Zuurstof

Bij patiënten met dyspneu in de palliatieve fase:

• Overweeg bij plotseling ontstane dyspneu een proefbehandeling met zuurstof.
• Chronisch gebruik van zuurstof ter bestrijding van dyspneu bij COPD of hartfalen wordt niet aanbevolen.
• Overweeg het chronisch gebruik van zuurstof bij patiënten met dyspneu op basis van een diffusiestoornis (bijvoorbeeld bij lymphangitis carcinomatosa, uitgebreide longmetastasering of longfibrose).
• Evalueer in alle gevallen het effect van toediening van zuurstof op de dyspneu en niet op zuurstofsaturatie of arteriële bloedgassen.

Continueer bij een klinische respons de zuurstof op geleide van de klachten.

Effect op dyspneu: kritische uitkomstmaat

Kanker

Vier reviews evalueerden het effect van zuurstof bij patiënten met vergevorderde stadia van kanker [Ben-Aharon 2012, Cranston 2008, DiSalvo 2008, Uronis 2008]. Ben-Aharon et al. geven de meest recente en volledige informatie over het effect op dyspneu [Ben-Aharon 2012]. Zes RCT's met in totaal 179 patiënten met gevorderde stadia van kanker werden geïncludeerd. Vijf studies hadden een cross-over design. In vijf studies werd zuurstof vergeleken met kamerlucht. De zesde studie vergeleek Heliox (een mengsel van zuurstof en helium) met zuurstof of kamerlucht. Eén van de vijf studies die zuurstof vergeleek met kamerlucht liet een significant effect zien van zuurstof ten opzichte van kamerlucht ten aanzien van het effect op dyspneu bij inspanning. De overige vier studies lieten geen significante verschillen in dyspneu in rust zien. Er was een significant verschil in dyspneu bij inspanning zowel tussen Heliox en zuurstof (p<0.05) als tussen Heliox en kamerlucht (p<0.01), beide ten voordele van Heliox. Een meta-analyse van deze zes studies toonde geen significant verschil tussen zuurstof en kamerlucht met betrekking tot het effect op dyspneu (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -0,30; 95%BI -1,06 tot 0,47). In drie studies werd het effect gemeten van 5-15-minuten toediening van zuurstof of kamerlucht op de dyspneuscore. Zowel bij zuurstof als bij kamerlucht werd een daling (3x significant, 1x niet significant; 2x significantie niet vermeld) van de gemiddelde/mediane dyspneuscore t.o.v. baseline gezien, variërend van 7 tot 47 mm. In twee studies werd geen relatie gevonden tussen de zuurstofverzadiging en het effect van zuurstof op dyspneu.

Aanvullend werd nog een fase II studie gevonden die BiPAP vergeleek met high-flow zuurstof bij 30 patiënten met gevorderde kanker en ernstige dyspneu in rust [Hui 2013b]. Deze studie wordt besproken onder 'Niet-invasieve beademing'.

COPD

Uronis et al. includeerden 28 RCT's (waarvan 23 dubbelblind) met in totaal 702 patiënten met COPD die slechts matig hypoxemisch (PaO2 55-70 mmHg/7,4-9,3 kPa) of niet hypoxemisch (PaO2> 70 mmHg/9,3 kPa) waren [Uronis 2011]. Bij alle studies werd zuurstof vergeleken met kamerlucht. Achttien studies (N=427) konden gecombineerd worden in een meta-analyse. Zuurstof had een significant effect op dyspneu in vergelijking met kamerlucht (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -0,37; 95%BI -0,50 tot -0,24). Er was een effect van zuurstof zowel bij normoxemische patiënten (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -0,42; 95%BI -0,60 tot -0,24) als bij matig hypoxemische patiënten (gestandaardiseerd gemiddeld verschil -0,25; 95%BI -0,50 tot 0,00).
De systematische review van Bradley includeerde vier studies, die het effect van zuurstof op dyspneu bij inspanning rapporteerden. Er was een significant verschil in dyspneu, gemeten met de modified Borg schaal, ten voordele van zuurstof (95% BI -1,15, 95% BI -1,65 tot -0,66).

Aanvullend werden nog twee gerandomiseerde studies gevonden. In de eerste studie(met parallel design) werd toediening van zuurstof thuis vergeleken met kamerlucht bij 143 patiënten met COPD met een PaO2>55 mm Hg/7,3 kPa in rust [Moore 2011]. Er was geen verschil in dyspneu, gemeten met de dyspneuschaal van de CRQ na 4 (19,7 vs. 18,4) en na 12 weken (19,5 vs. 18,4; p=0,439). In beide groepen trad een significante afname op van de dyspneuscore (gemiddelde voor de hele groep 1,3, 95%BI 0,6 tot 2,1) op ten opzicht van baseline.

Een tweede (cross-over) RCT voerde in gerandomiseerde volgorde twee 6-minuten looptesten uit met eenmaal kamerlucht en eenmaal zuurstof bij 28 patiënten met matige tot ernstige COPD [Ozalevli 2007]. Dyspneu gemeten met de modified Borg schaal op het einde van de inspanningstest was significant beter met zuurstof (3,8 vs. 1,6; p=0,001).

Hartfalen

Cranston et al. includeerden drie cross-over studies die het effect van zuurstof vergeleken met kamerlucht bij in totaal 36 patiënten met chronisch hartfalen [Cranston 2008]. In twee studies werden ook patiënten met NYHA-klasse II geïncludeerd. Meta-analyse van deze twee studies was mogelijk voor dyspneu gemeten tijdens een inspanningstest. Na 3 minuten inspanning werd geen significant effect gevonden (effectgrootte -0,58; 95%BI -2,00 tot 0,84), maar wel na 6 minuten inspanning (effectgrootte -1,09; 95%BI -1,74 tot -0,44). In de derde studie werd geen significant effect gevonden op dyspneu tijdens inspanning (resultaten niet gerapporteerd).

Effect op kwaliteit van leven: kritische uitkomstmaat

Het effect van zuurstof op kwaliteit van leven werd uitsluitend gerapporteerd bij COPD. Uronis et al. includeerden drie relevante RCT's met in totaal 145 patiënten [Uronis 2011]. Twee studies van dezelfde onderzoeksgroep evalueerden de kwaliteit van leven met een ziekte specifiek instrument (CRQ) en een generisch instrument (SF-36). Eén studie vond geen effect van zuurstof op de kwaliteit van leven, gemeten met de CRQ en de SF-36. De tweede studievond significante verbeteringen in alle CRQ-domeinen (vermoeidheid: p=0,02; emotioneel functioneren: p=0,006; beheersing: p=0,008; totaal: p=0,002) ten voordele van zuurstof. Ook bij verschillende domeinen van het SF-36 instrument (fysiek functioneren: p=0,01; algemene gezondheid: p=0,04; sociaal functioneren: 0,05; rol emotioneel: p=0,02) werden significante effecten gemeten. Een derde studie rapporteerde uitsluitend resultaten met de CRQ. Er werd geen significant effect gevonden na zes weken behandeling.

In de studie van Moore werd geen invloed gevonden van zuurstof op de kwaliteit van leven, gemeten met de CRDQ en de AQoL [Moore 2011].

Effect op fysiek functioneren: kritische uitkomstmaat

et effect van zuurstof op fysiek functioneren werd uitsluitend gerapporteerd bij COPD. Uronis et al. includeerden twee relevante RCT's van dezelfde studiegroep, met in totaal 119 patiënten [Uronis 2011]. Er werd geen significant effect gevonden op fysiek functioneren, gemeten als onderdeel van het SF-36 instrument.

Effect op inspanningstolerantie: kritische uitkomstmaat

Kanker

Uronis et al. rapporteerden het effect van zuurstof op de 6-minuten loopafstand bij patiënten met gevorderde kanker [Uronis 2008]. Twee cross-over RCT's met in totaal 45 patiënten werden geïncludeerd. Eén studie rapporteerde een significant effect (174,6 vs. 128,8 meter, p<0,01), de tweede studie vond geen significant effect (331,6 vs. 330,7 meter).

COPD

Bradley et al. includeerden 22 RCT's die het effect van zuurstof op inspanningstolerantie rapporteerden [Bradley 2007]. De afstand afgelegd tijdens een inspanningstest was significant langer met zuurstof (gemiddeld verschil 18,86 meter; 95%BI 13,11 tot 24,61), net als de maximaal afgelegde afstand (gemiddeld verschil 32 meter; 95%BI 20,61 tot 43,38). Ook de uithoudingsduur tijdens een inspanningstest was significant langer met zuurstof (gemiddeld verschil 2,71 minuten; 95%BI 1,96 tot 3,46), net als de maximale uithoudingsduur (gemiddeld verschil 1,06 minuten; 95% BI 0,67 tot 1,46).

Moore et al. vonden geen significant effect van zuurstof op de 6-minuten loopafstand (na 6 weken 348 vs. 359 meter; na 12 weken 352 vs. 357 meter; p=0,843).
Ozalevli et al. vonden een significant effect van zuurstof op de 6-minuten loopafstand (222,1 vs. 174,7 meter; p=0,001) [Ozalevli 2007].

Hartfalen

Van de drie studies die in de review van Cranston et al. werden geïncludeerd vond één studie een significant effect op de inspanningsduur (effectgrootte 52; 95%BI 36,69 tot 67,31) [Cranston 2008]. Een tweede studie vond geen effect op de 6-minuten loopafstand (mediaan 305 vs. 308 meter).

Bij patiënten met kanker in de palliatieve fase

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat zuurstof in vergelijking met kamerlucht geen effect heeft op dyspneu.
Ben-Aharon 2012

Er is conflicterend bewijs van zeer lage kwaliteit over het effect van zuurstof op de inspanningstolerantie in vergelijking met kamerlucht.
Uronis 2008

Bij patiënten met een vergevorderd stadium van COPD

Er is conflicterend bewijs van matige kwaliteit over het effect van zuurstof in vergelijking met kamerlucht op dyspneu die matig of niet hypoxemisch zijn.
Uronis 2011, Moore 2011

Er is bewijs van lage kwaliteit dat zuurstof in vergelijking met kamerlucht een significant effect heeft op dyspneu tijdens inspanning.
Bradley 2007, Ozalevli 2007

Er is conflicterend bewijs van lage kwaliteit over het effect van zuurstof in vergelijking met kamerlucht op de kwaliteit van leven.
Uronis 2011, Moore 2011

Er is bewijs van matige kwaliteit dat zuurstof in vergelijking met kamerlucht geen significant effect heeft op fysiek functioneren.
Uronis 2011

Er is conflicterend bewijs van matige kwaliteit over het effect van zuurstof op de inspanningstolerantie in vergelijking met kamerlucht.
Bradley 2007, Moore 2011, Ozalevli 2007

Bij patiënten met een vergevorderd stadium van hartfalen

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat zuurstof in vergelijking met kamerlucht een significant effect heeft op dyspneu na 6-minuten inspanning, maar niet na 3-minuten inspanning of bij maximale inspanning.
Cranston 2008

Er is bewijs van lage kwaliteit dat zuurstof in vergelijking met kamerlucht een significant effect heeft op de inspanningsduur, maar niet op de 6-minuten loopafstand.
Cranston 2008

Zuurstof kan worden ingezet ter verlichting van dyspneu. Meestal wordt het toegediend met een neusbril in een dosering van 1-5 l/minuut. Met behulp van een zuurstofmasker kunnen hogere doseringen worden toegediend. Een zuurstofmasker wordt door de meeste patiënten echter als zeer hinderlijk ervaren.

Het kan kortdurend (gedurende een periode van een aantal dagen) worden toegepast in acute situaties (bijvoorbeeld bij dyspneu door een pneumonie of longembolie) of chronisch (gedurende weken tot maanden) bijvoorbeeld bij lymphangitis carcinomatosa of vergevorderde stadia van COPD of hartfalen. Verder wordt zuurstof gebruikt ter verlenging van de overleving bij patiënten met COPD met ernstige hypoxemie (pO2<55 mm Hg/7.4 kPa) of matige hypoxemie (pO2 55-60 mm Hg/7.4-8.0 kPa) in combinatie met tekenen van cor pulmonale of een hematocrietwaarde van >55%. Dit laatste valt buiten het bestek van deze richtlijn en wordt hier verder niet besproken.

Het gebruik van zuurstof ter verlichting van dyspneu is omstreden.

Gerandomiseerd onderzoek bij patiënten met kanker laat zien dat zuurstof niet effectiever is dan kamerlucht [Ben-Aharon 2012]. In twee van de vier studies, waarbij de patiënten (die niet wisten wat ze gekregen hadden) gevraagd werd naar hun voorkeur, waren er significant meer patiënten die een voorkeur uitspraken voor zuurstof. In de andere twee studies was het verschil niet significant. Twee studies suggereerden op basis van een retrospectieve analyse dat de mate van hypoxie geen invloed had op het effect van zuurstof.

Opvallend is dat er in veel studies bij patiënten met kanker bij kortdurende (5-15 minuten) toediening van zuurstof (net als bij toediening van kamerlucht) een klinisch relevante afname van dyspneu (met 1 punt of meer op een NRS van 0-10 of 10 mm of meer op een VAS van 0-100 mm [Johnson 2013]) in vergelijking met baseline optreedt. Zowel zuurstof als kamerlucht hebben in de acute situatie dus enige invloed op dyspneu, ongeacht het effect op zuurstofgehalte van het bloed. Dit kan verklaard worden door:

• placebo-effect
• effect van gasstroom en/of afkoeling

De review van Uronis liet een klein, maar significant verschil zien in het effect van zuurstof versus kamerlucht bij patiënten met COPD [Uronis 2011]. Er was geen verschil tussen matig hypoxemische en normoxemische patiënten met betrekking tot het effect van zuurstof op dyspneu.

De (grote) studie van Moore bij patiënten met matige hypoxemie (pO2>55 mm Hg/7.3 kPa in rust) liet geen verschil zien tussen zuurstof en kamerlucht bij patiënten met COPD [Moore 2011].

Een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek van Abernethy (niet als geheel opgenomen in de literatuursearch omdat het een gemengde populatie patiënten betrof; de patiënten met kanker in deze studie werden wel opgenomen in de review van Ben-Aharon [Ben-Aharon 2012]) bij 239 patiënten (waarvan 152 met COPD en 33 met longkanker) en matige hypoxemie (pO2>55 mm Hg/7.3 kPa in rust) vergeleek toediening van 2 l/minuut zuurstof of kamerlucht in de thuissituatie gedurende een week [Abernethy 2010]. De gemiddelde dyspneuscore 's ochtends op dag 6 daalde met 0,9 punten (95% BI 0,5 tot 1,3) bij gebruik van zuurstof en met 0,7 punten (95% BI 0,2 tot 1,2) bij gebruik van kamerlucht (p=0,50). De afname van de gemiddelde dyspneuscore 's avonds daalde met resp. 0,3 punten (95% BI -0,1 tot 0,7) en 0,5 (95% BI 0,1 tot 0,9) (p=0,55). Het responspercentage (gedefinieerd als een afname van de dyspneuscore >1) bedroegen 's morgens respectievelijk 52% vs. 40% en 's avonds 42% vs. 42%. Er was geen verschil in kwaliteit van leven tussen beide groepen.

Er is dus een discrepantie in de bevindingen van oudere studies (beschreven in de review van Uronis [Uronis 2011] en de recentere studies van Moore en Abernethy [Abernethy 2010, Moore 2011]. Gelet op het kleine verschil dat in de review van Uronis is gevonden en de grotere patiënten aantallen en betere kwaliteit van de (negatieve) studies van Abernethy en Moore moet worden geconcludeerd dat het effect van chronische toediening van zuurstof op dyspneu bij patiënten met COPD en matige hypoxemie onbewezen is.

Een niet-vergelijkende cohortstudie bij 413 patiënten (waarvan 93% met kanker) die behandeld werden met zuurstof thuis liet zien dat de gemiddelde dyspneuscore na een week nauwelijks was gedaald (van 5.3 naar 5.1, p=0,28) [Currow 2009]. Dat gold ook voor de 230 patiënten waarvan ook een meting na twee weken beschikbaar was (daling van 5.4 naar 5.2, p=0,35).

Bij patiënten met hartfalen werd evenmin een consistent effect gezien van toediening van zuurstof [Cranston 2008].

Toediening van zuurstof heeft ook belangrijke bezwaren:

• beperking van de mobiliteit
• droge mond als gevolg van het ademen met open mond
• irritatie van de neus of neusbloeding door de neusbril
• geluidsoverlast
• rookverbod
• kosten
• mogelijke ademdepressie bij patiënten met ernstige COPD en hypercapnie

Hoewel er geen wetenschappelijke onderbouwing voor is voor een relatie tussen hypox(em)ie en het effect van zuurstof op dyspneu, adviseren diverse richtlijnen het gebruik van zuurstof als er sprake is van hypox(em)ie bij patiënten met kanker [Cancer Care Ontario 2010, Leitlinienprogramm Onkologie 2014], bij patiënten met COPD [Mahler 2010a en 2010b, Marciniuk 2011] of bij dyspneu ongeacht de onderliggende ziekte [NHS Scotland 2014, Qaseem 2008]. De richtlijn van Cancer Care Ontario hanteert een zuurstofverzadiging van <90% als indicatie voor het gebruik van zuurstof bij patiënten met kanker [Cancer Care Ontario 2010]. De richtlijn van de American College of Chest Physicians adviseert het gebruik van zuurstof bij patiënten met kanker als er sprake is van dyspneu, ongeacht de oxygenatie [Kvale 2007]. De richtlijn van de Long Alliantie Nederland [Long Alliantie Nederland 2011] en de Zorgstandaard COPD van de Long Alliantie Nederland [http://www.longalliantie.nl/zorgstandaard-copd] stellen dat de waarde van zuurstof ter bestrijding van dyspneu bij vergevorderde stadia van COPD niet vaststaat, maar dat de individuele patiënt er wel baat bij kan hebben. Deze richtlijn geeft aan dat saturatiemetingen geen toegevoegde waarde hebben bij de indicatiestelling. De richtlijn van de British Thoracic Society geeft aan dat chronische behandeling met zuurstof alleen bij uitzondering overwogen moet worden bij patiënten met dyspneu, die onvoldoende reageert op niet-medicamenteuze maatregelen en opioïden [Hardinge 2015].

In een niet-gerandomiseerde studie bij 46 patiënten met kanker werd het effect van toediening van morfine of hydromorfon op dyspneu bestudeerd met en zonder toediening van 4 liter zuurstof/minuut [Clemens 2009]. Toediening van zuurstof had geen effect op dyspneu, terwijl er na toediening van morfine of hydromorfon een significante afname van dyspneu optrad. Hoewel er geen sprake was van een gerandomiseerd onderzoek, suggereert de studie wel dat opioïden meer effect hebben op dyspneu dan toediening van zuurstof. De eerste keusbehandeling van dyspneu is derhalve een opioïd (bij voorkeur morfine, zie hoofdstuk medicamenteuze behandeling) en niet zuurstof. Dit wordt ook aangegeven door de richtlijn van de British Thoracic Society [Hardinge 2015].

Bij het gebruik van zuurstof moet onderscheid gemaakt worden tussen acute toedieningen bij situaties die met dyspneu gepaard gaan (bijvoorbeeld bij een longembolie, een pneumonie of een exacerbatie van COPD) en chronische toediening bij een chronische respiratoire insufficiëntie (bijvoorbeeld bij COPD, hartfalen of uitgebreide longmetastasering c.q. lymphangitis carcinomatosa bij kanker). Bij acute en kortdurende toediening wegen de bezwaren tegen zuurstof veel minder zwaar dan bij chronische toediening. Voor zover onderzoek effect heeft laten zien van toediening van zuurstof op dyspneu betreft het vooral het effect op de korte termijn (uren tot dagen). Waarschijnlijk is er grotendeels sprake van een aspecifiek effect, dat niets te maken heeft met correctie van het zuurstofgehalte van bloed en weefsels en spelen afkoeling en een placebo-effect een (belangrijke) rol.

Bij acute en kortdurende toedieningen van zuurstof kan gekozen worden voor een proefbehandeling. Indien er sprake is van een goed effect, kan de behandeling voor een korte periode worden gecontinueerd. Het criterium voor het effect is daarbij het effect op de dyspneu en niet het effect op zuurstofsaturatie of arteriële bloedgassen.

Vanzelfsprekend speelt de beschikbaarheid van zuurstof een belangrijke rol bij de keuze voor behandeling met zuurstof in de acute situatie. In de thuissituatie zal zelden zuurstof worden toegepast bij acuut ontstane dyspneu.
Indien chronische toediening van zuurstof wordt overwogen moeten de baten en lasten zorgvuldig worden afgewogen. Bij patiënten met vergevorderde stadia van COPD wordt het chronisch gebruik van zuurstof ter verlichting van dyspneu in principe niet aanbevolen. De klinische praktijk laat zien dat chronisch gebruik van zuurstof bij patiënten met dyspneu op basis van diffusiestoornissen (bijvoorbeeld bij lymphangitis carcinomatosa of longfibrose) wel effect kan hebben op dyspneu. Vergelijkend onderzoek naar het effect van zuurstof bij deze aandoeningen is nauwelijks beschikbaar.

Eén studie laat zien dat Heliox (een mengsel van zuurstof en helium) effect heeft op dyspneu bij patiënten met kanker [Uronis 2011]. Dit middel wordt in Nederland echter niet toegepast.