Medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Hoe moet medicamenteuze behandeling worden ingezet ter behandeling van depressie in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg bij depressie bij patiënten in de palliatieve fase medicamenteuze behandeling met een antidepressivum of een psychostimulans in de volgende situaties:
  • bij een depressieve stoornis: in combinatie met psychosociale interventies;
  • bij een aanpassingsstoornis met depressieve stemming: wanneer psychosociale interventies onvoldoende effect hebben;
  • bij matige tot ernstige depressieve symptomen en een levensverwachting < 3 maanden.
• Schrijf bij een levensverwachting ≥ 3 maanden als eerste keuze een SSRI voor, zoals:
  • escitalopram: 
    • startdosering 1dd 5-10 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 5-10 mg op te hogen tot maximaal 1dd 20 mg; 
    • wordt niet aangeraden bij patiënten > 70 jaar;
    • kan ook in druppelvorm; vanwege hogere biologische beschikbaarheid doseringen met 20% verlagen;
    • overweeg bij gelijktijdig gebruik van een diureticum 5-9 dagen na start of bij intercurrente aandoeningen met kans op elektrolytstoornissen (bijv. braken of diarree) eenmalig controle serumnatrium i.v.m. hyponatriëmie als mogelijke bijwerking.
  • citalopram: 
    • startdosering 1dd 10-20 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 10-20 mg op te hogen tot maximaal 1dd 40 mg;
    • > 70 jaar: 1dd 10 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken ophogen naar 1dd 20 mg p.o.;
    • kan ook in druppelvorm; vanwege hogere biologische beschikbaarheid doseringen met 20% verlagen;
    • overweeg bij gelijktijdig gebruik van een diureticum 5-9 dagen na start of intercurrente aandoeningen met kans op elektrolytstoornissen (bijv. braken of diarree) eenmalig controle serumnatrium i.v.m. hyponatriëmie als mogelijke bijwerking.
  • sertraline (tablet of drank): 
    • startdosering 1dd 25-50 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 50 mg op te hogen tot maximaal 1dd 200 mg; 
    • geen dosisaanpassing > 70 jaar;
    • overweeg bij gelijktijdig gebruik van een diureticum 5-9 dagen na start of bij intercurrente aandoeningen met kans op elektrolytstoornissen (bijv. braken of diarree) eenmalig controle serumnatrium i.v.m. hyponatriëmie als mogelijke bijwerking.
  • mirtazapine (bij depressie met op de voorgrond staande symptomen zoals slapeloosheid en anorexie): 
    • startdosering 1dd 7,5-15 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 15 mg/dag op te hogen tot maximaal 1dd 45 mg; 
      NB sederend effect neemt af bij doseringen > 30 mg/dag;
    • geen dosisaanpassing > 70 jaar. 
• Zet zo nodig andere middelen in: 
  • bupropion (bij depressie gekenmerkt door vermoeidheid en lusteloosheid): 
    • startdosering 1dd 150 mg = slow release tablet = XR) in de ochtend, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1 week op te hogen tot maximaal 1dd 450 mg; 
    • bij depressie gekenmerkt door vermoeidheid en lusteloosheid en contra-indicaties voor bupropion (bijvoorbeeld condities die predisponeren tot verlaagde convulsiedrempel) wordt gekozen voor een combinatie van een SSRI (zie eerder) en methylfenidaat: startdosering 2dd 5mg om 8 en 14 uur; ophogen met 5mg per dosis tot maximaal 2dd 15 mg.
  • venlafaxine met gereguleerde afgifte = XR (bij eerder goed effect van venlafaxine of bij eerder slecht verdragen van SSRI’s): 
    • startdosering 1dd 37,5-75 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken ophogen met 75 mg/dag tot maximaal 1dd 225 mg;
    • > 70 jaar: startdosering 1dd 37,5 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 2 weken ophogen tot maximaal 1dd 225 mg.
  • TCA, met name nortriptyline (bij eerder goed effect van een TCA of bij een combinatie van depressie en neuropathische pijn; niet bij hartfalen):
    • startdosis 2-3dd 25 mg p.o. of 1dd 50 mg a.n., zo nodig met 25 mg om de dag ophogen tot maximaal 2-3dd 50 mg of 150 mg a.n.;
    • > 60 jaar: 10 mg 2-3 dd, p.o. zo nodig om de andere dag geleidelijk verhogen met 10-20 mg tot maximaal 150 mg/dag;
    • controleer plasmaspiegels volgens protocol;
    • > 80 jaar en ernstige somatische comorbiditeit en dementie: 1dd 10 mg p.o. en daarna elke 3-4 dagen verhogen met 25 mg/dag, bij 75 mg/dag een plasmaspiegels bepalen.
  • duloxetine (bij een combinatie van depressie en chemotherapie-geïnduceerde neuropathie):
    • startdosering 1dd 30 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken ophogen met 30 mg tot maximaal 1dd 90 mg;
    • geen dosisaanpassing > 70 jaar.
• Beoordeel het definitieve effect van een therapeutische dosis van bovengenoemde middelen na 4 weken en overweeg bij onvoldoende effect of onacceptabele bijwerkingen een switch naar:
  • 1) ander SSRI, venlafaxine of mirtazapine/bupropion op indicatie;
  • 2) een TCA, bij voorkeur nortriptyline (niet bij hartfalen); zie hierboven voor doseringen.
• Schrijf bij een levensverwachting < 3 maanden methylfenidaat voor: startdosering 2dd 5 mg om 8 en 14 uur; ophogen met 5 mg per dosis tot maximaal 2dd 15 mg. Beoordeel het effect van iedere dosis binnen enkele dagen. Wees voorzichtig bij pre-existente angstsymptomen.
• Beoordeel regelmatig het effect van bovengenoemde middelen en verwijs zo nodig naar een psychiater, internist ouderengeneeskunde of klinisch geriater voor (verdere) medicamenteuze behandeling.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt: 

Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op depressie bij patiënten in de palliatieve fase?

Tabel 1. PICO

P	Patiënten met depressie in de palliatieve fase
I	Medicamenteuze behandeling
C	Gebruikelijke begeleiding / standaardzorg / andere psychosociale interventies of medicamenteuze interventies
O	Depressieve symptomen  Depressie  Kwaliteit van leven
S	Hospice / end of life care / thuis / ziekenhuis

Wetenschappelijke onderbouwing

Selectie van studies

Op 16 april 2021 is er een search gedaan in Pubmed, Embase, Cinahl, PsycInfo en de Cochrane database voor systematische reviews. Bijlage Zoekverantwoording - 6.1 Reviewprotocol bevat het reviewprotocol. In bijlage Zoekverantwoording - 6.2 Zoekstrategie zijn de search strings opgenomen. De search leverde na ontdubbelen 59 systematische reviews op. Na de eerste selectie bleven er 37 full tekst systematische reviews over. Na het beoordelen van de full teksten bleven er 15 systematische reviews over met een gedeeltelijke match voor de PICO. Hiervan bevatten 3 systematische reviews een meta-analyse. In bijlage Zoekverantwoording - 6.3 Lijst met exclusieredenen van deze module is een lijst met exclusieredenen bijgevoegd.

De review van Palmer bevatte voor slechts 2 RCTs de uitkomst depressie-score, voor patiënten met nierfalen die behandeld worden met dialyse [Palmer 2017]. De review van Pollok [Pollok 2018] includeerde enkel patiënten met COPD, waarbij geen eisen werden gesteld aan de ernst van de aandoening. Rayner [2011-1] bleek de meest complete systematische review met meta-analyse over de medicamenteuze behandeling voor depressie in de palliatieve zorg. Als aanvulling hierop is besloten de RCTs uit de review van Perusinghe [Perusinghe 2021] te bespreken.

Resultaten

Rayner 2010
De auteurs includeerden 25 studies in de kwalitatieve synthese, waarvan 21 konden worden meegenomen in de kwantitatieve synthese. De eigenschappen van deze 25 studies staan beschreven in tabel 2. Kenmerken van de geïncludeerde studies.

Tabel 2. Kenmerken van de geïncludeerde studies (Rayner 2011-1)

Studie	Populatie	Interventie	Aantal deelnemers	Duur van de studie (weken)
Blumenfield 1997	Nierfalen (met dialyse)	fluoxetine 20 mg/dag	14 (7 fluoxetine, 7 placebo)	8
Borson 1992	COPD	nortriptyline 1 mg/kg/dag	36 (18 nortriptyline, 18 placebo)	12
Costa 1985	Kanker	mianserine	73 (36 mianserine, 37 placebo)	4
Devos 2008	Parkinson	desipramine 20 mg/dag citaloprlam 20 mg/dag	46 (17 desipramine, 15 citalopram,16 placebo)	4
Ehde 2008	Multiple sclerose	paroxetine 10-40 mg/dag	42 (22 paroxetine, 20 placebo)	12
Elliot 1997	HIV	paroxetine 10-40 mg/dag imipramine 50-200 mg/dag	75 (25 paroxetine, 25 imipramine, 25 placebo)	12
Gottlieb 2007	Chronisch hartfalen	paroxetine 12,5-25 mg/dag	28 (14 paroxetine, 14 placebo)	12
Leentjens 2003	Parkinson	sertraline 25-100 mg/dag	12 (6 sertraline, 6 placebo)	10
Light 1986	COPD	doxepine 25-150 mg/dag	12 (6 doxepine, 6 placebo)	6
Mauri 1994	HIV	fluvoxamine 100-150 mg/dag	26 (16 fluvoxamine, 10 placebo)	8
Menza 2009	Parkinson	nortriptyline 25-75 mg/dag  paroxetine 12,5-37,5 mg/dag	52 (17 nortriptyline, 18 paroxetine,17 placebo)	8
Musselman 2006	Borstkanker	desipramine 25-200 mg paroxetine 20-40 mg	35 (11 desipramine, 13 paroxetine,11 placebo)	6
Palmer 2002	COPD	citalopram 20-40mg	27 (15 citalopram, 12 placebo)	12
Pervin 2006	Laatste fase nierfalen (met dialyse)	escitalopram (dosering niet vermeld)	62 (32 escitalopram, 30 placebo)	8
Rabkin 1994	HIV	imipramine 50-300 mg/dag	97 (50 imipramine, 47 placebo)	6
Rabkin 1999	HIV	fluoxetine 20 mg/dag	120 (81 fluoxetine, 39 placebo)	8
Rabkin 2004	HIV/AIDS	fluoxetine 20 mg/dag	85 (46 fluoxetine, 39 placebo)	8
Razavi 1997	Kanker	fluoxetine 20 mg/dag	91 (45 fluoxetine, 46 placebo)	5
Schiffer 1990	Multiple sclerose	desipramine 25 mg/dag	(14 desipramine, 14 placebo -2 drop-outs)	5
Targ 1994	HIV	fluoxetine 20 mg/dag	20 (10 fluoxetine, 10 placebo)	12
Van Heeringen 1996	Borstkanker	mianserin 30-60 mg/dag	55 (28 mianserin, 27 placebo)	6
Weintraub 2009	Parkinson	atomoxetine 80 mg/dag	55 (28 atomoxetine, 27 placebo)	8
Weiser 2004	Parkinson	mirtazapine 30 mg/dag	20 (10 mirtazapine, 10 placebo)	8
Wermuth 1998	Parkinson	citalopram 10-20 mg/dag	37 (18 citalopram, 19 placebo)	52
Zisook 1998	HIV	fluoxetine 20-60 mg/dag	47 (25 fluoxetine, 22 placebo)	7

Diverse medicamenteuze behandelingen werden onderzocht, waarvoor de gepoolde effectiviteit werd berekend middels meta-analyses. In iedere studie is een controlegroep met placebo meegenomen. De primaire uitkomstmaat voor deze review was respons, gedefinieerd als 50% of meer vermindering van depressieve symptomen, gemeten op een gevalideerde schaal. Daarnaast werden meta-analyses uitgevoerd voor het risico op uitval (aanvaardbaarheid), en voor het risico op bijwerkingen. Alle uitkomsten zijn uitgedrukt in oddsratio (OR’s) om de kans op respons, uitval en bijwerkingen weer te geven. De analyses zijn voor drie verschillende tijdsintervallen uitgevoerd: 4-5 weken, 6-8 weken en 9-18 weken. 

De OR’s voor response op antidepressiva bedroegen (tabel 3):

• Na 4-5 weken (5 RCT;s, 292 patiënten): 1,93 (95%BI 1.15-3.42)
• Na 6-8 weken (12 RCT;s, 685 patiënten): 2,25 (95%BI 1,38-3,67)
• Na 9-18 weken (7 RCT;s, 231 patiënten): 2,71 (95%BI 1,50-4,91)

Tabel 3. Antidepressiva versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (respons)

Wanneer deze uitkomsten werden uitgesplitst voor TCAs en SSRIs werden de volgende OR’s voor response gevonden (Tabel 4 en 5):

• 4-5 weken TCA: 4,79 (95%BI: 1,86; 12,37);
• 6-8 weken TCA: 3,48 (95%BI: 1,32; 9,18);
• 9-18 weken TCA: 6,00 (95%BI: 1,25; 28,84);
• 4-5 weken SSRI: 1,62 (95%BI: 0,59; 4,47);
• 6-8 weken SSRI: 1,61 (95%BI: 0,84; 3,09);
• 9-18 weken SSRI: 2,33 (95%BI: 1,20; 4,52).

Tabel 4. TCA versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (respons)

Tabel 5. SSRI versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (respons)

Voor de aanvaardbaarheid van medicatie om depressie te verminderen bij patiënten in de palliatieve fase, is de OR op uitval uit de studie in kaart gebracht. Onderstaande resultaten werden gevonden voor het totaal, en voor de verschillende subgroepen over de drie tijdsvakken (tabel 6-8):

• 4-5 weken antidepressiva: 1,00 (95%BI: 0,25; 4,07);
• 6-8 weken antidepressiva: 1,08 (95%BI: 0,65; 1,81);
• 9-18 weken antidepressiva: 2,09 (95%BI: 1,02; 4,31);
• 4-5 weken TCA: n/a;
• 6-8 weken TCA: 1,30 (95%BI: 0,52; 3,24);
• 9-18 weken TCA: 2,28 (95%BI:0,70; 7,39);
• 4-5 weken SSRI: 2,33 (95%BI: 0,93; 5,80);
• 6-8 weken SSRI: 1,33 (95%BI: 0,81; 2,16);
• 9-18 weken SSRI: 1,28 (95%BI: 0,55; 2,95).

Voor de details van deze uitkomsten (aantal patiënten, risico in de controlegroep, beoordeling van kwaliteit) wordt verwezen naar de GRADE evidence-tabellen.

Tabel 6. Antidepressiva versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (uitval)

Tabel 7. TCA versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (uitval)

Tabel 8. SSRI versus placebo voor depressie in de palliatieve fase (uitval)

In tabel 9 wordt de kans op bijwerkingen weergegeven bij gebruik van resp. antidepressiva, TCA’s en SSRI’s. Droge mond is de enige bijwerking die significant vaker voorkomt dan bij placebo.

Tabel 9. Gepoolde bijwerkingen van antidepressiva, TCA’s en SSRI’s

Bijwerking	Antidepressiva	Antidepressiva	TCA’s	TCA’s	SSRI’s	SSRI’s
	OR (95%BI)	Aantal deelnemers (studies)	OR (95%BI)	Aantal deelnemers (studies)	OR (95%BI)	Aantal deelnemers (studies)
Droge mond	2,05 (1,29; 3,26)	546 (12)	5,33 (2,23; 12,73)	203 (7)	2,08 (1,15; 3,58)	317 (8)
Verstopping	1,30 (0,49; 3,46)	337 (7)	0,89 (0,12; 6,87)	115 (4)	0,40 (0,10; 1,66)	119 (4)
Misselijkheid	1,51 (0,63; 3,63)	504 (11)	1,23 (0,45; 3,35)	83 (3)	2,61 (1,00; 6,87)	312 (8)
Duizeligheid	1,23 (0,62; 2,44)	595 (9)	2,41 (0,66; 8,81)	271 (4)	1,01 (0,35; 2,93)	232 (6)
Hoofdpijn	1,50 (0,58; 3,86)	447 (10)	1,07 (0,42; 2,75)	105 (4)	1,41 (0,36; 5,58)	288 (7)
Slaapproblemen	0,58 (0,10; 3,29)	240 (5)	n/a	n/a	0,29 (0,03; 3,36)	95 (3)
Seksueel disfunctioneren	1,92 (0,80; 4,65)	242 (5)	2,70 (0,74; 9,80)	71 (2)	2,22 (0,80; 6,19)	159 (4)
Lage bloeddruk	2,37 (0,67; 8,35)	174 (4)	1,40 (0,24; 8,11)	83 (3)	2,87 (0,24; 34,40)	48 (2)
Verdoving	1,18 (0,39; 3,50)	166 (3)	1,77 (0,50; 6,33)	74 (2)	n/a	n/a
Verandering van eetlust	0,84 (0,30; 2,40)	132 (2)	n/a	n/a	0,84 (0,30; 2,40)	132 (2)

Perusinghe 2021, Kerr 2012, Ng 2014 en Sullivan 2017
In de review van Perusinghe [2021] werden in totaal zeven RCTs opgenomen die de effectiviteit van medicamenteuze behandeling op depressie bij patiënten in de palliatieve fase evalueerden [Bruera 1986, Fisch 2003, Holland 1998, Kerr 2012, Ng 2014 Sullivan 2017, Theobald 2002]. 
Drie RCTs [Kerr 2012, Ng 2014, Sullivan 2017] konden worden samengevoegd om het effect van methylfenidaat op depressie te vergelijken met het effect van een placebo-behandeling te evalueren. 

Tabel 10. Overzicht RCTs

	Populatie	Behandeling	Controle	Meetinstrument	Aantal dagen na baseline
Kerr 2012	Patiënten in hospice	5-40 mg/dag methylfenidaat	Placebo	ESAS (depressie-subschaal)	14
Ng 2014	Patiënten met kanker in de terminale fase met depressie	5-10 mg/dag methylfenidaat en mirtazapine	Placebo en mirtazapine	MADRS	14
Sullivan 2017	Patiënten in hospice met depressie	methylfenidaat en SSRI	Placebo en SSRI	MADRS	18

Er is gekozen om bij de studie van Sullivan [2017] uit te gaan van de waarden gemeten na 14 dagen, om de resultaten vergelijkbaar te maken met de studies van Kerr [2012] en Ng [2014]. Met in totaal 154 deelnemers kwam het totaal uit op een gestandaardiseerd gemiddeld verschil tussen eindscores van de twee groepen van -0,75 (95% BI: -1,22; -0,28), in het voordeel van de behandeling met methylfenidaat (tabel 11. methylfenidaat versus placebo voor depressie in de palliatieve fase). 

Tabel 11. methylfenidaat versus placebo voor depressie in de palliatieve fase

Naast deze drie RCTs onderzochten vier RCTs de effecten van andere vormen van medicatie op depressie. 

Bruera 1986
Bruera [1986] onderzocht het effect van mazindol op depressie, vergeleken met placebo bij 30 kankerpatiënten in de terminale fase. Depressie werd na de behandeling gemeten met de Hamilton Depression Rating Scale (HDRS). Hieruit bleek geen significant verschil tussen behandeling met mazindol en placebo (tabel 12. mazindol versus placebo voor depressie bij patiënten in de palliatieve fase [Bruera 1986]). Kwaliteit van leven was geen uitkomstmaat in deze studie.

Tabel 12. mazindol versus placebo voor depressie bij patiënten in de palliatieve fase [Bruera 1986]

Theobald 2002
Theobald [2002] onderzocht in een open-label crossover trial het effect van mirtazapine op depressie, waarin één groep een dosis van 15 mg en de andere groep een dosis van 30 mg kreeg. Depressie werd gemeten met de Zung Self-Rating Depression Scale (ZSDS) en kwaliteit van leven met de Functional Assessment of Cancer Therapy- General (FACT-G). De gemiddelde totaalscores werden niet gepresenteerd. De auteurs schrijven echter dat er in beide groepen significante verbetering van de depressie optrad (totale vooruitgang depressie F = 8,5; p < 0,05; totale vooruitgang kwaliteit van leven F = 5,7; p < 0,05) zonder verschillen tussen de doseringen. 

Fisch 2003
In de studie van Fisch [2003] werd bij 163 patiënten met gevorderde tumoren en een levensverwachting van 3 tot 24 maanden de effectiviteit van fluoxetine in vergelijking met placebo onderzocht. Patiënten werden 12 weken gevolgd. De depressieve symptomen, verbeterden significant in beide groepen, maar er was geen significant verschil tussen beide groepen. Het gemiddelde verschil in eindscore voor depressie tussen beide groepen was -1,40 (95%BI = -4,00; 1,20). Dit vertaalt zich in een SMD van -0,23 (-0,66; 0,21). Voor kwaliteit van leven was het verschil -1,92 (95%BI = -9,92; 6,08). Dit stond gelijk aan een SMD van -0,10 (95%BI = -0,53; 0,33).

Tabel 13. fluoxetine versus placebo voor depressie bij patiënten in de palliatieve fase [Fisch 2003]

Holland 1998
Ten slotte werd in de trial van Holland [1998] het effect van fluoxetine vergeleken met desipramine. De populatie bestond uit veertig vrouwen met een gevorderde vorm van kanker en depressieve symptomen. Depressieve symptomen werden gemeten met de HDRS, kwaliteit van leven met de Functional Living Index for Cancer (FLIC). Zowel de groep die met fluoxetine behandeld werd, als de groep met desipramine, ervaarden een significante vooruitgang in depressieve symptomen en kwaliteit van leven. ANOVA liet geen significant verschil in vermindering van depressieve symptomen zien tussen beide behandelingen. Ook voor deze trial werden gemiddelde eindscores niet gepresenteerd in de publicatie.

Kwaliteit van het bewijs

De kwaliteitsbeoordeling van de individuele trials die bij hebben gedragen aan de meta-analyses is overgenomen uit de review van Rayner. Voor de uitkomst respons maakten de auteurs van Rayner een funnelplot. Deze liet een asymmetrische verdeling zien, met relatief weinig studies links onderin, duidend op publicatiebias. 
In minder dan een kwart van de studies (24%) werd voldoende informatie verschaft om er vanuit te kunnen gaan dat toewijzing van groep geheim bleef. In slechts 20% van de studies werd voldoende informatie verschaft om er vanuit te kunnen gaan dat toewijzing van de groep methodologisch correct was uitgevoerd. Daarnaast was adequate blindering van participanten en studiepersoneel in 32% van de studies vast te stellen. Ook werd in ongeveer de helft van de trials (52%) correct omgegaan met incomplete data. Ten slotte waren er slechts weinig studieprotocollen beschikbaar, waardoor selectief rapporteren van uitkomsten niet vast te stellen was. 
De populatie bestond voor een groot deel niet uit patiënten die nadrukkelijk palliatieve zorg ontvingen, of patiënten die in de terminale of vergevorderde fase van een somatische aandoening zaten. Omdat dit betekent dat de populatie in veel van deze RCTs mogelijk minder representatief is voor de populatie waarvoor deze richtlijn wordt geschreven, zijn de conclusies uit de studie van Rayner gedowngraded voor indirectheid. 

Voor de analyses voor 4-5 weken, 9-18 weken, en voor overige subgroep-analyses was het onduidelijk welke trials en hoeveel events bij hebben gedragen aan de verschillende effectgroottes. Om deze reden is bij de beoordeling van heterogeniteit uitgegaan van de I², niet aangevuld door visuele beoordeling. Bovendien is bij de beoordeling van nauwkeurigheid uitgegaan van de breedte van het betrouwbaarheidsinterval en de hoeveelheid patiënten. Het aantal events was voor deze waarden niet in te schatten.

⨁OOO ZEER LAAG	Effect van antidepressiva op respons Antidepressiva lijken de kans op respons na 4-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten, maar het bewijs is zeer onzeker. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van tricyclische antidepressiva (TCA’s) op respons TCA’s lijken de kans op respons na 4-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten, maar het bewijs is zeer onzeker. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) op respons Het bewijs is zeer onzeker over het effect van SSRI’s op de kans op respons na 4-8 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s) op respons SSRI’s lijken de kans op respons na 9-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten, maar het bewijs is zeer onzeker. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van antidepressiva op uitval Het bewijs is zeer onzeker over het effect van antidepressiva op de kans op uitval na 4-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase.  [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van TCA’s op uitval Het bewijs is zeer onzeker over het effect van TCA’s op de kans op uitval na 6-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van SSRI’s op uitval Het bewijs is zeer onzeker over het effect van SSRI’s op de kans op uitval na 4-18 weken bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁⨁OO LAAG	Effect van antidepressiva op bijwerkingen Antidepressiva lijken de kans op een droge mond als bijwerking bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van antidepressiva op bijwerkingen Het bewijs is zeer onzeker over de kans op andere bijwerkingen van antidepressiva dan een droge mond bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Risico op bijwerkingen bij TCA’s TCA’s lijken de kans op een droge mond bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten, maar het bewijs is zeer onzeker.  Het bewijs is zeer onzeker over de kans op andere bijwerkingen van TCA’s dan een droge mond bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁OOO ZEER LAAG	Risico op bijwerkingen bij SSRI’s SSRI’s lijken de kans op een droge mond bij patiënten met depressie in de palliatieve fase te vergroten, maar het bewijs is zeer onzeker.  Het bewijs is zeer onzeker over de kans op andere bijwerkingen van SSRI’s dan een droge mond bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Rayner 2011-1]
⨁⨁OO LAAG	Effect van methylfenidaat  Methylfenidaat zou depressie bij patiënten in de palliatieve fase kunnen verminderen. [Persusinghe 2021, Kerr 2012, Ng 2014 en Sullivan 2017]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van mazindol Het bewijs is zeer onzeker over het effect van mazindol op depressie bij patiënten in de palliatieve fase. [Bruera 1986]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van 15 of 30 mg mirtazapine Zowel 15 mg als 30 mg mirtazapine lijken depressie te verminderen en kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten in de palliatieve fase, maar het bewijs is zeer onzeker. [Theobald 2002]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van fluoxetine Het bewijs is zeer onzeker over het effect van fluoxetine op depressie en kwaliteit van leven bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. [Fisch 2003]
⨁OOO ZEER LAAG	Effect van fluoxetine en desipramine Zowel fluoxetine als desipramine lijken depressie te verminderen en kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten in de palliatieve fase maar de evidence is zeer onzeker. [Holland 1998]

 

Antidepressiva kunnen worden onderverdeeld in:

• Tricyclische antidepressiva (TCA’s): amitriptyline, nortriptyline en imipramine. 
  Er is een voorkeur voor nortriptyline (zeker bij ouderen) boven amitriptyline vanwege het bijwerkingenprofiel, met name de lagere kans op sedatie en anticholinerge bijwerkingen. In de palliatieve zorg worden de TCA’s zelden gebruikt vanwege de anticholinerge bijwerkingen, inclusief het risico op delier. Uitzonderingen hierbij zijn een voorgeschiedenis met een positief effect van een TCA of een situatie waarbij er sprake is van een combinatie van een depressie en neuropathische pijn.
  Hartfalen is een contra-indicatie voor TCA’s vanwege het risico op hypotensie, verslechtering van het hartfalen en aritmieën [McDonagh 2021].
• SSRI’s (selectieve serotonineheropnameremmers), zoals paroxetine, fluoxetine, fluvoxamine, citalopram, escitalopram en sertraline. 
  In de praktijk is er vaak een voorkeur voor SSRI’s boven TCA’s vanwege het mildere bijwerkingenprofiel. De meest voorkomende bijwerkingen zijn tijdelijke gastro-intestinale klachten, hoofdpijn, droge mond, vallen (bij ouderen) en vaak seksuele bijwerkingen. De combinatie van een SSRI en een opioïd kan leiden tot het serotoninesyndroom, een potentieel letaal verlopende aandoening met psychische, autonome en neuromusculaire symptomen, zoals rusteloosheid, verlaagd bewustzijn, tremor, beven, myoclonieën, verwijde pupillen, koorts, tachycardie en hyper- of hypotensie. Het serotoninesyndroom als gevolg van de combinatie van SSRI’s en opioïden is het meest beschreven bij tramadol, maar er zijn ook meldingen van het serotoninesyndroom bij combinaties van SSRI’s met pethidine, fentanyl, methadon, dexotromethorfan en oxycodon [Baldo 2020]. SSRI’s kunnen (afhankelijk van het specifieke middel) leiden tot een verlenging van het QT-interval. In de palliatieve fase is dit zelden een probleem, behalve bij cardiovasculaire (co)morbiditeit, elektrolytstoonrissen met een verhoogde kans op hartritmestoornissen (hypokaliemie of hypercalciemie) of comedicatie met andere QT-interval verlengende medicatie. In dergelijk gevallen kan het maken van een ECG worden overwogen.
  Wanneer er sprake is van een voorgeschiedenis met een ulcus of gastritis of comedicatie met een NSAID, antithrombotica of corticosteroïden wordt het voorschrijven van een protonpompremmer aanbevolen.
  Landelijke GGZ-richtlijnen spreken vanwege het bijwerkingenprofiel een lichte voorkeur uit voor een SSRI boven een TCA [Landelijke Stuurgroep Multidisciplinaire Richtlijnontwikkeling in de GGZ 2008 en 2013, Nederlands Huisartsen Genootschap 2019]. Citalopram, escitalopram en sertaline worden het meest voorgeschreven vanwege de lagere kans op bijwerkingen en interacties, vergeleken met andere SSRI’s zoals paroxetine of fluoxetine. 
  De NHG-standaard Angst adviseert om bij gelijktijdig gebruik van een diureticum 5-9 dagen na start of intercurrente aandoeningen met kans op elektrolytstoornissen (bijv. braken of diarree) van SSRI’s een serumnatrium te controleren vanwege de kans op een hyponatriëmie;
• SNRI’s (selectieve noradrenaline heropnameremmers, in het Farmacotherapeutisch Kompas ook niet-selectieve serotonineheropnameremmers genoemd), zoals venlafaxine en duloxetine;
• Andere antidepressiva, zoals bupropion (zwakke noradrenaline en dopamine reuptake inhibitor) en mirtazapine (noradrenerg en specifiek serotonerg antidepressivum); 
• MAO-A-remmers (zeer beperkt indicatiegebied; worden in de palliatieve zorg niet toegepast).
• Psychostimulantia (zoals methylfenidaat).
  Deze middelen zijn strikt genomen geen antidepressiva, maar worden in de palliatieve zorg wel als zodanig gebruikt vanwege het potentieel snelle effect op de depressieve symptomen. Angst, rusteloosheid en insomnia zijn de meest voorkomende dosisgerelateerde bijwerkingen. Psychostimulantia kunnen in de behandeling van depressie bij patiënten met reeds pre-existente angstsymptomen (die geen onderdeel zijn van de huidige depressie) een negatief effect op angst hebben; dit geldt niet als de angst een symptoom is van de depressie [Fairman 2021]. 

Ondanks de beperkte evidentie voor het effect van antidepressiva en psychostimulantia bij patiënten in de palliatieve fase is de werkgroep van mening dat deze middelen bij deze patiëntengroep laagdrempelig ingezet kunnen worden, aangezien deze over het algemeen goed verdragen worden, een mild bijwerkingenprofiel hebben en de meeste antidepressiva weinig interacties geven met andere medicatie.

De werkgroep is van mening dat bij patiënten in de palliatieve fase behandeling met antidepressiva kan worden overwogen bij een depressieve stoornis (in combinatie met psychosociale interventies) en bij aanpassingsstoornissen met depressieve stemming, wanneer psychosociale interventies onvoldoende effect hebben. Bij depressieve symptomen waarbij niet voldaan wordt aan de criteria voor een aanpassingsstoornis of depressieve stoornis is er in principe geen plaats voor medicamenteuze behandeling. Een uitzondering op bovenstaande overwegingen is de situatie waarin er sprake is van matige tot ernstige depressieve symptomen en een levensverwachting < 3 maanden. In dat geval kan vanwege het snelle effect behandeling met methylfenidaat (zonder psychotherapie) worden overwogen (zie verder), omdat er dan relatief weinig tijd is voor het effect van psychosociale interventies.

De keuze van antidepressiva of psychostimulantia wordt niet gebaseerd op effectiviteit bij patiënten in de palliatieve fase, aangezien er geen evidente verschillen zijn in respons of snelheid van effect. De volgende factoren spelen wel een belangrijke rol bij de keuze: de levensverwachting van de patiënt, het specifieke bijwerkingenprofiel, een (familiaire) voorgeschiedenis met een specifiek middel en interacties met andere medicatie [Fairman 2021]. 

In een recente meta-analyse van 522 gerandomiseerde studies bij in totaal 116477 patiënten met een depressieve stoornis (zonder lichamelijke ziekte) werden 21 antidepressiva vergeleken met placebo of een ander antidepressivum [Cipriani 2018]. Alle antidepressiva waren effectiever dan placebo met odds ratios variërend van 1,37-2,13. Bij vergelijkende studies waren agomelatine, amitriptyline, escitalopram, mirtazapine, paroxetine, venlafaxine en vortioxetine effectiever dan andere antidepressiva (odds ratios 1,19-1,96), terwijl fluoxetine, fluvoxamine, reboxetine en trazodone de minst effectieve antidepressiva waren (odds ratios 0,51–0,84). Qua bijwerkingen waren agomelatine, citalopram, escitalopram, fluoxetine, sertraline en vortioxetine acceptabeler dan andere antidepressiva (odds ratios 0,43–0,77), terwijl amitriptyline, clomipramine, duloxetine, fluvoxamine, reboxetine, trazodone en venlafaxine de hoogste kans op uitval hadden (odds ratios 1,30–2,32). Gelet op deze bevindingen bij patiënten met depressie zonder lichamelijke ziekte lijken escitalopram, citalopram, sertraline en mirtazapine de middelen van voorkeur m.b.t. effectiviteit, bijwerkingen, uitval en beschikbaarheid in Nederland.

Bij het literatuuronderzoek werden twee meta-analyses besproken [Perusinghe 2020, Rayner 2011-1] over de behandeling van depressie bij patiënten in de palliatieve fase waarin in totaal 28 studies waren opgenomen waarbij een antidepressivum werd vergeleken met placebo. Alle onderzochte TCA’s en SSRI’s waren effectiever dan placebo met odds ratios op respons variërend van (afhankelijk van het moment van meten van de respons) 3,48-6,0 bij TCA’s en 1,61-2,33 bij SSRI’s. Tegen de verwachting in waren er geen evidente verschillen tussen TCA’s en SSRI’s m.b.t. bijwerkingen of uitval. In deze twee reviews waren geen studies waarbij TCA’s direct zijn vergeleken met SSRI’s bij patiënten met depressie in de palliatieve fase. 
Op basis van een beperkt aantal studies lijken mirtazapine en methylfenidaat significant effectiever dan placebo.

In een systematische review werden 10 studies besproken bij in totaal 855 patiënten met kanker (zowel in de curatieve als in de palliatieve fase) [Ostuzzi 2018]. Zeven studies werden gebruikt voor een meta-analyse, waarbij vijf studies een of twee antidepressiva vergeleken met placebo en twee studies twee antidepressiva met elkaar. Er werden geen significante verschillen gevonden in respons na 6-12 weken tussen antidepressiva en placebo, gemeten als:

• continue uitkomstmaat: standardized mean difference (SMD) -0,45 (95%BI -1,01;0,11); 
• percentage patiënten met depressie aan het einde van de studie: relative risk 0,82, 95%BI 0,62;1,08) en tussen TCA’s en SSRI’s (SMD -0,08, 95%BI -0,34;0,18). 

De studies waren van lage kwaliteit.

Meerdere studies (waaronder een RCT) laten een zeer snel stemmingsverbeterend effect zien van ketamine (in eerste instantie i.v. toegediend, daarna switch naar intranasaal en oraal) op depressie bij patiënten in de palliatieve fase [Goldman 2019]. Enkele pilotstudies in de hospicesetting waarbij een dagelijkse dosering orale ketamine wordt gegeven voor de behandeling van depressie geven hoopvolle resultaten [Iglewicz 2015, Irwin 2013]. Grotere multicenter RCT’s zijn noodzakelijk, voordat ketamine kan worden aanbevolen voor depressie in de palliatieve zorg. Bovendien wordt orale toediening van ketamine vooralsnog niet vergoed.

De richtlijnen van de American College of Physicians (evidence-based) en van de EAPC (consensus-based) spreken geen duidelijke voorkeur uit voor een antidepressivum [Qaseem 2008, Stiefel 2001]. Een evidence-based Europese richtlijn over depressie in de palliatieve fase noemt met name mirtazapine, citalopram en sertraline [Rayner 2011-2]. De richtlijn palliatieve zorg van de S3-Leitlinie [2015] noemt amitriptyline, citalopram, mirtazapine, sertraline en venlafaxine, maar spreekt geen voorkeur uit. Het gebruik van methylfenidaat wordt afgeraden. 
De richtlijn Palliatieve zorg bij COPD spreekt geen voorkeur uit voor een TCA of een SSRI. De richtlijn Palliatieve zorg bij nierfalen spreekt een voorkeur uit voor citalopram en sertraline, met mirtazapine als alternatief. De richtlijn Ziekte van Parkinson spreekt geen voorkeur uit voor een TCA of een SSRI.
Het Handbook of Psychiatry in Palliative Medicine noemt escitalopram, sertraline, venlafaxine, duloxetine, bupropion en mirtazapine als middelen van keuze [Fairman 2021].

Een harde keuze is op basis van bovengenoemde data niet te maken. De werkgroep is op grond van onderzoek, richtlijnen, bijwerkingsprofiel, interacties en dagelijkse praktijk van mening dat escitalopram, citalopram, sertraline (allen SSRI’s) en mirtazapine de middelen van eerste keuze zijn.
Citalopram en escitalopram zijn ook beschikbaar als druppelvloeistof, wat soms een voordeel kan zijn. De biologische beschikbaarheid is 25% hoger, waardoor deze lager gedoseerd moeten worden. Geen van de middelen is beschikbaar voor parenterale toediening.
Escitalopram wordt afgeraden bij patiënten > 70 jaar vanwege gebrek aan bewezen effectiviteit [Expertisecentrum pharmacotherapie bij ouderen 2021]. Het Farmacotherapeutisch kompas spreekt bij de behandeling van depressie bij patiënten > 65 jaar een voorkeur uit voor citalopram (en sertraline) boven escitalopram.
Bij depressie gekenmerkt door vermoeidheid en lusteloosheid is bupropion het middel van keuze. Bij contra-indicaties voor bupropion (bijv. condities die predisponeren tot verlaagde convulsiedrempel) kan gekozen worden voor een combinatie van een SSRI en methylfenidaat.
Alternatieven voor een SSRI zijn:

• venlafaxine (bij eerder goed effect van venlafaxine of bij eerder slecht verdragen van SSRI’s);
• duloxetine (bij een combinatie van depressie en chemotherapie-geïnduceerde neuropathie) [Loprinzi 2020];
• een TCA, met name nortriptyline (bij eerder goed effect van een TCA of bij een combinatie van depressie en neuropatische pijn).

Bij onvoldoende reactie of onacceptabele bijwerkingen van een SSRI kan geswitched worden naar:

• 1)  een ander SSRI, venlafaxine of mirtazapine/bupropion op indicatie;
• 2)  een TCA, bij voorkeur nortriptyline. 

Bij een korte levensverwachting (< 3 maanden) wordt gekozen voor methylfenidaat.  

De voorschrijver is verantwoordelijk voor het evalueren van het effect van bovengenoemde middelen. Zo nodig wordt verwezen naar psychiater, internist ouderengeneeskunde of klinisch geriater voor (verdere) medicamenteuze behandeling.

Doseringen [Fairman 2021, Expertisecentrum pharmacotherapie bij ouderen 2021]:

• escitalopram: 
  • startdosering 1dd 5-10 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 5-10 mg op te hogen tot maximaal 1dd 20 mg; 
  • niet bij patiënten > 70 jaar;
  • kan ook in druppelvorm; vanwege hogere biologische beschikbaarheid doseringen met 20% verlagen.
• citalopram: 
  • startdosering 1dd 10-20 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 10-20 mg op te hogen tot maximaal 1dd 40 mg;
  • > 70 jaar: 1dd 10 mg p.o., bij onvoldoende effect na 1-2 weken ophogen naar 1dd 20 mg p.o.
  • kan ook in druppelvorm; vanwege hogere biologische beschikbaarheid doseringen met 20% verlagen.
• sertraline (tablet of druppelvloeistof): 
  • startdosering 1dd 25-50 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 50 mg op te hogen tot maximaal 1dd 200 mg; 
  • geen dosisaanpassing > 70 jaar. 
• mirtazapine: 
  • startdosering 1dd 7,5-15 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 15 mg/dag op te hogen tot maximaal 1dd 45 mg; 
    NB sederend effect neemt af bij doseringen > 30 mg/dag;
  • geen dosisaanpassing > 70 jaar.
• venlafaxine: 
  • startdosering 1dd 37,5 XR -75 mg XR p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken ophogen met 75 mg/dag tot maximaal 225 mg XR;
  • > 70 jaar: startdosering 1dd 37,5 mg XR, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 2 weken ophogen tot maximaal 225 mg XR.
• duloxetine:
  • startdosering 1dd 30 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken ophogen met 30 mg tot maximaal 1dd 90 mg;
  • geen dosisaanpassing > 70 jaar.
• bupropion: 
  • startdosering 1dd 150 mg (slow release tablet) in de ochtend, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1 week op te hogen tot maximaal 450 mg. 
• TCA, bij voorkeur nortriptyline: 
  • startdosering 2-3dd 25 mg p.o. of 1dd 50 mg a.n., zo nodig met 25 mg om de dag ophogen tot maximaal 2-3dd 50 mg of 150 mg a.n.;
  • > 60 jaar: 10 mg 2-3dd, p.o. zo nodig om de andere dag geleidelijk verhogen met 10-20 mg tot maximaal 150 mg/dag;
  • > 80 jaar en ernstige somatische co morbiditeit en dementie: 1dd 10 mg p.o. en daarna elke 3-4 dagen verhogen met 25 mg/dag, bij 75 mg/dag een plasma concentratie bepalen.
• methylfenidaat: 
  • startdosering 2dd 5 mg om 8 en 14 uur; ophogen met 5 mg per dosis tot maximaal 2dd 15 mg. 
  • Beoordeel het effect van iedere dosis binnen enkele dagen. 
  • Wees voorzichtig bij pre-existente angstsymptomen.