Behandeling van pijn

Pijn ten gevolge van een oncologisch ulcus kan optreden tijdens de wondverzorging. Soms hangt dit samen met een onjuiste verzorgingstechniek, uitdroging van het wondbed of een ongeschikte wondbedekker.
Pijn kan ook chronisch zijn als direct gevolg van lokale weefselbeschadiging. De pijn is in het grootste deel van de gevallen nociceptief. Soms kan er ook sprake zijn van een neuropathische component. 
Pijn kan ook het gevolg zijn van een wondinfectie.

Uitgangsvraag 

Hoe wordt pijn behandeld bij patiënten met een oncologisch ulcus in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij pijn tijdens de wondverzorging:

• Verwissel verbandmateriaal op het juiste moment om pijnklachten door verkleving van het ulcus met het verbandmateriaal te voorkomen.
• Voorkom uitdroging van het wondbed door het creëren van een vochtig wondmilieu door middel van hydrogel of wondcontactmateriaal om verkleving en daardoor pijn te voorkomen of te behandelen.
• Overweeg pijnstilling rondom de wondverzorging:
  • lokaal: lidocaïnespray (1-3 minuten voor de wondverzorging of -oplossing, 5-10 minuten voor de wondverzorging. Doseer op basis van het lichaamsgewicht (zie tabel 1 bij Overwegingen);
  • systemisch: sublinguaal fentanyl minstens 15 minuten voor de wondverzorging of morfine of oxycodon p.o. of s.c. minstens 30-45 minuten voor de wondverzorging of i.v. 5-10 minuten voor de wondverzorging.

Bij chronische pijn t.g.v. het oncologische ulcus:

• Start met systemische pijnbestrijding.
• Behandel in principe als nociceptieve pijn; combineer bij een neuropathische component met neuropathische pijnmedicatie.
• Volg hierbij de richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’.
• Ten aanzien van de wondverzorging:
  • Overweeg het gebruik van ibuprofenschuimverband.
• Overweeg een of meer van de volgende interventies:
  • indien mogelijk: behandeling van het ulcus door chirurgie, radiotherapie, geïsoleerde ledemaatperfusie of systemische therapie (zie module Behandeling van de oorzaak);
  • bij een wondinfectie: antibiotica op geleide van wondkweek; bij een pseudomonasinfectie: 2x daags gebruik van een in azijnzuur 0,5-1% gedrenkt gaas in het ulcus;
  • onderhoudsbehandeling met lidocaïnecrème 1x daags.
     

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt: Wat is het effect van systemische en lokale pijnstilling, radiotherapie en verbandmateriaal op pijn bij patiënten (≥ 18 jaar) met een oncologisch ulcus in de palliatieve fase?

Onderzoeksvraag

Zoeken en selecteren van studies
Op 28 april 2023 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 6030 hits op. Na ontdubbeling (N=627) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=108) bleven er 5295 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Evidence tabellen en GRADE profielen.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• Alle inclusiecriteria vermeld in de PICO.
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCT’s; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies; abstracts, letters en editorials werden uitgesloten.
• Taal: Engels, Nederlands.
• Periode: Geen limiet.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 44 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven 2 systematische reviews [Adderley 2014, Finlayson 2017] en 2 RCT’s [Lund-Nielsen 2011, Peng 2019] over. In bijlage Evidence tabellen en GRADE profielen is een volledig overzicht opgenomen van de 40 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen. De review van da Costa Ferreira et al. [da Costa Ferreira 2022], die werd uitgesloten omwille van het ontbreken van een formele kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies, bevatte nog een derde RCT [Ciałkowska-Rysz 2019].

Resultaten
Beschrijving van de studies
Het literatuuronderzoek identificeerde 2 systematische reviews:

• Adderley et al. zochten in een Cochrane review naar (gerandomiseerde) gecontroleerde studies die het effect evalueerden van lokale behandeling en dressings bij kankerpatiënten met oncologische ulcera [Adderley 2014]. Ze includeerden 4 studies (gepubliceerd tot augustus 2013), waarvan 1 studie het effect op pijn rapporteerde [Lund-Nielsen 2011]. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers, zonder zoekrestricties.
• Finlayson et al. zochten naar studies die het effect evalueerden van lokale behandeling bij kankerpatiënten met oncologische ulcera [Finlayson 2017]. Ze includeerden 5 studies gepubliceerd tot september 2015, waarvan 1 gerandomiseerde studie die het effect op pijn rapporteerde [Lund-Nielsen 2011]. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers, maar het is onduidelijk of er zoekrestricties werden toegepast.

In totaal werden 3 verschillende gerandomiseerde studies geïncludeerd [Ciałkowska-Rysz 2019, Lund-Nielsen 2011, Peng 2019] (tabel 1 en 2). 
Over het effect van radiotherapie werden geen vergelijkende studies gevonden.

Tabel 1. Overzicht van geïncludeerde RCT’s over behandeling van pijn bij patiënten met oncologische ulcera.

Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s.

Effecten
Verbandmaterialen
Lund-Nielsen et al. randomiseerden 75 patiënten met gevorderde kanker en oncologische ulcera naar een verband met Manuka honingcoating of een verband met zilvercoating [Lund-Nielsen 2011; Adderley 2014, Finlayson 2017]. Zes patiënten beëindigden de studie niet. Het effect op pijn werd gemeten met een visueel analoge schaal (VAS). Er werd geen significant verschil in effect gevonden (p=0.733). Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.

Systemische versus lokale pijnstilling
Peng et al. randomiseerden 60 patiënten met kanker gerelateerde wondpijn naar 10 mg morfine per os (10 minuten vóór verbandwissel) of lidocaïne-prilocaïnecrème lokaal (10 minuten vóór verbandwissel) [Peng 2019]. De patiënten werden in chronologische volgorde gerandomiseerd, dus vermoedelijk betreft het een pseudo-randomisatie. De groep behandeld met morfine had een significant hogere pijnscore (VAS) na 20 en 25 minuten (p<0.01; enkel gerapporteerd in figuur). Comfort (gemeten met de Kolcaba comfort schaal) was significant hoger in de groep behandeld met lidocaïne -prilocaïnecrème lokaal (p<0.01; enkel gerapporteerd in figuur).
Ciałkowska-Rysz et al. randomiseerden in een cross-over studie 35 patiënten met kanker gerelateerde pijnlijke mucosale of huidletsels naar morfinegel lokaal of placebo [Ciałkowska-Rysz 2019]. 17 patiënten werden eerst behandeld met morfinegel lokaal, 18 patiënten eerst met placebo; na 7 dagen gebeurde de cross-over. De gemiddelde pijnscore (gemeten met een numerieke schaal 0-10) na 7 dagen was significant lager in de groep die eerst behandeld werd met morfinegel (2.5 vs. 4.6; p<0.0001). Na 14 dagen was de gemiddelde pijnscore significant lager in de andere groep (2.5 vs. 5.2; p<0.0001). De gemiddelde daling in pijnscore was significant sterker na behandeling met morfinegel lokaal (-57% vs. -16%; p=0.0000004). De proportie patiënten met minstens 50% daling in pijnscore na 7 dagen was significant hoger in de groep behandeld met morfinegel lokaal (76% vs. 17%; geen p-waarde gerapporteerd). Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.
 

Pijn ten gevolge van oncologische ulcera kan worden behandeld door:

1. behandeling van het ulcus door chirurgie, radiotherapie, geïsoleerde ledemaatperfusie of systemische therapie;
2. behandeling van wondinfectie;
3. aanpassen van de wondverzorging;
4. pijnstilling:
   • lokaal;
   • systemisch.

1. Behandeling van het ulcus 
Indien mogelijk wordt het ulcus behandeld door middel van chirurgie, radiotherapie, geïsoleerde ledemaatperfusie of systemische therapie (zie module Behandeling van de oorzaak). Daardoor kan de pijn afnemen of verdwijnen.

2. Behandeling van wondinfectie
Als er sprake is van een wondinfectie wordt gericht behandeld met antibiotica, meestal op geleide van een kweek en resistentiespectrum. Een pseudomonasinfectie, herkenbaar aan een gifblauw/groene kleur en/of de kenmerkende geur, kan bestreden worden door tweemaal daags een in azijnzuur 0,5-1% gedrenkt gaas in het ulcus te leggen gedurende 30 minuten. Azijnzuur kan ook aangebracht worden op een alginaatverband.

3. Wondverzorging
Pijn tijdens de wondverzorging kan ontstaan door uitdroging van het wondbed en/of verkleving van het ulcus met verbandmateriaal. Het is belangrijk om het verbandmateriaal tijdig te verwisselen en zo nodig gebruik te maken van producten, die voor een vochtig wondmilieu zorgen, zoals een hydrogel of wondcontactmateriaal.
Bij chronische pijn kan ook gekozen worden voor wondproducten die een specifiek effect hebben op pijn.
Het literatuuronderzoek liet geen verschil zien tussen verband met honingcoating en verband met zilvercoating met betrekking tot het effect op pijn [Lund-Nielsen 2011]. Ook als de groepen werden gepooled, werd geen significante afname op van de visueel analoge schaal (VAS) voor pijn gezien. Er zijn geen andere studies naar het effect van wondproducten bij oncologische ulcera.
In de review van Purcell [2020] over het effect van lokaal toegediende analgetica en lokaalanesthetica bij patiënten met ulcus cruris (veneus en/of arterieel) werden 7 RCT’s bij in totaal 2004 patiënten gerapporteerd, die een significant beter effect lieten zien van ibuprofenschuimverband ten opzichte van placebo (twee studies), schuimverband zonder ibuprofen (1 studie) en standaard wondzorg (vier studies). Alle studies lieten significant minder pijn zien in de groep die behandeld werd met ibuprofen schuimverband. De werkgroep is van mening dat het gebruik van ibuprofen schuimverband overwogen moet worden bij pijn door een oncologisch ulcus.
Verder is er nauwelijks systematisch onderzoek gedaan naar het effect van wondproducten op pijn door chronische wonden.

4. Pijnstilling
Lokale en/of systemische toediening van opioïden
Morfinegel is effectiever dan placebo m.b.t. het effect op pijn door huid- of slijmvlieslaesies t.g.v. kanker [Ciałkowska-Rysz 2019]. Diverse reviews laten zien dat er nauwelijks ander onderzoek (gerandomiseerd of niet gerandomiseerd onderzoek dan wel casuïstiek) is verricht naar het effect van lokale toediening van opioïden op pijn t.g.v. oncologische ulcera [da Costa Fereira 2023, Graham 2013, LeBon 2009, Zeppetella 2007]. Zeppetella [2007] beschreef een goed effect van morfinegel bij vier patiënten met oncologische ulcera.
Er zijn wel enkele RCT’s en veel casuïstiek (variërend van 1-30 patiënten per studie) waarbij het effect van lokale toediening van opioïden (vrijwel altijd morfine) is onderzocht op huid- of slijmvlieslaesies (bijv. door decubitus of mucositis) bij patiënten met kanker of bij chronische wonden door andere aandoeningen (met name decubitus). Drie placebo-gecontroleerde RCT’s bij in totaal 39 patiënten met pijn t.g.v. decubitus of oncologische ulcera (gemengde populaties) lieten een significant verschil in pijn zien tussen (dia)morfinegel en placebo [Flock 2003, Zeppetella 2003 en 2005]. Drie andere placebo-gecontroleerde studies bij in totaal 44 patiënten met ulcus cruris (veneus en/of arterieel) vonden geen verschil tussen morfinegel en placebo [Bastami 2012, Jansen 2009, Vernassiere 2019]. Alle casuïstiek (n=109 in de review van Graham [2013]) liet effect van lokaal toegediende opioïden zien. Hierbij is er vermoedelijk sprake van sterke selectiebias (casuïstiek wordt vaak alleen gepubliceerd als er een duidelijk effect is). In de studies is er sprake van een grote variatie in receptuur.
In de review van Graham [2013] werden zes studies gevonden die weinig tot geen resorptie van opioïden lieten zien. Dit is vermoedelijk wel afhankelijk van de grootte van het ulcus: hoe groter, hoe meer kans op resorptie. Bijwerkingen van lokaal toegediende opioïden werden (vrijwel) niet gevonden. In vier studies werden patiënten gerapporteerd, waarbij de systemische pijnstilling kon worden verminderd of gestaakt.
Samenvattend is er evidentie voor het effect van lokaal toegediende opioïden (met name morfinegel) op pijn t.g.v. chronische wonden door diverse oorzaken; alleen bij vasculaire ulcera lijkt er geen effect op pijn te zijn. De bewijsvoering bij patiënten met pijn t.g.v. oncologische ulcera is beperkt. Er is weinig of geen resorptie en bijwerkingen treden nauwelijks op. Er zijn geen studies die het effect van lokaal toegediende opioïden op pijn door chronische wonden vergelijken met dat van systemisch toegediende opioïden.
Morfinegel wordt echter door een zeer beperkt aantal apotheken geleverd en is duur. Om die reden wordt het niet genoemd bij de aanbevelingen. Indien het lokaal verkrijgbaar is en betaalbaar is, kan het gebruik ervan worden overwogen.
Bij pijn bij de wondverzorging kan morfine of oxycodon p.o. of s.c. worden gegeven minstens 30-45 minuten voor de wondverzorging. Alternatief is intraveneuze toediening van morfine of oxycodon 5-15 minuten voor de wondverzorging. Ook kan fentanyl sublinguaal minstens 15 minuten voor de wondverzorging worden gegeven. Als er veel tijd (meer dan een uur) nodig is voor de wondverzorging heeft morfine of oxycodon de voorkeur vanwege de langere werkingsduur.
In de meeste gevallen is er bij oncologische ulcera sprake van nociceptieve pijn. Indien er sprake is van een neuropathische component (op grond van aard en uitstraling van de pijn en/of aanwezigheid van sensibiliteitsstoornissen) wordt de behandeling mede hierop gericht. Voor de behandeling van nociceptieve en neuropathische pijn wordt verwezen naar de richtlijn ‘Pijn bij patiënten met kanker’.

Lokaalanesthetica
Het literatuuronderzoek liet een beter effect op pijn zien van lidocaïne-prilocaïnecrème in vergelijking met oraal morfine, toegediend 10 minuten voor de wondverzorging [Peng 2019]. Het maximale effect van orale morfine treedt echter pas 30-40 minuten na toediening op. Op grond van deze studie kan geen conclusie worden getrokken.
Er zijn geen andere studies naar het effect van lokaalanesthetica bij oncologische ulcera.
In de review van Purcell [2020] over het effect van lokaal toegediende analgetica en lokaalanesthetica werden 6 RCT’s en 1 gecontroleerde studie gerapporteerd bij in totaal 436 patiënten met ulcus cruris (veneus en/of arterieel), die alle een significant beter effect lieten zien van lidocaïne-prilocaïnecrème tijdens de wondverzorging ten opzichte van placebo (vier studies), inhalatie van lachgas (2 studies) en standaard wondzorg (1 studie).
Janowska [2022] verricht een observationele studie bij 78 patiënten met diverse soorten chronische wonden naar het effect van lidocaïnecrème 1x daags gedurende 2 weken. De gemiddelde pijnscore nam af van 6,7 + 1,0 naar 3,0 +2,23 (p<0,0001). 
Het gebruik van een crème heeft echter niet de voorkeur bij oncologische ulcera, omdat de resten van de crème moeilijk te verwijderen zijn uit het wondoppervlak. Hoewel er geen onderzoek is verricht over het effect ervan bij de wondverzorging, laat de praktijk zien dat lidocaïne als spray of oplossing een goed pijnstillend effect heeft. De inwerktijd is, afhankelijk van de grootte van het wondoppervlak, 1-3 minuten voor de spray en 5-10 minuten voor de oplossing. Bij grote wondoppervlaktes is er risico op resorptie van lidocaïne en daardoor hartritmestoornissen.

De dosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht (zie tabel 1).
 

Tabel 1. Dosering lidocaïne-oplossing of spray bij pijn t.g.v. oncologische ulcera

Adderley UJ, Holt IG. Topical agents and dressings for fungating wounds. Cochrane Database Syst Rev. 2014(5):CD003948.

Bastami S, Frödin T, Ahlner J, Uppugunduri S. Topical morphine gel in the treatment of painful leg ulcers, a double-blind, placebo-controlled clinical trial: a pilot study. Int Wound J. 2012 Aug;9(4):419-27.

Ciałkowska-Rysz, A., Dzierżanowski, T. (2019). Topical morphine for treatment of cancer-related painful mucosal and cutaneous lesions: A double-blind, placebo-controlled cross-over clinical trial. Archives of Medical Science, 15(1), 146–151.

da Costa Ferreira SA, Serna González CV, Thum M, da Costa Faresin AA, Woo K, de Gouveia Santos VLC. Topical therapy for pain management in malignant fungating wounds: A scoping review. J Clin Nurs. 2023 Jul;32(13-14):3015-3029. 

Finlayson K, Teleni L, McCarthy AL. Topical Opioids and Antimicrobials for the Management of Pain, Infection, and Infection-Related Odors in Malignant Wounds: A Systematic Review. Oncol Nurs Forum. 2017;44(5):626-32.

Flock P. Pilot study to determine the effectiveness of diamorphine gel to control pressure ulcer pain. J Pain Symptom Manage. 2003 Jun;25(6):547-54.

Graham T, Grocott P, Probst S, Wanklyn S, Dawson J, Gethin G. How are topical opioids used to manage painful cutaneous lesions in palliative care? A critical review. Pain. 2013 Oct;154(10):1920-1928. 

Janowska A, Papa G, Romanelli M, Davini G, Oranges T, Stocco C, Arnez ZM, Dini V. 5% Lidocaine Hydrochloride Cream for Wound Pain Relief: A Multicentre Observational Study. J Invest Surg. 2022 Jan;35(1):49-52.

Jansen MM, van der Horst JC, van der Valk PG, Kuks PF, Zylicz Z, van Sorge AA. Pain-relieving properties of topically applied morphine on arterial leg ulcers: a pilot study. J Wound Care. 2009 Jul;18(7):306-11. 

LeBon B, Zeppetella G, Higginson IJ. Effectiveness of topical administration of opioids in palliative care: a systematic review. J Pain Symptom Manage. 2009 May;37(5):913-7. 

Lund-Nielsen B, Adamsen L, Kolmos HJ, Rorth M, Tolver A, Gottrup F. The effect of honey-coated bandages compared with silver-coated bandages on treatment of malignant wounds - a randomized study. Wound Repair and Regeneration 2011;19(6):664-70.

Peng L, Zheng HY, Dai Y. Local dermal application of a compound lidocaine cream in pain management of cancer wounds. Braz J Med Biol Res. 2019;52(11):e8567.

Purcell A, Buckley T, King J, Moyle W, Marshall AP. Topical Analgesic and Local Anesthetic Agents for Pain Associated with Chronic Leg Ulcers: A Systematic Review. Adv Skin Wound Care. 2020 May;33(5):240-251.

Vernassiere C, Cornet C, Trechot P, Alla F, Truchetet F, Cuny JF, Commun N, Granel Brocard F, Barbaud A, Schmutz JL. Study to determine the efficacy of topical morphine on painful chronic skin ulcers. J Wound Care. 2005 Jun;14(6):289-93.

Zeppetella G, Paul J, Ribeiro MD. Analgesic efficacy of morphine applied topically to painful ulcers. J Pain Symptom Manage. 2003 Jun;25(6):555-8. 

Zeppetella G, Ribeiro MD. Morphine in intrasite gel applied topically to painful ulcers. J Pain Symptom Manage. 2005 Feb;29(2):118-9. 

Zeppetella G, Porzio G, Aielli F. Opioids applied topically to painful cutaneous malignant ulcers in a palliative care setting. J Opioid Manag. 2007 May-Jun;3(3):161-6.