid (noodzaak om te persen) of volledigheid (gevoel van volledige evacuatie) van de defecatie. In de docusaatgroep werd de stoelgang door 32,5% (13/40) als moeilijk ervaren. In de placebogroep was dat 25,0% (14/56; p=0,57). T.a.v. gevoel van volledige evacuatie waren de percentages resp. 73,5% en 78,6% (p=0,77).

Patiënttevredenheid werd niet onderzocht.

Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd.

De bewijskracht start als hoog omdat de resultaten afkomstig zijn uit gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. De bewijskracht met een niveau verlaagd vanwege het hoge aantal patiënten dat uitviel (methodologische beperkingen). Daarnaast is de bewijskracht ook met een niveau verlaagd vanwege onnauwkeurigheid. De patiëntengroep was klein en de betrouwbaarheidsintervallen breed. Daardoor kan geen precieze schatting van het effect worden gegeven. De bewijskracht kwam uit op laag.

Onderzoeksvraag 2

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. Hierbij is gekeken naar patiënten met obstipatie, ongeacht de oorzaak en context. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het verschil in bijwerkingen tussen lactulose en lactitlactilool (importal) en macrogol bij patiënten met obstipatie?

P	Patiënten met obstipatie
I	Lactulose
C	Lactitol, macrogol
O	Bijwerkingen

Zoeken naar wetenschappelijk bewijs

Op 24 maart 2021 is in de databases Medline en Embase gezocht naar systematische reviews, RCT’s, CCT’s en observationeel onderzoek. De zoekactie leverde na ontdubbelen 158 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6.

De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria. Deze criteria luiden als volgt:

Systematische reviews, (gerandomiseerd) gecontroleerd onderzoek of observationeel onderzoek;
Vergelijkend onderzoek;
Volwassen patiënten (>18 jaar) met obstipatie;
Er wordt een vergelijking gemaakt tussen tenminste twee van de drie genoemde medicijnen;
De uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 8 referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Indirect bewijs werd gevonden en geïncludeerd. Dit betrof twee systematische reviews [Lee-Robichaud 2010; Mueller-Lissner 2010] en een RCT [Chassagne 2017]. In de exclusietabel in bijlage 'Zoekverantwoording' is de reden voor exclusie van de overige 5 studies toegelicht.

Beschrijving van de studies

Voor het beantwoorden van de uitgangsvraag zijn twee systematische reviews [Lee-Robichaud 2010; Mueller-Lissner 2010] en een RCT [Chassagne 2017] gevonden.
Hieronder zijn de kenmerken van de geïncludeerde studies, het risico op bias en de resultaten bondig beschreven. Een volledig overzicht van de kenmerken van de geïncludeerde studies is gegeven in bijlage 'Evidence tabellen'.

Systematische review

Lee-Robichaud et al. [2010] voerden een systematische review uit waarin zij het effect van lactulose afzetten tegen macrogol bij de behandeling van chronische obstipatie en obstipatie met fecale impactie. Zij includeerden tien RCT’s, waar gezamenlijk 868 patiënten zijn onderzocht. Het betrof 322 volwassen patiënten en 546 kinderen met obstipatie. De studies waarin kinderen werden onderzocht worden hier verder niet besproken, omdat deze studies niet aan de inclusiecriteria voldoen [Candy 2006, Dupont 2005, Voskuijl 2004]. Vijf studies uit de review van Lee-Robichaud onderzochten bijwerkingen [Attar 1999, Bouhnik 2004, Freedman 1997, Wang 2007, Zhang 2003]. De studie van Zhang was echter in het Chinees gepubliceerd. Zodoende zijn deze uitkomsten niet meegenomen.
Mueller-Lissner et al. [2010] voerden een systematische review uit waarin het effect van niet-medicamenteuze interventies, verschillende soorten laxeermiddelen, prostaglandinederivaten en 5-HT4-agonisten werden onderzocht bij volwassenen met idiopathische chronische obstipatie [Mueller-Lissner and Wald 2010]. Ze includeerden in totaal 51 studies, waaronder twee RCT’s waarin lactitol en lactulose zijn vergeleken.

Chassagne et al. [2017] voerden een RCT uit onder 246 patiënten met een leeftijd van boven de 70 jaar met chronische obstipatie [Chassagne 2017. Patiënten kregen ofwel lactulose of macrogol 4000 voor een duur van zes maanden. Bijwerkingen van de medicatie werden dagelijks bijgehouden door de patiënt of een verpleegkundige.

Risk of bias

De systematische review van Lee-Robichaud et al. heeft een laag risico op bias. Er is een valide procedure gebruikt om literatuur te identificeren, te selecteren en om de data te extraheren.
De RCT’s die geïncludeerd zijn in de review van Lee-Robichaud et al. [2010] hadden allen op een RCT na [Freedman 1997] meerdere beperkingen. De randomisatie en/of allocatie van de toewijzing waren onvolledig beschreven waardoor het niet duidelijk is of er valide procedures zijn gebruikt. Twee RCT’s waren niet dubbelblind uitgevoerd [Attar 1999, Bouhnik 2004]. In een studie was sprake van hoge uitval van studiedeelnemers [Wang 2007] en in drie studies was er mogelijk sprake of onduidelijkheid over selectief rapporteren van uitkomsten [Attar 1999, Bouhnik 2004, Wang 2007].
De review van Mueller-Lissner et al. heeft een hoog risico op bias [Mueller-Lissner 2010]. Er staat niet beschreven hoeveel artikelen de zoekstrategie opleverde, op welke manier selectie en data-extractie hebben plaatsgevonden, de geïncludeerde studies staan niet in detail omschreven en er heeft geen risk of bias beoordeling van de geïncludeerde studies plaatsgevonden.
De RCT van Chassagne et al. heeft een laag risico op bias [Chassagne 2017]. De studie was geblindeerd en er werd een ITT analyse uitgevoerd. De enige beperking was de gebruikte randomisatiemethode, waarbij gebruik werd gemaakt van een vooropgestelde lijst, die in het beheer was van de sponsor.

Beschrijving van de resultaten

Lactulose versus macrogol

Attar et al. [1999] vonden geen significante verschillen tussen de twee behandelingsgroepen met betrekking tot de mediane dagelijkse scores betreffende abdominale pijn, opgeblazen gevoel, flatus of rommelingen in de buik.
Bouhnik et al. [2004] rapporteerden bij acht patiënten in de lactulosegroep en vijf in de macrogolgroep gezamenlijk 17 bijwerkingen (p=0,39). Tijdens het onderzoek werden geen ernstige bijwerkingen gemeld. Het aantal voortijdige studiebeëindigingen was vergelijkbaar in beide groepen (drie in de macrogolgroep en vier in de lactulosegroep). Ze waren allemaal het gevolg van bijwerkingen, zoals buikpijn of een opgezette buik.
Freedman et al. [1997] vonden geen verschil in ernstige buikkrampen tussen de twee behandelgroepen. In beide groepen vielen er geen patiënten uit vanwege bijwerkingen.
Wang et al. [2007] vonden geen ernstige bijwerkingen of afwijkingen bij laboratoriumonderzoek en lichamelijk onderzoek in beide groepen.
In de RCT van Chassagne [2017] werd een niet-significant verschil in het optreden van bijwerkingen gevonden tussen beide laxeermiddelen [Chassagne 2017]. 11,8% in de lactulosegroep en 16,9% in de macrogolgroep rapporteerde een behandeling-gerelateerde bijwerking (p=0,25), voornamelijk diarree en buikpijn.

De resultaten zijn afkomstig uit RCT’s. Zodoende begon de bewijskracht hoog. Het bewijs is afkomstig van patiënten die geen palliatieve zorg krijgen (indirectheid). Daarnaast is de bewijskracht verlaagd vanwege het hoge risico op bias. De bewijskracht is ook verlaagd vanwege het lage aantal events (onnauwkeurigheid) en klinische heterogeniteit in de bijwerkingen. Zodoende kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

Lactitol versus lactulose

De systematische review van Mueller-Lissner [2010] bevatte twee RCT’s [Hammer 1992; Heitland 1988] waarin lactitol en lactulose werden vergeleken. In één van deze RCT’s werd een verschil in bijwerkingen waargenomen, waarbij 31% van de patiënten met lactitol bijwerkingen rapporteerde vergeleken met 62% in de patiënten met lactulose. Er wordt niet gerapporteerd om welke bijwerkingen het ging. In de andere RCT werden geen verschillen tussen beide groepen waargenomen.

De resultaten zijn afkomstig uit RCT’s. Zodoende begon de bewijskracht hoog. Het bewijs is afkomstig van patiënten die geen palliatieve zorg krijgen (indirectheid). Daarnaast is de bewijskracht verlaagd vanwege het hoge risico op bias. De bewijskracht is ook verlaagd met twee niveaus vanwege het lage aantal events (onnauwkeurigheid). Zodoende kwam de bewijskracht uit op zeer laag.

De incidentie van bijwerkingen bij gebruik van lactulose of lactitol bij patiënten met obstipatie in de palliatieve fase is onduidelijk. Indirect bewijs levert tegenstrijdige resultaten op t.a.v. de incidentie.

Onderzoeksvraag 1

Co-danthrameer met poloxameer versus lactulose met senna

Zeer laag	Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat behandeling met co-danthrameer minder effectief is dan lactulose met senna in het behandelen van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden. [Sykes 1991a]
Geen GRADE	Er zijn geen studies gevonden waarin patiënttevredenheid bij gebruik van co-danthrameer versus lactulose met senna is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden.
Zeer laag	Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat behandeling met co-danthrameer minder bijwerkingen (diarree) geeft dan lactulose met senna bij de behandeling van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden. [Sykes 1991a]

Magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine versus lactulose met senna

Zeer laag	Het is onduidelijk of er verschil is in effectiviteit tussen magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine of lactulose met senna bij het behandelen van obstipatie bij patiënten n de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden. [Sykes 1991b]
Zeer laag	Er zijn zeer voorzichtige aanwijzingen dat patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden de voorkeur geven aan een behandeling van obstipatie met lactulose met senna ten opzichte van magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine. [Sykes 1991b]
Zeer laag	Het is onduidelijk of magnesiumhydroxide met vloeibaar paraffine of lactulose met senna vaker bijwerkingen geeft bij de behandeling van obstipatie bij patiëntenin de palliatieve fase die starten met opioïden. [Sykes 1991b]

Docusaat met senna versus placebo met senna

Laag	Er zijn aanwijzingen dat behandeling met docusaat met senna niet effectiever is dan een placebo met senna in het behandelen van obstipatie bij patiënte in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden. [Tarumi 2013]
Geen GRADE	Er zijn geen studies gevonden waarin patiënttevredenheid bij gebruik van docusaat met senna versus placebo met senna is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden.
Geen GRADE	Er zijn geen studies gevonden waarin bijwerkingen van docusaat met senna versus placebo met senna is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase die behandeld worden met opioïden.

Onderzoeksvraag 2

Zeer laag	Er is geen verschil in de incidentie van bijwerkingen bij gebruik van lactulose of macrogol bij patiënten met obstipatie. Het bewijs hiervoor is echter indirect en zeer onzeker. [Attar 1999, Bouhnik 2004, Freedman 1997, Wang 2007, Chassagne 2007]
Zeer laag	De incidentie van bijwerkingen bij gebruik van lactulose of lactitol ter behandeling van patiënten met obstipatie is onduidelijk. Indirect bewijs levert tegenstrijdige resultaten op t.a.v. de incidentie. [Hammer 1992, Heitland 1988]

Er is nauwelijks onderzoek verricht naar de effectiviteit van laxantia bij de behandeling van obstipatie in de palliatieve fase. De middelen die in de beschreven studies zijn onderzocht zijn deels niet beschikbaar in Nederland (co-danthrameer) of alleen verkrijgbaar als klysma (docusaat). Op basis van de besproken studies kan geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifiek laxans. Aanbevelingen moeten dan ook worden gedaan op basis van klinische ervaring en onderzoek bij patiënten met obstipatie door andere oorzaken.

De voorkeur van patiënten gaan over het algemeen uit naar een laxans dat oraal ingenomen kan worden, een acceptabele smaak heeft, weinig buikkrampen geeft, potent genoeg is om de ontlasting op gang te krijgen, maar geen diarree geeft. Daarnaast wordt de voorkeur gegeven aan weinig pillen of kleine volumes drinken [Larkin 2008].
Laxantia worden verdeeld in de volgende groepen (zie ook Tabel 1 'medicamenten bij obstipatie'):

Osmotische laxantia
- Oraal: macrogol (al dan niet in combinatie met elektrolyten), magnesiumhydroxide, lactulose, lactitol, natriumsulfaat, magnesiumsulfaat (bitterwater);
- Rectaal: natriumfosfaat;
Contactlaxantia
- Oraal: bisacodyl, senna, sennosiden A+B;
- Rectaal: bisacodyl;
Volumevergrotende middelen
- Oraal: plantago ovata, sterculiagom (besproken bij niet-medicamenteuze interventies);
Emollientia
- Rectaal: natriumlaurylsulfoacetaat, natriumdocusaat;
Overige middelen
- Oraal: linaclotide, prucalopride.

Osmotische laxantia

In de dagelijkse praktijk in Nederland worden de osmotische laxantia macrogol, magnesiumhydroxide en lactulose het meest voorgeschreven.

De effectiviteit van macrogol versus lactulose bij chronische obstipatie en obstipatie met fecale impactie werd beschreven in een meta-analyse waarin 10 RCT’s met gezamenlijk 868 patiënten werden geïncludeerd, zowel kinderen als volwassenen [Lee-Robichaud 2010]. De gepoolde resultaten van twee studies met volwassen patiënten (n=92) liet een voordeel van macrogol ten opzichte van lactulose zien wat betreft de frequentie van ontlasting (mean difference 0,28, 95% betrouwbaarheidsinterval 0,10-0,45). Ook wat betreft de consistentie van de ontlasting, vermindering van buikpijn en gebruik van aanvullende laxantia was er een voordeel van macrogol ten opzichte van lactulose. In de review van Mueller-Lissner [2010] werden geen aanvullende studies besproken die macrogol vergeleken met lactulose bij volwassenen.

Chassagne et al. voerden een RCT uit onder 246 patiënten met een leeftijd van boven de 70 jaar met chronische obstipatie volgens de Rome I criteria [Chassagne 2017], waarbij macrogol 4000 vergeleken werd met lactulose 10 gram per dag gedurende 6 maanden. Het betrof een kwetsbare groep patiënten die deels in instellingen woonden. Na start van behandeling name de frequentie van ontlasting bij ongeveer 75% van de patiënten in beide groepen toe, waarbij de frequentie van de ontlasting steeds hoger was in de macrogol 4000 groep (gemiddelde frequentie 7-7,3/week in de macrogol 4000 groep versus 5,5-6,2/ week in de lactulose groep. In beide groepen was minder sprake van fecale incontinentie, moeite met defecatie en gevoel van incomplete lediging. 11,8% van de patiënten in de lactulose groep en 16,9% in de macrogolgroep rapporteerde een behandeling-gerelateerde bijwerking (p=0,25), voornamelijk diarree en buikpijn.

In een netwerk meta-analyse [Katelaris 2016] werd macrogol zonder en met elektrolyten indirect vergeleken met lactulose. Het gemiddelde aantal defecaties per week was significant hoger bij macrogol zonder elektrolyten (verschil 1,8; 95%BI 1,0-2,8) en macrogol met elektrolyten (verschil 1,9; 95%BI,2-3,6) in vergelijking met lactulose. Er werden geen verschillen gevonden tussen macrogol zonder en macrogol met elektrolyten. Piche vergeleek macrogol met lactulose met paraffine bij 363 patiënten met functionele obstipatie [Piche 2020]. Er werden geen verschillen in effectiviteit of bijwerkingen gevonden.

Magnesiumhydroxide is geregistreerd voor de behandeling van maagklachten en gastro-oesofageale reflux en wordt regelmatig off-label voorgeschreven voor behandeling van obstipatie. (NB magnesiumoxide wordt in Nederland niet meer geleverd). Het wetenschappelijk bewijs voor de effectiviteit van magnesiumhydroxide bij de behandeling van obstipatie is zeer beperkt. Er zijn geen studies die de effectiviteit of bijwerkingen van magnesiumhydroxide in de palliatieve fase onderzoeken. Wel zijn bij literatuuronderzoek twee studies gevonden waarin de effectiviteit van magnesiumoxide bij de behandeling van chronische idiopathische obstipatie is onderzocht.

Een kleine dubbelblinde, gerandomiseerde studie onder 34 vrouwelijke patiënten met chronische obstipatie uit Japan toonde dat patiënten die behandeld werden met magnesiumoxide minder klachten rapporteerden en een hogere defecatie frequentie hadden [Mori 2019].

In een tweede prospectieve, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie in vier centra in Japan werd de effectiviteit van senna (1 g/dag), magnesiumoxide (1,5 g/dag) en placebo op de symptoomlast onderzocht bij 90 patiënten met chronische idiopathische obstipatie [Morishita 2021]. Symptoomlast werd geëvalueerd middels een door de auteurs zelfontworpen vragenlijst. De resultaten van deze studie lieten zien dat bij gebruik van zowel senna als magnesiumoxide er spraken was van een significant verminderde symptoomlast ten opzichte van placebo (percentage patiënten met verminderde symptoomlast respectievelijk 69,2%, 69,3% en 11,7%, p<0,001). Patiënten die senna of magnesiumoxide gebruikten hadden een hogere defecatiefrequentie en betere kwaliteit van leven ten opzichte van de placebogroep.

Ondanks de beperkte wetenschappelijke onderbouwing zijn er in de klinische praktijk goede ervaringen met het gebruik van magnesiumhydroxide bij de behandeling van obstipatie. Bovendien werkt het zuurremmend en kan het ingezet worden bij tegelijk voorkomende maagklachten. Dan is kauwen van de tablet noodzakelijk. Voor het laxerend effect is dit niet nodig.

Contactlaxantia

Contactlaxantia bevorderen de motiliteit door prikkeling van het slijmvlies. Hierdoor kunnen ze ook buikkrampen geven. Het meest bekende contactlaxans is bisacodyl. Sennosiden A+B zijn een alternatief. Hiermee is veel ervaring in de klinische praktijk. De effectiviteit van bisacodyl bij de behandeling van chronische obstipatie is onderzocht in een multicenter, dubbelblinde gerandomiseerde studie, waarbij 368 patiënten met chronische obstipatie volgens de Rome III criteria gerandomiseerd werden naar ofwel bisacodyl per os (10 mg per dag) ofwel placebo gedurende vier weken [Kamm 2011]. Bij aanvang rapporteerden patiënten in beide groepen gemiddeld 1,1 complete spontane defecaties per week. Aan het einde van de behandeling hadden patiënten in de bisacodylgroep significant meer complete spontane defecaties per week vergeleken met de placebogroep (gemiddeld 5,2 versus 1,9). Bisacodyl was ook superieur aan placebo met betrekking tot scores voor kwaliteit van leven, gemeten met behulp van de PAQ-QOL vragenlijst. Over het algemeen werd bisacodyl goed verdragen, hoewel diarree en buikpijn vaker voorkwamen in de bisacodylgroep in vergelijking met de placebogroep (respectievelijk 53 versus 2 procent en 25 versus 3 procent). Er is geen overtuigend bewijs dat chronisch gebruik van stimulerende laxeermiddelen structurele of functionele beschadiging van de dikke darm veroorzaakt. Dit laatste zal in de palliatieve fase vaak ook niet relevant zijn.

Volumevergrotende laxantia

Zoals reeds aangegeven bij niet-medicamenteuze interventies worden vezels (plantago ovata en sterculiagom) alleen geadviseerd bij voldoende inname van vocht (1,5-2 l/dag).

Reservemiddelen

In de richtlijn van de MASCC [Davies 2020] wordt beschreven dat wanneer er ondanks inzet van niet-medicamenteuze interventies en gebruik van conventionele laxantia sprake blijft van obstipatie behandeling met linaclotide, prucalopride of lubiprostone kan worden overwogen.

Linaclotide is een guanylaatcyclase-C-receptoragonist met een visceraal analgetische en secretoire werking. Hierdoor wordt de ontlasting zachter en neemt ook de ontlastingsfrequentie toe. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) heeft linaclotide goedgekeurd voor de behandeling van obstipatie bij patiënten met prikkelbaredarmsyndroom. Er zijn geen studies naar de effectiviteit van linaclotide bij behandeling van obstipatie in de palliatieve fase. Ook zijn er geen studies die behandeling met linaclotide vergelijken met andere laxantia. Wel is de effectiviteit en veiligheid van linaclotide voor de behandeling van opioid-gerelateerde obstipatie onderzocht in een multicenter, fase 2 studie bij volwassen patiënten met chronische, niet-oncologische pijn [Brenner 2010]. Deze patiënten waren gemiddeld 53 jaar oud (SD 10,1) en gebruikten gemiddeld een dosering opioïden die vergelijkbaar was met 98 mg morfine (SD 101.8, morphine-equivalent dose). Er werden 254 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met linaclotide 145 ug (n=87), linaclotide 290 ug (n=88) of placebo (n=79) eenmaal daags. Ten opzichte van de baselineperiode nam in acht weken behandeling de frequentie van het aantal maal spontane ontlasting per week toe met 2,9 in de groep patiënten die 145 ug linaclotide gebruikten en 3.5 in de groep patiënten die 290 ug linaclotide gebruikten, versus 1,9 in de placebo groep. Dit ging gepaard met een zachtere consistentie van de ontlasting, gemeten met behulp van de Bristol Stoelgang Schaal. Na 6-8 weken gaven patiënten die behandeld werden met linaclotide 145 ug, linaclotide 290 ug of placebo in respectievelijk 51,7%, 54,0% en 33,3% van de gevallen in een vragenlijst aan dat zij voldoende symptoomcontrole ervaarden. De belangrijkste bijwerking was diarree. Hierdoor stopte 11% van de patiënten die 145 ug linaclotide gebruikten en 5,7% van de patiënten die linaclotide 290 ug gebruikten met de medicatie, tegenover 1,3% van de patiënten in de placebo groep. De werkgroep is van mening dat gebruik van linaclotide kan worden overwogen als behandeling met conventionele laxantia faalt. Hierbij moet in aanmerking worden genomen dat gezien de vaak multifactoriële origine van obstipatie in de palliatieve fase de effectiviteit van linaclotide in deze populatie minder zou kunnen zijn. Daarnaast zouden de bijwerkingen in deze populatie van kwetsbare, vaak oudere patiënten meer frequent kunnen zijn dan in de beschreven studiepopulatie. Aan het gebruik van linaclotide zijn voorwaarden verbonden, waarbij het middel moet worden voorgeschreven voor een medisch specialist.

Prucalopride is een is een selectieve serotonine-5-HT4-receptor agonist met gastro-intestinale prokinetische activiteit en is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van chronische obstipatie bij volwassenen die onvoldoende reageert op behandeling met conventionele laxantia [Prichard 2018]. Er zijn geen studies naar de effectiviteit van prucalopride bij de behandeling van obstipatie in de palliatieve fase. Omdat prucalopride niet vergoed wordt door de zorgverzekeraar wordt het niet geadviseerd.

Lubiprostone is in Nederland niet verkrijgbaar.

Conclusie

Bij gebrek aan goed onderzoek moeten aanbevelingen over behandeling van laxantia bij obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase worden gedaan op basis van de klinische praktijk en onderzoek bij obstipatie door andere oorzaken. Een Canadese consensusgroep [Librach 2010] en de richtlijn van de ESMO [Larkin 2018] spreken geen duidelijke voorkeur uit. De richtlijn van de ESMO [Davies 2020] noemt macrogol/elektrolyten als eerste keuze.
De werkgroep is van mening dat een osmotisch laxans de eerste keuze is bij de behandeling van obstipatie bij patiënten in de palliatieve fase. Op basis van effectiviteit bij chronische/functionele obstipatie is er een voorkeur voor macrogol (al dan niet met elektrolyten) boven lactulose [Lee-Robichaud 2010]. Er zijn geen verschillen in bijwerkingen (zie conclusies literatuuronderzoek).

Hoewel er geen studies zijn over de effectiviteit van magnesiumhydroxide, is de werkgroep van mening dat macrogol en magnesiumhydroxide equivalente eerstekeus middelen zijn bij de behandeling van obstipatie bij patienten in de palliatieve fase. De voorkeuren van de patient en/of de arts bepalen de keuze. Daarbij kunnen de toedieningsvorm (drank versus tabletten) en de smaak een overweging zijn.

Er kan bij macrogol (al dan niet met elektrolyten) geen voorkeur worden uitgesproken voor een specifiek preparaat. De smaak kan een probleem zijn. Bij macrogol zijn er meerdere preparaten, die verschillen qua smaak; bovendien kunnen sommige preparaten in combinatie met yoghurt of sinaasappelsap worden gegeven. In de praktijk wordt vaak gedacht dat een goede vochtinname een voorwaarde is voor het gebruik van macrogol. Dit is echter een misvatting: er is niet meer vocht noodzakelijk dan nodig is voor het oplossen van de macrogol (70 ml).

Het gebruik van magnesiumhydroxide kan worden overwogen als er een voorkeur is voor tabletten en/of de smaak van macrogol een probleem is. De grootte van de tabletten is in de praktijk soms een bezwaar. Vanwege het risico op hypermagnesiemie wordt geadviseerd terughoudend te zijn met het gebruik bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen. De tabletten hoeven voor de laxerende werking niet gekauwd te worden, maar dat mag wel. Bij simultane maagklachten wordt wel geadviseerd ze te kauwen, zodat er ook een maagzuur-remmende werking optreedt.

Colonlavage met macrogol in hoge doseringen, magnesiumsulfaat (bitterwater), picozwavelzuur/magnesiumoxide/citroenzuur of natrium-kalium/magnesiumsulfaat is te overwegen bij ernstige obstipatie, niet reagerend op oraal en rectaal toegediende laxantia. Deze zijn niet geschikt als onderhoudsbehandeling.

Hoewel niet bewezen is dat osmotische laxantia effectiever zijn dan contactlaxantia en/of minder bijwerkingen hebben, zijn contactlaxantia in Nederland over het algemeen tweede keusmiddelen, meestal als toevoeging aan een osmotisch laxans. De werkgroep is van mening dat vanwege de verschillen in werkingsmechanismen de toevoeging van een contactlaxans aan een osmotisch laxans rationeler is dan een combinatie van twee verschillende osmotische laxantia.

Er is geen voorkeur voor bisacodyl of sennosiden A+B.

Rectaal bisacodyl onderscheidt zich van oraal bisacodyl en andere orale laxantia door de andere toedieningsweg en door een voorspelbare en vaak snelle werking. Dit kan een voordeel zijn als orale toediening van laxantia niet mogelijk of gewenst is, bij incontinentie voor ontlasting (de verzorging is dan planbaar) of als er sprake is van zeer frequente defecatie (zodat er gezorgd kan worden voor een zo compleet mogelijke evacuatie van het rectum in een keer).

Bij onvoldoende reactie op een combinatie van een adequaat gedoseerd osmotisch laxans en een contactlaxans kan onderhoudsbehandeling met linaclotide worden overwogen. Dit middel moet echter worden voorgeschreven door een MDL-arts.