Medicatie

Voor het beantwoorden van deze overkoepelende uitgangsvraag zijn drie uitgangsvragen opgesteld waarvoor systematisch literatuuronderzoek is uitgevoerd. In de literatuurbeschrijving, conclusies en overwegingen komt de uitwerking van de drie uitgangsvragen terug. 

Algemene uitgangsvraag

Welke medicatie wordt bij welke vorm van palliatieve sedatie, in welke dosering en in welke volgorde ingezet bij het toepassen van palliatieve sedatie?

Methode: evidence based (GRADE).

Uitgangsvraag 1

Wat is de effectiviteit van midazolam, benzodiazepines, barbituraten, propofol, levomepromazine, promethazine, sedativa, thiopenthal, en/of opioïden bij patiënten die een indicatie hebben voor palliatieve sedatie?

Uitgangsvraag 2

Wat is de effectiviteit van midazolam, benzodiazepines, barbituraten, propofol, levomepromazine, promethazine, sedativa, thiopenthal, en/of opioïden bij patiënten die een indicatie hebben voor palliatieve sedatie en al psychofarmaca gebruiken?

Uitgangsvraag 3

Wat is de effectiviteit van ‘last resort’ middelen bij patiënten die onvoldoende symptoomcontrole bereiken met het aanvangsschema van palliatieve sedatie?

Uitwerking van de uitgangsvragen

Uitgangsvraag 1

Wat is de effectiviteit van midazolam, benzodiazepines, barbituraten, propofol, levomepromazine, promethazine, sedativa, thiopenthal, en/of opioïden bij patiënten die een indicatie hebben voor palliatieve sedatie? 

Algemene beschrijving van de literatuur

Bij het literatuuronderzoek werden twee relevante systematische reviews geïdentificeerd [de Graeff 2007, Claessens 2008] waarin drie observationele vergelijkende onderzoeken zijn opgenomen die het effect van verschillende types medicatie voor palliatieve sedatie evalueerden:

• Cowan et al. includeerden 28 patiënten die palliatieve sedatie ondergingen op een afdeling palliatieve zorg van een ziekenhuis [Cowan 2006]. De meerderheid van deze patiënten had terminale kanker (57%). Eén groep (N=21) werd behandeld met chloorpromazine (intraveneus of rectaal) 3-4x per dag met zo nodig extra doses om de vier uur, met een mediane startdosis van 2,08 mg/uur en een mediane einddosis van 4,17 mg/uur. De tweede groep (N=7) werd behandeld met midazolam (intraveneus of subcutaan) via een aanpasbaar continu infuus, met een mediane startdosis van 0,5 mg/uur en een mediane einddosis van 2,4 mg/uur.
• Hamatani et al. evalueerden retrospectief 37 palliatieve sedaties bij patiënten met terminaal hartfalen in een Japans ziekenhuis [Hamatani 2019]. Eén groep (N=25) werd behandeld met dexmedetomidine met een gemiddelde startdosis van 0,17 µg/kg/uur en een gemiddelde maximumdosis van 0,51 µg/kg/uur. De tweede groep (N=12) werd behandeld met midazolam met een gemiddelde startdosis van 0,29 µg/kg/min en een gemiddelde maximumdosis van 0,84 µg/kg/min.
• Morita et al. includeerden prospectief 102 patiënten met terminale kanker die continue palliatieve sedatie tot volledig bewustzijnsverlies ondergingen op een afdeling palliatieve zorg van een ziekenhuis [Morita 2005]. De patiënten werden behandeld met midazolam (N=61), fenobarbital (N=18), of een combinatie van beide (N=17). De gemiddelde startdosis van midazolam was 2,4 mg/uur, de gemiddelde maximumdosis 51 mg/dag. Voor fenobarbital bedroegen deze doses respectievelijk 34 mg/uur en 742 mg/dag.

Kwaliteit van het bewijs

Geen enkel onderzoek was gerandomiseerd of gebruikte een gematchte controlegroep. De toewijzing van de patiënten aan de behandelgroepen gebeurde in alle onderzoeken op basis van patiëntkenmerken (allocation bias). Het onderzoek van Morita et al. was een prospectief onderzoek [Morita 2005], het onderzoek van Hamatani et al. was retrospectief [Hamatani 2019]. Bij het onderzoek van Cowan et al. was het design onduidelijk [Cowan 2006]. Hamatani et al. en Morita et al. includeerden beiden alle binnenkomende patiënten in de inclusieperiode [Hamatani 2019, Morita 2005]. 
In geen enkel onderzoek werd blindering toegepast; geen enkel onderzoek corrigeerde de resultaten voor risicofactoren.

Effect op symptoombestrijding

Cowan et al. gebruikten geen meetinstrument om het effect op symptoombestrijding te evalueren, maar definieerden symptoomcontrole als volgt: als een patiënt gedurende minstens 8 uur een stabiele dosis kreeg en comfortabel was, werd de situatie als ‘onder controle’ beschouwd; als het discomfort verminderd was maar niet onder controle, werd de situatie als ‘verbeterd’ beschouwd. In alle andere gevallen werd de situatie als ‘niet onder controle’ beschouwd. Volledige symptoomcontrole werd bereikt bij 81% van de patiënten behandeld met chloorpromazine vs. 86% van de patiënten behandeld met midazolam. Verbetering werd vastgesteld bij respectievelijk 19% en 14%.
Hamatani et al. evalueerden symptoomcontrole met de RASS schaal (Richmond Agitation-Sedation Scale). In zowel de groep behandeld met dexmedetomidine als de groep behandeld met midazolam verbeterde de RASS-score significant (p<0.01). In de dexmedetomidine-groep daalde de mediane score van 1 naar 0 na één uur behandeling en tijdens de maximumdosis. In de midazolam-groep daalde de mediane score van 1 naar -1 na één uur behandeling en tijdens de maximumdosis. Een directe statistische vergelijking tussen beide groepen werd niet gerapporteerd.
Ook Morita et al. gebruikten geen meetinstrument om het effect op symptoombestrijding te evalueren, maar rapporteerden het effect indirect. De gemiddelde tijdsduur tot het bereiken van een sedatie tot volledig bewustzijnsverlies die minstens één uur aanhield, was significant langer in de fenobarbital-groep dan de midazolam- en de fenobarbital plus midazolam-groep (178 vs. 69 vs. 74 minuten; p=0.011 en p=0.061, respectievelijk). Globaal ontwaakte 49% van de patiënten minstens éénmaal na het bereiken van een sedatie tot volledig bewustzijnsverlies die minstens één uur had geduurd. Dit verschilde niet significant tussen de verschillende behandelgroepen (maar cijfers hierover werden niet gerapporteerd).

Effect op kwaliteit van sterven

Geen enkele van de drie geïncludeerde onderzoeken rapporteerde directe uitkomstmaten met betrekking tot het effect van de onderzochte middelen op de kwaliteit van sterven.

Effect op kwaliteit van leven

Geen enkele van de drie geïncludeerde onderzoeken rapporteerde over het effect van de onderzochte middelen op de kwaliteit van leven.

Effect op tevredenheid van naasten

Geen enkele van de drie geïncludeerde onderzoeken rapporteerde over het effect van de onderzochte middelen op de tevredenheid van naasten.

Uitgangsvraag 2

Wat is de effectiviteit van midazolam, benzodiazepines, barbituraten, propofol, levomepromazine, promethazine, sedativa, thiopenthal, en/of opioïden bij patiënten die een indicatie hebben voor palliatieve sedatie en al psychofarmaca gebruiken?

Algemene beschrijving van de literatuur

Het literatuuronderzoek leverde geen enkel relevant gerandomiseerd onderzoek of vergelijkende observationeel onderzoek op. 

Uitgangsvraag 3

Wat is de effectiviteit van ‘last resort’ middelen bij patiënten die onvoldoende symptoomcontrole bereiken met het aanvangsschema van palliatieve sedatie?

Algemene beschrijving van de literatuur

Bij het literatuuronderzoek zijn geen relevante gerandomiseerde onderzoeken geïdentificeerd. Wel werd één observationeel onderzoek gevonden waarin ‘last resort’ medicatieschema’s geëvalueerd zijn:

• Won et al. analyseerden retrospectief de gegevens van 89 patiënten die palliatieve sedatie ondergingen in een Koreaans hospice [Won 2019]. Alle patiënten hadden gevorderde kanker. Sedatie tot volledig bewustzijnsverlies werd toegepast bij 28 patiënten, intermitterende sedatie bij 61 patiënten. De belangrijkste indicaties voor palliatieve sedatie waren delier (61%), dyspneu (20%) en/of pijn (15%). Midazolam werd gebruikt bij alle patiënten, maar bij 16 patiënten moest aanvullende medicatie gebruikt worden. Als tweede medicamenteuze optie werd propofol gebruikt met een startdosis van 0,25-0,5 mg/kg intraveneus en een onderhoudsdosis van 0,25-2 mg/kg/uur. Bij drie patiënten werd als derde keus fenobarbital gebruikt met een startdosis van 100-200 mg intraveneus en een onderhoudsdosis van 25-50 mg/uur.

Kwaliteit van het bewijs

Het onderzoek van Won et al. was niet gerandomiseerd en gebruikte geen gematchte controlegroep. De toewijzing van de patiënten aan de behandelgroepen gebeurde op basis van patiëntkenmerken (allocation bias). 
Het onderzoek was retrospectief, maar includeerde alle binnenkomende patiënten tijdens de inclusieperiode [Won 2019]. Er werd geen blindering toegepast; Won et al. corrigeerden de resultaten ook niet voor risicofactoren.

Effect op symptoombestrijding

Alle 89 patiënten bij wie palliatieve sedatie werd toegepast kregen in eerste instantie midazolam 
toegediend [Won 2019]. Symptoomcontrole werd hiermee bereikt bij 73 patiënten (82%), de mediane RASS-score voor midazolam bedroeg -3. De 16 patiënten die refractair waren aan midazolam (N=7) of tolerant werden voor midazolam (N=9) werden in tweede instantie behandeld met propofol, met een symptoomcontrole bij 12 patiënten en een mediane RASS-score van -3. Drie patiënten werden in derde instantie behandeld met fenobarbital, met een symptoomcontrole bij de drie patiënten. Een directe vergelijking tussen verschillende types ‘last resort’ medicatie werd niet gerapporteerd.

Effect op kwaliteit van sterven

Het onderzoek van Won rapporteerde niet over het effect van de toegepaste middelen op de kwaliteit van sterven. 

Effect op kwaliteit van leven

Het onderzoek van Won rapporteerde niet over het effect van de toegepaste middelen op de kwaliteit van leven.

Effect op tevredenheid van naasten

Het onderzoek van Won rapporteerde niet over het effect van de toegepaste middelen op de tevredenheid van naasten.

Conclusies

Uitgangsvraag 1

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in symptoomcontrole tussen palliatieve sedatie met chloorpromazine en midazolam. Het bewijs is beperkt tot één observationele studie met allocation bias en een kleine populatie [Cowan 2006].

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen verschil is in symptoomcontrole tussen palliatieve sedatie met dexmedetomidine en midazolam. Het bewijs is beperkt tot één observationele retrospectieve studie met allocation bias en een kleine populatie [Hamatani 2019].

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat palliatieve sedatie met fenobarbital gepaard gaat met een langere tijdsduur tot het bereiken van een sedatie tot volledig bewustzijnsverlies dan met midazolam of de combinatie van midazolam en fenobarbital. Het bewijs is beperkt tot één observationele prospectieve studie met allocation bias en een kleine populatie [Morita 2005].

Bij gebrek aan vergelijkende onderzoeken kan er geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van verschillende types medicatie voor palliatieve sedatie met betrekking tot de kwaliteit van sterven, de kwaliteit van leven en de tevredenheid van naasten.

Uitgangsvraag 2

Bij gebrek aan vergelijkende onderzoeken kan er geen uitspraak worden gedaan over de effectiviteit van verschillende types medicatie voor palliatieve sedatie bij patiënten die reeds psychofarmaca gebruiken met betrekking tot symptoombestrijding, de kwaliteit van sterven, de kwaliteit van leven, en de tevredenheid van naasten.

Uitgangsvraag 3

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat propofol en fenobarbital symptoomcontrole kunnen bereiken bij patiënten die geen symptoomcontrole bereikten met midazolam. Het bewijs is beperkt tot één observationele studie met allocation bias en een kleine populatie [Won 2019]. Bij gebrek aan een directe vergelijking tussen deze types medicatie kan er geen uitspraak gedaan worden over welke ‘last resort’ medicatie de voorkeur heeft. 
Bij gebrek aan vergelijkende onderzoeken kan er geen uitspraak worden gedaan over de relatieve effectiviteit van verschillende types ‘last resort’ medicatie voor palliatieve sedatie wat betreft de kwaliteit van sterven, de kwaliteit van leven, en de tevredenheid van naasten.
 

Overwegingen

Het literatuuronderzoek heeft uitgewezen dat er weinig onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van diverse middelen die ingezet worden bij de toepassing van palliatieve sedatie, en dat de onderzoeken die er zijn van zeer lage kwaliteit zijn. De aanbevelingen voor de eerste keus en alternatieve middelen en toedieningswegen in deze richtlijn zijn dan ook met name gebaseerd op de expertise van de leden van de commissie en de input van de beroepsverenigingen tijdens de commentaarfase.

Midazolam

Op basis van het verrichte literatuuronderzoek zijn er geen aanwijzingen dat dit advies aangepast dient te worden. Daarbij heeft midazolam op diverse vlakken een meerwaarde ten opzichte van de andere middelen. Ten eerste heeft midazolam een korte halfwaardetijd, waardoor de behandeling snel 'bijgestuurd' kan worden. Ten tweede is er inmiddels in de praktijk veel ervaring mee opgedaan. Ten derde heeft midazolam naast een sederende werking ook anxiolytische en spierverslappende en anticonvulsieve eigenschappen. 

Subcutane toediening heeft in het algemeen de voorkeur boven intraveneuze toediening, zeker bij bolusinjecties, gezien de praktische voordelen van subcutane infusie en de grotere kans op ademhalingsdepressie bij intraveneuze toediening van bolusinjecties. Bij continue subcutane toediening van midazolam in de palliatieve setting geeft midazolam geen verhoogd klinisch relevant risico op ademdepressie, als de dosering getitreerd wordt aan de hand van de mate van symptoombestrijding. Wel laat de praktijk zien dat er veel patiëntgebonden factoren zijn die de uiteindelijke optimale doseringen bepalen. 

Levomepromazine

Vanuit de praktijk is er behoefte aan een concreet doseerschema. Bovendien lijkt er ruimte voor eerdere toepassing van levomepromazine. Gezien de anti-emetische, analgetische, antipsychotische en sedatieve eigenschappen kan levomepromazine eerder aangewezen zijn wanneer midazolam onvoldoende effect heeft op de aanwezige refractaire klachten, met name delier, misselijkheid/braken en pijn.

De houdbaarheid van levomepromazine is beperkt (maximaal 2 dagen). Daardoor kunnen medicatiecassettes ten behoeve van continue toediening niet lang van tevoren worden bereid. De lange halfwaardetijd van levomepromazine maakt dat het geven van bolussen farmacokinetisch overeenkomt met toediening via continue infusie. Levomepromazine is lichtgevoelig. Door fotolyse wordt levomepromazine binnen één uur onwerkzaam. Het geven van bolusinjecties verdient dan ook de voorkeur ten opzichte van continue toediening.
In de praktijk komt het zelden voor dat onvoldoende comfort wordt bereikt met het gebruik van midazolam en levomepromazine. Toch kunnen zich situaties voordoen waar, ondanks adequate doseringen geen comfort bereikt wordt.
De keuze van het soort middel in de derde stap is afhankelijk van de setting (1e lijn, verpleeghuis, ziekenhuis, hospice), de ervaring met de verschillende middelen, de praktische mogelijkheden (bijv. de aanwezigheid van een pomp), de verkrijgbaarheid en regionale afspraken (bijv. het al dan niet geven van propofol buiten een IC-setting of ziekenhuis). In uitzonderlijke situaties kan er voor gekozen worden om de derde stap in een andere setting en/of met een ander middel te continueren. Dit heeft uiteraard niet de voorkeur. 
In de praktijk komt het relatief weinig voor dat een palliatieve sedatie met stap 1 en 2 faalt en dat stap 3 nodig is. Daarom hebben de meeste (generalistische) zorgverleners een zeer beperkte ervaring met stap 3 en de argumenten die nodig zijn om tot een weloverwogen keuze van het middel te komen in de setting waarin het gegeven wordt. Daarom moet er voor het overgaan naar stap 3 altijd overlegd worden met een consultatieteam palliatieve zorg (tenzij er gegronde redenen zijn om dit niet te doen, bijv. de aanwezigheid van specialistische kennis op het gebied van palliatieve zorg bij de betrokken zorgverlener of het betrokken team zelf). In overleg met het consultatieteam palliatieve zorg zullen de vervolgstappen bepaald worden. 

Chloorpromazine 

Dit middel is niet verkrijgbaar in Nederland en is niet opgenomen in de richtlijn.

Propofol 

Propofol is een krachtig middel dat i.v. toegediend wordt. Het piek-effect kan daardoor snel en hoog zijn. Het doseerschema van propofol dat in de vorige versie van deze richtlijn [KNMG 2009] werd geadviseerd (20 mg/uur i.v., per 15 minuten met 10 mg/uur ophogen) is in de praktijk te laag en te langzaam gebleken. De in de praktijk gebruikte effectieve doseringen verschillen echter per setting. Zo wordt bij IC-patiënten meestal een dosering toegepast van 200 mg/uur, maar op de OK bij geïntubeerde patiënten een dosering van 5-12 mg/kg/uur. 

In het registratiedossier wordt een dosering van 1,5-4,5 mg/kg/uur geadviseerd. Het effect van eenzelfde dosis kan bij verschillende patiënten ook erg uiteenlopen. Doorgaans hebben jongere mensen bijvoorbeeld veel hogere doses nodig dan ouderen. 
Wanneer het middel langzaam getitreerd wordt is de kans op ademhalingsdepressie klein. 
Voor de toepassing van propofol bij continue palliatieve sedatie is monitoring van bloeddruk, hartfrequentie en saturatie niet noodzakelijk en is ook geen anesthesiologische bewaking nodig.
Bovenstaande factoren maken dat er geen standaard doseerschema van propofol te geven is. Het doseerschema is maatwerk, waarbij setting en diverse patiëntkenmerken, zoals lichaamsgewicht, een rol spelen.

Dexmedetomidine

In Nederland is zover bekend geen ervaring met dit middel bij palliatieve sedatie. De literatuur over dit middel met betrekking tot palliatieve sedatie is dusdanig beperkt dat er geen advies over gegeven kan worden. Dexmedetomidine werkt sederend, anxiolytisch en pijnstillend. De belangrijkste bijwerking is bradycardie, die soms leidt tot een sinusarrest.

Normaliter wordt dexmedetomidine intraveneus toegediend. In de literatuur is echter ook subcutaan gebruik via een pomp beschreven. Op basis van de beperkte ervaring en de beperkte beschikbaarheid van literatuur over dexmedetomidine bij palliatieve sedatie wordt geadviseerd terughoudend te zijn met het gebruik voor deze indicatie. Wanneer toepassing toch overwogen wordt dient de palliatieve sedatie in ieder geval in een ziekenhuis plaats te vinden. 

Fenobarbital

In de vorige versie van deze richtlijn [KNMG 2009] was fenobarbital nog niet opgenomen als mogelijke medicatie bij palliatieve sedatie. Destijds was fenobarbital in Nederland niet leverbaar. Ook was het middel niet oplosbaar, was er weinig onderbouwend onderzoek beschikbaar en was er sprake van hoge toxiciteit in computermodellen. Ook was het de vraag of het wenselijk zou zijn om bij een falende palliatieve sedatie in de thuissituatie de palliatieve sedatie in die setting voort te zetten met nóg een ander middel. 
Sinds het verschijnen van de vorige versie van deze richtlijn [KNMG 2009] zijn er echter veranderingen opgetreden. Fenobarbital is inmiddels in oplosbare vorm verkrijgbaar via de ziekenhuisapotheek en er is meer ervaring met de toepassing van dit middel opgedaan. Het middel wordt beschreven als effectief, waarbij er zelden paradoxale reacties of ademdepressies optreden^*. 

* In de eerstelijn wordt fenobarbital niet vergoed.