Continue palliatieve sedatie

Vastgesteld: 16-06-2022
Regiehouder: NHG

Aanbevelingen

Methode: consensus based (geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd)

Aanbevelingen Continue palliatieve sedatie

Zie Tabel 1 voor een overzicht van de te gebruiken middelen en het bijbehorende doseringsschema bij continue palliatieve sedatie.
Streef hierbij naar een mate van bewustzijnsdaling die nodig en voldoende is om de refractaire symptomen te bestrijden.
Besef dat de doseringen die nodig zijn per patiënt (sterk) kunnen verschillen.
Raadpleeg Tabel 2 voor een overzicht van enkele veel voorkomende situaties waarbij aangepaste doseringen nodig zijn.

Tabel 1. Doseringsschema bij continue palliatieve sedatie


	Middel	Doseringsschema ¹
Stap 1	midazolam	Bij start palliatieve sedatie bolus 5-10 mg s.c. gevolgd door een onderhoudsdosering 1,5 mg/uur s.c. continu (met een range van 0,5-2,5 mg/uur, afhankelijk van diverse factoren, zie Tabel 2); Herhaal bij onvoldoende effect na 2 uur 5 mg bolus s.c. en verhoog 4 uur na de start van de palliatieve sedatie de continue dosering met 50% in combinatie met een bolus van 5 mg s.c. en herhaal deze stappen tot voldoende comfort is bereikt; Bij continue doseringen vanaf 5 mg/uur s.c. dienen de bolussen verhoogd te worden naar 10 mg s.c.; Bij continue doseringen vanaf 10 mg/uur s.c. dienen de bolussen verhoogd te worden naar 15 mg s.c.; Bij doseringen van 20 mg/uur s.c.: toevoegen van levomepromazine² (stap 2); Bij voldoende effect midazolam, continueer actuele onderhoudsdosering.
Stap 2³	levomepromazine	Aanvullend op de toegepaste dosering midazolam wordt gestart met levomepromazine bolus van 50 mg s.c.; Bij voldoende effect na 6 uur: 12 uur na start overgaan op 2 dd 25 mg s.c.; Bij onvoldoende effect na minimaal 6 uur⁴: bolus van 50 mg s.c., vervolgens om de 6 uur 25 mg s.c.; Bij voldoende effect 24 uur na start overgaan op 2 dd 50 mg s.c.; Bij onvoldoende effect dosering verhogen naar 2 dd 75 mg s.c., met zo nodig bolus van 25 mg s.c. iedere 6 uur; Bij voldoende effect na 48 uur de dosering continueren op 2 dd 75 mg s.c.; Bij onvoldoende effect na 48 uur dosering verhogen naar 2 dd 100 mg s.c., met zo nodig bolus van 25 mg s.c. iedere 6 uur; Bij onvoldoende effect 72 uur na de eerste gift van levomepromazine overwegen of er een noodzaak is om over te gaan op stap 3. Bij stabiele dosering kan de dosering levomepromazine na drie dagen met 25% gereduceerd worden. Overwogen kan worden om bij onvoldoende effect de tijd tussen de bolussen te halveren, waarbij de bovengenoemde doseringen gehalveerd moeten worden.
Stap 3	propofol of fenobarbital⁵	- Overleg ALTIJD met een consultatieteam palliatieve zorg; - Op basis van de setting, de ervaring en de praktische mogelijkheden wordt in overleg het meest geschikte middel gekozen. Indicatieve schema’s propofol (na consultatie van een anesthesioloog): Consulteer een anesthesioloog, bij voorkeur met kennis van palliatieve zorg, over de toediening en dosering van propofol; Verstrek daarbij volledige en nauwkeurige informatie over de gezondheidssituatie van de patiënt aan de anesthesioloog; Vraag advies aan de geconsulteerde anesthesioloog over het stoppen van midazolam en levomepromazine; Stop met midazolam en levomepromazine (Nozinan) in ieder geval als met propofol voldoende comfort bereikt is. - Startbolus 20-50 mg i.v., met aansluitend continue toediening 100 mg/uur; - Zo nodig per 5 minuten 20 mg bolus i.v. en verhogen van de pompstand met 50mg/uur tot een maximum van 5 mg/kg/uur; - De uiteindelijk benodigde dosering van propofol is zeer variabel en afhankelijk van diverse patiëntfactoren (o.a. lichaamsgewicht). fenobarbital⁵: Oplaaddosis 200 mg s.c. (verdeeld over 2 subcutane insteekopeningen), met aansluitend continue toediening fenobarbital 40 mg/uur s.c.; Bij onvoldoende effect bolus van 200 mg s.c. iedere 4 uur; Bij onvoldoende effect na 24 uur ophogen naar 60 mg/uur s.c.; Bij voorgaand drugsgebruik of voorgaand gebruik van (hoge doseringen) sedativa kunnen soms hogere doseringen nodig zijn. De dosering fenobarbital kan in deze situaties opgehoogd worden tot 150 mg/uur s.c..

¹ Daar waar S.C. staat kan ook I.V. gelezen worden. Bij I.V.-toediening wordt geadviseerd bolussen langzaam in enkele minuten toe te dienen vanwege kans op apneu.
²Vanwege de duidelijkheid is gekozen voor de inzet van levomepromazine als stap 2 vanaf een dosering midazolam van 20 mg/uur. Er lijkt echter ruimte om levomepromazine eerder in te zetten als midazolam al vroeg tijdens de sedatie onvoldoende effect heeft op de aanwezige refractaire klachten, of bij de aanwezigheid van specifieke refractaire klachten, zoals delier, misselijkheid/braken en pijn.
³ In sommige gevallen kan ervoor gekozen worden om stap 2 over te slaan en in één keer over te gaan naar stap 3. Men kan hierbij denken aan de situatie van een patiënt in het ziekenhuis, waarbij de intraveneuze toedieningsweg beschikbaar is en een anesthesioloog betrokken is bij de behandeling.
Levomepromazine is lichtgevoelig, door fotolyse wordt levomepromazine binnen één uur onwerkzaam. Vanwege de kans op ontleding door licht en de lange halfwaarde tijd wordt geadviseerd om de toediening middels bolus te laten plaatsvinden. Mocht toch voor continue toediening langer dan 1 uur gekozen worden, wordt geadviseerd de infuuszak en infuuslijnen te beschermen tegen licht.
⁴ Vanwege de duidelijkheid is gekozen voor een relatief hoge startbolus van 50mg. Daarom is de verwachting dat her-evaluatie na 6 uur voldoende is.
⁵ Deze injectievloeistof mag niet met andere geneesmiddelen gemengd worden. Verdunnen met NaCl 0,9% infusievloeistof is wel mogelijk, de maximale concentratie fenobarbital is 2,5mg/ml (1ml injectievloeistof moet dus aan minimaal 40ml NaCl 0,9% toegevoegd worden), anders slaat de fenobarbital neer.

Tabel 2. Situaties en bijbehorende risicofactoren waarbij een aangepast doseringsschema gewenst kan zijn


Situatie	Risicofactoren	Aanpassing in beleid
Gebruikelijke dosering leidt tot hogere mate van sedatie	leeftijd >60 jaar; gewicht <60 kg; ernstige nier- of leverfunctiestoornissen; comedicatie met CYP3A remmend effect.	overweeg een lagere dosering en/of een langer bolus-interval
Gebruikelijke dosering leidt tot lagere mate van sedatie	ernstig delier; snelle metabolisering; roken; eerder langdurig benzodiazepine gebruik met tolerantie als gevolg; comedicatie met CYP3A inducerend effect.	overweeg een hogere dosering en/of een korter bolus-interval
Gebruikelijke dosering leidt tot hogere vrije fractie midazolam met een hogere piekdosis en snellere klaring tot gevolg	sterk verlaagd serumalbumine; gelijktijdig gebruik valproïnezuur.	overweeg een lagere dosering van de bolus en een korter bolus-interval; geef dan ook de continue dosering in een lagere dosering.
Gebruikelijke dosering leidt tot onvoldoende (snelle) daling van discomfort	patiënten met hoge zuurstofbehoefte (high flow nasal oxygen (optiflow))	voorkeursweg toediening IV; overweeg een hogere dosering van de bolus en een korter bolus-interval; geef dan ook de continue dosering in een hogere dosering; als comfort middels continue palliatieve sedatie is bereikt kan de high flow nasal oxygen (optiflow) met stappen worden afgebouwd.

Verdere aanbevelingen tijdens palliatieve sedatie

Continueer symptoomgerichte medicatie gebruikt voorafgaand aan de palliatieve sedatie volgens een adequaat aan de patiënt aangepast schema.
Continueer symptoomgerichte medicatie, waaronder morfine. Zorg, als deze medicatie continu parenteraal gegeven wordt, dat de medicatie ten behoeve van de continue palliatieve sedatie via een afzonderlijke pomp wordt gegeven om ongewenste verhoging van de symptoomgerichte medicatie te voorkomen als de dosering van sedativa wordt opgehoogd.
Overweeg bij twijfel of vragen, ook over noodzakelijke doseringen, overleg met een palliatief team/consulent. Dit kan 24 uur per dag.
Overweeg om bij patiënten met alcoholabusus, drugsgebruik en/of hogere doseringen psychofarmaca (waar in dit kader ook chronisch gebruik van benzodiazepines met de indicatie anti-epileptica vallen) voorafgaand aan de palliatieve sedatie te overleggen met een palliatief team/consulent palliatieve zorg.
Overweeg bij patiënten die roken te starten met een nicotinepleister.

Aanbevelingen ten aanzien van medicatie gedurende follow-up van continue palliatieve sedatie

Hoog bij een patiënt die delirant reageert of die een hoge mate van discomfort heeft bij het starten van de continue palliatieve sedatie de dosering snel op. Geef bijvoorbeeld een bolus na 30 minuten en/of hoog de continue dosering op na 1 uur.
Start bij de refractaire symptomen pijn, delier, misselijkheid en braken naast midazolam eerder met levomepromazine vanwege het anti-emetische, antipsychotische en analgetische effect.
- geef een oplaadbolus levomepromazine: 50 mg, daarna volgt een bolus van 25 mg s.c. elke 12 uur;
- stop vervolgens voorafgaand gebruikte antipsychotica, zoals haloperidol;
- bewerkstellig de benodigde bewustzijnsdaling door middel van titratie van midazolam.
Exploreer als midazolam nauwelijks effect sorteert mogelijke verstorende factoren, zoals opioïd-intoxicatie, een niet goed functionerende toedieningsweg, een volle blaas, een vol rectum of onttrekking van nicotine, alcohol, corticosteroïden of andere middelen.
Continueer als er geen verstorende factoren zijn en er geen of nauwelijks effect van midazolam is (bijv. door tolerantie voor midazolam door eerder benzodiazepine gebruik), de titratie niet tot doseringen van 20 mg/uur midazolam s.c., maar voeg eerder levomepromazine toe.
Ga bij geen of nauwelijks effect van subcutane toediening van midazolam en/of levomepromazine over op intraveneuze toediening.

Met name in de thuissituatie kan het voorkomen dat inzetten van een pomp voor continue subcutane toediening niet gewenst of niet mogelijk is. Dit is met name het geval bij een zeer korte geschatte termijn tot overlijden (<1 dag) en/of in een situatie waarbij het veel tijd kost om een pomp te regelen. In die gevallen kan, al dan niet tijdelijk, gekozen worden voor intermitterende toediening. Variaties in klaring, verdeling en gevoeligheid spelen bij palliatieve sedatie met intermitterende s.c. injecties een grotere rol dan bij continue s.c. infusie en vragen meer expertise van de behandelaar.

Ook in geval van intermitterende toediening is midazolam het middel van eerste keuze.

Tabel 3. Doseringsschema met alternatieve middelen en toedieningswegen bij intermitterende toediening continue palliatieve sedatie

Tabel 3. Doseringsschema met alternatieve middelen en toedieningswegen bij intermitterende toediening continue palliatieve sedatie
	Middel	Doseringsschema
1e keus	midazolam	startdosering van 10 mg s.c., gevolgd door 6 dd. 5 mg s.c., waarbij de doseringen aangepast kunnen worden aan de hand van de in Tabel 2 genoemde situaties; zo nodig na 2 uur een bolus van 5 mg s.c. extra; bij onvoldoende effect na 4 uur de dosering van de bolus, die om de 4 uur gegeven wordt, met 50% ophogen.
Alternatieven¹	diazepam²	rectaal 10 mg elk uur tot voldoende sedatie is bereikt; gemiddeld is 40-60 mg per 24 uur noodzakelijk.
	lorazepam³	sublinguaal 1-4 mg iedere 4 uur.
	clonazepam³	sublinguaal 1-2,5 mg iedere 6 uur.

¹ Alle alternatieve middelen hebben in min of meerdere mate belangrijke praktische en farmacologische bezwaren.
² Rectale toediening van diazepam heeft belangrijke praktische en farmacologische bezwaren en moet daarom slechts bij uitzondering worden toegepast.
³ Lorazepam en clonazepam zijn niet geregistreerd voor sublinguale toediening. De praktijk leert echter dat tabletten (of de inhoud van een ampul) respectievelijk druppels sublinguaal toegediend kunnen worden. Bij intermitterende toediening via de subcutane weg kan gebruik gemaakt worden van een subcutaan ingebrachte infuusnaald of butterfly met een driewegkraantje.