Behandeling van bloedingen

Bloedverlies treedt op bij 6% van de oncologische ulcera [Maida 2009]. In het tumorweefsel in het ulcus is sprake van sterke groei van bloedvaten, onder invloed van vasculaire endotheliale groeifactoren. Deze bloedvaten zijn van slechte kwaliteit, wat het ulcus erg kwetsbaar maakt voor bloedingen. Daarnaast kan er sprake zijn van ingroei in bestaande vaten.
Bloedingen kunnen spontaan ontstaan of worden veroorzaakt door mechanische beschadiging van het ulcus, zoals bij verwisseling van verbandmateriaal.
Het bloedingsrisico kan ook worden verhoogd door stollingsstoornissen, veroorzaakt door de tumor zelf, ondervoeding, beenmergsuppressie, leverfalen, nierfalen, gedissemineerde intravasale stolling en gebruik van anticoagulantia [Firmino 2023. Nicodème 2020, Recka 2012].
De ernst van de bloedingen loopt uiteen van licht bloedverlies door beschadiging van haarvaten tot continu diffuus bloedverlies tot massaal en soms fataal bloedverlies bij aantasting van grotere vaten [Firmino 2023. Nicodème 2020, Recka 2012].
Bloedverlies kan leiden tot onzekerheid, controleverlies, sociale isolatie en angst, vooral om dood te bloeden [Gibson 2013, Nicodème 2020, Recka 2012].
 

Uitgangsvragen

1. Welke behandelingen worden aanbevolen bij de symptoombestrijding van chronisch en/of beperkt bloedverlies bij patiënten met een oncologisch ulcus in de palliatieve fase?
2. Welke behandelingen worden aanbevolen bij acuut en/of hevig bloedverlies bij patiënten met een oncologisch ulcus in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg behandeling van de oorzaak:
  • door middel van tumorgerichte behandeling met chirurgie, radiotherapie, geïsoleerde ledemaatperfusie of systemische behandeling (zie module Behandeling van de oorzaak);
  • door correctie van verhoogde bloedingsneiging, bijv. door het geven van een trombocytentransfusie of staken of couperen van anticoagulantia.
• Bij chronisch en/of beperkt bloedverlies:
  • Voorkom of verminder bloedverlies door gebruik van niet-adhesieve verbandmiddelen, wees voorzichtig bij verbandwisselingen en beperk de frequentie ervan.
  • Overweeg de volgende interventies: 
    • compressie met koude kompressen of zakjes met ijsblokjes (niet direct in contact met de huid);
    • hemostatische verbandmiddelen zoals alginaatverband of chirurgisch hemostatisch materiaal zoals absorberende gelatinesponzen of bloedstelpende gazen met geregenereerde, geoxideerde cellulose;
    • gazen gedrenkt in vasoconstrictiva zoals xylometazoline neusdruppels (1 mg/ml) of adrenaline-oplossing (1 mg/ml);
    • behandeling met tranexaminezuur (lokaal (gazen gedrenkt in infuusvloeistof 100 mg/ml) of systemisch (3dd 1000 mg p.o. of 3dd 500 mg s.c. of i.v.));
    • radiotherapie (eenmalig of korte serie) ter bloedstelping.
• Bij acuut en/of hevig bloedverlies:
  • Overweeg verwijzing naar interventieradioloog voor embolisatie. 
  • Informeer patiënt en naasten bij kans op een massale en levensbedreigende bloeding over wat er kan gebeuren en hoe te handelen. Overweeg om sederende medicatie voor te schrijven en adviseer het gebruik van donkere handdoeken en lakens.
     

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt: Wat is het effect van verbandmateriaal, radiotherapie, tranexaminezuur, xylometazoline, adrenaline, embolisatie, elektrocoagulatie, of zilvernitraat op bloedverlies bij patiënten (≥ 18 jaar) met een oncologisch ulcus in de palliatieve fase?

Onderzoeksvraag

Zoeken en selecteren van studies
Op 28 april 2023 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 3783 hits op. Na ontdubbeling (N=264) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=125) bleven er 3394 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Evidence tabellen en GRADE profielen.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• Alle inclusiecriteria vermeld in de PICO.
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCT’s; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies; abstracts, letters en editorials werden uitgesloten.
• Taal: Engels, Nederlands.
• Periode: geen limiet.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 30 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven 2 systematische reviews [Adderley 2014, Firmino 2021] en 1 RCT [Firmino 2023] over. In bijlage Evidence tabellen en GRADE profielen is een volledig overzicht opgenomen van de 27 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten
Beschrijving van de studies.
Het literatuuronderzoek identificeerde 2 systematische reviews:

• Adderley et al. zochten in een Cochrane review naar (gerandomiseerde) gecontroleerde studies die het effect evalueerden van topische behandeling en dressings bij kankerpatiënten met oncologische ulcera [Adderley 2014]. Ze includeerden 4 studies (gepubliceerd tot augustus 2013), maar geen enkele rapporteerde het effect op bloedverlies. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers, zonder zoekrestricties.
• Firmino et al. zochten naar studies die het effect evalueerden van topische behandeling bij borstkankerpatiënten met oncologische ulcera [Firmino 2021]. Ze includeerden 6 studies (gepubliceerd tot april 2020), maar geen enkele studie had een controlegroep. Het reviewproces gebeurde door onafhankelijke onderzoekers, met restrictie tot Engelstalige, Spaanse of Portugese literatuur.

Aanvullend op deze reviews werd nog één bijkomende RCT gevonden [Firmino 2023] (tabel 1 en 2). In deze studie werden 28 vrouwen met een maligne ulcus door borstkanker gerandomiseerd naar calciumalginaat kompressen of bloedstelpend gaas van geregenereerde, geoxideerde cellulose, beiden toegepast met digitale druk.
Over het effect van ander verbandmateriaal, radiotherapie, tranexaminezuur, xylometazoline, adrenaline, embolisatie, elektrocoagulatie.

Tabel 1. Overzicht van geïncludeerde RCT’s over behandeling van bloedverlies bij patiënten met oncologische ulcera.

Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s.

Effecten
Firmino et al. rapporteerden geen significant verschil in tijd tot hemostase tussen beide behandelgroepen, al is het onduidelijk of er een gemiddelde of mediaan werd gerapporteerd (calciumalginaat 30.4 seconden vs. gazen met geoxideerde cellulose 30.1 seconden, p=0.894) [Firmino 2023]. Ook de proportie patiënten die hemostase bereikten verschilde niet significant (na 30 seconden: 46.1% vs. 50%; na 3 en 5 minuten: 92.2% vs. 85.7%; na 10 minuten: 100% vs. 92.8%). De proportie patiënten die meer dan 1 eenheid aminocapronzuur kregen toegediend voor een recidief bloeding bedroeg 15.3% in de groep behandeld met calciumalginaat vs. 33.3% in de groep behandeld met geregenereerde geoxideerde cellulose (geen p-waarde gerapporteerd).
Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.
 

Bij de behandeling van bloedverlies bij oncologische ulcera spelen de volgende overwegingen een rol:
1.    behandeling van de oorzaak van het bloedverlies:

• tumorgerichte behandeling;
• behandeling van verhoogde bloedingsneiging (indien aanwezig).

2.    Symptomatische behandeling van chronisch en/of beperkt bloedverlies:

• maatregelen ten aanzien van de wondverzorging;
• lokale compressie;    
• hemostatische verbandmiddelen;
• vasoconstrictiva;
• antifibrinolytica;
• palliatieve radiotherapie.

3.    Maatregelen bij acute en/of hevige bloedingen:

• embolisatie;
• beleidsmaatregelen bij levensbedreigende bloedingen.

1.    Behandeling van de oorzaak
Tumorgerichte behandeling
Indien er mogelijkheden zijn om met antitumortherapie een tumorreductie en een langdurige lokale controle te kunnen bereiken worden chirurgie, radiotherapie, geïsoleerde ledemaatperfusie of systemische therapie toegepast (zie module Behandeling van de oorzaak). 

Behandeling van verhoogde bloedingsneiging
Indien er sprake is van een verhoogde bloedingsneiging: overweeg waar mogelijk correctie daarvan, bijv. door het geven van trombocytentransfusie of het staken (en eventueel couperen) van anticoagulantia.

2. Symptomatische behandeling van chronisch en/of beperkt bloedverlies
Lokale compressie
Bij gering bloedverlies kan gestart worden met voorzichtige vlakke druk met behulp van een kompres. Eventueel kan koeling worden toegepast door het kompres eerst in ijskoud water te leggen of op het kompres een zakje met ijsblokjes te leggen. Daarbij wordt direct contact met de huid vermeden. De afkoeling mag maximaal 10 minuten duren om een reactieve hyperemie te voorkomen [Uebach 2022, WCS wondenboek].

Maatregelen ten aanzien van de wondverzorging
Kleine bloedingen kunnen worden veroorzaakt door verkleving van verbandmateriaal aan het ulcus. Dit kan worden voorkomen door de keuze voor niet verklevend verbandmateriaal zoals siliconen of hydrogel. Ook is voorzichtigheid geboden bij verbandwisselingen en bij het losweken van eerder verbandmateriaal. Indien dit verwijderd moet worden, wordt het materiaal voor verwijdering verzadigd met 0,9% NaCl. Waar mogelijk wordt het aantal verbandwisselingen zoveel mogelijk beperkt [Uebach 2022]. 

Hemostatische verbandmiddelen
Bij een aanhoudende lichte bloeding kan overgegaan worden op hemostatische verbandmiddelen. In de literatuur worden calciumalginaatkompressen het meest genoemd, vanwege de goede bloedstelpende en absorberende eigenschappen [McDonald 2006, Nicodème 2020, White 2022, Woo 2010]. Een RCT liet echter geen verschil zien tussen calciumalginaatkompressen en bloedstelpend gaas van geregenereerde, geoxideerde cellulose bij vrouwen met een maligne ulcus door borstkanker [Firmino 2023]. Bij alginaten bestaat wel een verhoogd risico op het ontstaan van bloedingen bij een verbandwisseling [Nicodème 2020]. In het WCS Wondboek wordt geadviseerd om alginaatverband bij voldoende exsudaat te geven. Alternatieven voor alginaatverband zijn chirurgische hemostatische verbandmiddelen zoals absorberende gelatinesponsen of collageensponsen of bloedstelpende gazen met geregenereerde, geoxideerde cellulose [Pereira 2004, Woo 2010].  
Andere hemostatische middelen zoals sucralfaat en zilvernitraat werken scleroserend en worden ook niet aanbevolen. Sucralfaat is moeilijk te verwijderen, en zilvernitraat kan erg pijnlijk zijn bij aanbrengen [Woo 2010].

Vasoconstrictiva
Bij aanhoudend bloedverlies kan vasoconstrictie door compressie met gazen gedrenkt in xylometazoline neusdruppels 1 mg/ml worden gebruikt [Recka 2012, Tsichlakidou 2018] of bij onvoldoende effect gazen, gedrenkt in adrenaline 1 mg/ml. Er bestaat wel een risico op recidief bloeding als de vasoconstrictiva zijn uitgewerkt [White 2021].

Antifibrinolytica
Tranexaminezuur is een antifibrinolyticum, dat zowel systemisch (3dd 1000 mg p.o. of 3dd 500 mg s.c. of langzaam i.v.) als (off label) lokaal (kompressen gedrenkt in infusievloeistof 100 mg/ml) kan worden toegepast. Het doel van de behandeling is hemostase. Er is daardoor wel een verhoogd risico op trombo-embolieën [Uebach 2022, Woo 2010]. Het voordeel van lokale toepassing is dat er minder gastro-intestinale bijwerkingen (vooral misselijkheid en braken) zijn. De behandeling wordt voortgezet totdat andere maatregelen zijn genomen om het bloeden te verminderen, zoals staken van anticoagulantia, embolisatie of tumorgerichte behandeling. Indien deze maatregelen of behandelingen niet mogelijk of niet effectief zijn wordt de behandeling met tranexaminezuur voor onbepaalde tijd voortgezet. 

Palliatieve radiotherapie (ter bloedstelping)
Palliatieve radiotherapie (eenmalig of in een korte serie met hoge fractiedosis) heeft een bewezen goed bloedstelpend effect op bloedende tumoren. In de studie van Sapienza et al. ontvingen 112 patiënten hemostatische bestraling kregen in verband met veelal inwendige tumorbloedingen. In 87% van de patiënten was er goede controle van het bloedverlies; bij 25% trad een recidief op van de bloeding (mediaan na 84 dagen) [Sapienza 2018]. Er was geen klinisch voordeel van een langere bestralingsserie. Jacobson et al. vonden in hun studie bij vrouwen met een ulcererend en gemetastaseerd mammacarcinoom een controle van de bloeding bij 10 van 11 (91%) patiënten [Jacobsen 2021]. 

3. Maatregelen bij acute en/of hevige bloedingen
Embolisatie
Bij meer acute bloedingen kan embolisatie via de interventieradioloog worden overwogen. Hierbij wordt door de interventieradioloog via een katheterisatie het bloedvat afgesloten, dat verantwoordelijk is voor de bloeding Met name bij bloeding uit een ulceratief mammacarcinoom kunnen endovasculaire interventies succesvol zijn [Moriarty 2012, Rankin 1988, Ugras 2015].

Beleidsmaatregelen bij levensbedreigende bloedingen
Bij een kans op dreigende levensbedreigende en niet behandelbare bloedingen (waarbij de patiënt niet (meer) wordt ingestuurd) is het belangrijk dat de arts de patiënt en zijn omgeving (naasten en zorgverleners) hierover informeert. Indien gewenst kan sederende medicatie worden voorgeschreven (midazolam voor intranasale, subcutane of intraveneuze toediening) en kunnen afspraken worden gemaakt over de toediening daarvan. Handdoeken en lakens kunnen gebruikt worden om het bloed op te vangen. Het is aan te raden dat deze donker gekleurd zijn om het bloedverlies wat te camoufleren [Tilley 2016]. Deze laatste maatregelen kunnen door een verpleegkundige met patiënt en omgeving worden besproken.
 

Adderley UJ, Holt IGS. Topical agents and dressings for fungating wounds. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014(5).

Firmino F, Villela-Castro D, Santos V. Oxidized Regenerated Cellulose Versus Calcium Alginate in Controlling Bleeding From Malignant Wounds: A Randomized Controlled Trial. Cancer Nurs. 2023;13:13.

Firmino F, Villela-Castro DL, Santos JD, Conceicao de Gouveia Santos VL. Topical Management of Bleeding From Malignant Wounds Caused by Breast Cancer: A Systematic Review. J Pain Symptom Manage. 2021;61(6):1278-86.

Gibson S, Green J. Review of patients' experiences with fungating wounds and associated quality of life. J Wound Care. 2013 May;22(5):265-6, 268, 270-2.  

Jacobson G, Kaidar-Person O, Haisraely O, Galper S, Rabin T, Dromi Shahadi I, Lawrence YR, Symon Z, Akiva Ben-David M. Palliative radiation therapy for symptomatic advance breast cancer. Sci Rep. 2021 Mar 5;11(1):5282.  

Maida V, Ennis M, Kuziemsky C, Trozzolo L. Symptoms associated with malignant wounds: a prospective case series. J Pain Symptom Manage. 2009 Feb;37(2):206-11.  

McDonald A, Lesage P. Palliative management of pressure ulcers and malignant wounds in patients with advanced illness. J Palliat Med. 2006 Apr;9(2):285-95.

Moriarty JM, Xing M, Loh CT. Particle embolization to control life-threatening hemorrhage from a fungating locally advanced breast carcinoma: a case report. J Med Case Rep. 2012 Jul 4;6:186.  

Nicodème M, Cheron M, Labedade É, Fromantin I, Lefort H. Prise en charge des patients porteurs de plaies tumorales hémorragiques [Management of patients with haemorrhage malignant wounds]. Rev Infirm. 2021 Aug-Sep;70(273):27-30.  

Nakamura N, Kawamori J, Takahashi O, Shikama N, Sekiguchi K, Takahashi T, Kato S, Ogita M, Motegi A, Akimoto T. Palliative radiotherapy for breast cancer patients with skin invasion: a multi-institutional prospective observational study. Jap J of Clin Oncol. 2018 Jun; 48(6): 555-558.

Pereira J, Phan T. Management of Bleeding in Patients with Advanced Cancer. The Oncologist. 2004 Sep; 9(5):561-570

Rankin EM, Rubens RD, Reidy JF. Transcatheter embolisation to control severe bleeding in fungating breast cancer. Eur J Surg Oncol. 1988 Feb;14(1):27-32. PMID: 3345852.

Recka K, Montagnini M, Vitale CA. Management of bleeding associated with malignant wounds. J Palliat Med. 2012 Aug;15(8):952-4.  

Rupert KL, Hehl, AJ. A Patient Centered Approach for the Treatment of Fungating Breast Wounds. J Adv Pract Oncol. 2020;11(5):503-510

Sapienza LG, Ning MS, Jhingran A, Lin LL, Leão CR, da Silva BB, Pellizzon ACA, Gomes MJL, Baiocchi G. Short-course palliative radiation therapy leads to excellent bleeding control: A single centre retrospective study. Clin Transl Radiat Oncol. 2018 Nov 22;14:40-46.

Sood R, Mancinetti M, Betticher D, Cantin B, Ebneter A. Management of bleeding in palliative care patients in the general internal medicine ward: a systematic review. Ann Med Surg (Lond) 2020; 50: 14-23

Tilley C, Lipson J, Ramos M. Palliative Wound Care for Malignant Fungating Wounds: Holistic Considerations at End-of-Life. Nurs Clin North Am. 2016 Sep;51(3):513-31. 

Tsichlakidou A, Govina O, Vasilopoulos G, Kavga A, Vastardi M, Kalemikerakis I. Intervention for symptom management in patients with malignant fungating wounds - a systematic review. JBUON 2019;24(3):1301-8.

Uebach B, Krull E, Simon ST, Bausewein C, Voltz R, Doll A; die Deutsche Leitliniengruppe S3-Palliativmedizin. Leitliniengerechte Versorgung von Patienten mit malignen Wunden: Die neue S3-Leitlinie für Patienten mit einer nichtheilbaren Krebserkrankung [Guideline-based Care for patients with malignant lesions: The new S3 guideline for patients with incurable cancer]. HNO. 2022 Mar;70(3):167-178.

Ugras S, Gemignani ML, Connolly PH, Finley DJ. Endovascular approach to acute hemorrhage in locally advanced breast cancer. Breast J. 2015 Mar-Apr;21(2):189-91. doi: 10.1111/tbj.12373. Epub 2015 Jan 21. PMID: 25603695.

WCS-wondenboek (https://www.wcswondenboek.nl/book)

White D, Kondasinghe S. Managing a malignant wound in palliative care. Wound Practice and Research 2022; 30(3):150-157

Woo KY, Sibbald RG. Local wound care for malignant and palliative wounds. Adv Skin Wound Care. 2010 Sep;23(9):417-28; quiz 429-30.