Medicamenteuze behandeling

Vier reviews evalueerden de effectiviteit van anamoreline (een selectieve agonist van groeihormoon met eetlust bevorderende en anabole effecten) bij patiënten met kanker [Bai 2017, Nishie 2017, Rezaei 2003, Taniguchi 2023]. Enkel de meest volledige en recentste review wordt verder besproken. Taniguchi et al. zochten naar gerandomiseerde studies die anamoreline vergeleken met placebo bij volwassenen met kanker-gerelateerde anorexie [Taniguchi 2023]. Ze includeerden 7 studies (gepubliceerd tot juli 2022), met een totaal van 1944 patiënten [Currow 2017, Garcia 2013, Garcia 2015, Katakami 2018, Takayama 2016, Temel 2016]. In 6 van de 7 studies werden de patiënten gedurende 12 weken behandeld met anamoreline. In 5 studies werden enkel patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom geïncludeerd, de 2 andere studies includeerden patiënten met ongeneeslijke kanker. 

Taniguchi et al. rapporteerden een significant effect van anamoreline op het gewicht, zowel voor een dosis van 50 mg (2 studies, gemiddeld verschil = 1.89, 95%BI 0.71-3.08, p=0.002) als 100 mg (3 studies, gemiddeld verschil = 1.71, 95%BI 1.29-2.14, p<0.00001). Ook op de kwaliteit van leven werd een significant effect gevonden, zowel voor een dosis van 50 mg (2 studies, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0.38, 95%BI 0.03-0.73, p=0.03) als 100 mg (3 studies, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0.13, 95%BI 0.01-0.25, p=0.03). Wat betreft eetlust werd geen significant effect gevonden voor een dosis van 50 mg (2 studies, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0.03, 95%BI -0.51 tot 0.45, p=0.90), maar wel voor 100 mg (2 studies, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0.44, 95%BI 0.18-0.71, p=0.001). Ook wat betreft vetvrije massa werd geen significant effect gevonden voor een dosis van 50 mg (2 studies, gemiddeld verschil = 1.08, 95%BI -0.66 tot 2.82, p=0.22), maar wel voor 100 mg (2 studies, gemiddeld verschil = 1.14, 95%BI 0.21-2.06, p=0.02). Wat betreft de totale overleving na 1 jaar rapporteerden Taniguchi et al. geen significant effect van anamoreline gedurende 12 weken (2 studies, hazard ratio = 0.99, 95%BI 0.85-1.14, p=0.84). Het totale aantal bijwerkingen (50 mg, relatief risico = 1.01, 95%BI 0.86-1.19, p=0.89; 100 mg, relatief risico = 1.03, 95%BI 0.96-1.12, p=0.40) en het aantal ernstige bijwerkingen (50 mg, relatief risico = 0.95, 95%BI 0.56-1.62, p=0.86; 100 mg, relatief risico = 1.05, 95%BI 0.65-1.69, p=0.84) verschilde niet significant tussen anamoreline en placebo. Er waren wel significant meer medicatie-gerelateerde bijwerkingen bij een dosis van 100 mg (relatief risico = 2.05, 95%BI 1.38-3.05, p=0.0004).

Negen reviews evalueerden de effectiviteit van cannabinoïden bij patiënten met kanker [Ceolin 2024, Doppen 2022, Johnson 2021, Montero-Oleas 2020, Mucke 2018, Peng 2016, Razmovski-Naumovski 2022, Simon 2022, Wang 2019]. Enkel de meest volledige en recentste review wordt hier verder besproken. Ceolin et al. zochten naar studies die het effect van cannabinoïden evalueerden bij patiënten met kanker-gerelateerde anorexie [Ceolin 2024]. Ze includeerden 6 studies (gepubliceerd tussen 2002 en 2019), waarvan vier gerandomiseerde studies die relevant zijn voor de onderzoeksvraag [Brisbois 2011, Jatoi 2002, Strasser 2006, Turcott 2018]. Jammer genoeg werden de resultaten zeer narratief besproken. 

Strasser et al. randomiseerden 243 patiënten met kanker en cachexie (minstens 5% vermagering tijdens de afgelopen 6 maanden) naar placebo, cannabisextract (2.5 mg delta-9-tetrahydrocannabinol [THC] en 1 mg cannabidiol [CBD]), of THC alleen (2.5 mg) gedurende 6 weken. Ceolin et al. rapporteerden voor de actieve behandelingen een significante verbetering in eetluststimulatie, domeinen van kwaliteit van leven en lichaamsgewicht in vergelijking met placebo [Ceolin 2024], maar nazicht van de individuele studie spreekt dit tegen. Patiënten die cannabisextract en placebo kregen vertoonden na 6 weken een vergelijkbare gemiddelde verbetering in eetlust (VAS-score: 5.4 en 5.8 mm, respectievelijk), terwijl patiënten die THC kregen slechts een gemiddelde verbetering van 0.6 mm hadden [Strasser 2006]. De verschillen tussen de cannabisextract en THC enerzijds en placebo anderzijds waren niet statistisch significant (p=0.46 en 0.95, respectievelijk). De gemiddelde globale kwaliteit van leven (gemeten met de European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 [EORTC QLQ-C30] vragenlijst) na 6 weken vertoonde vrijwel geen verandering ten opzichte van baseline (gemiddelde verandering: cannabisextract 1.1 vs. THC 5.1 vs. placebo 3.0), en er was geen significant verschil tussen cannabisextract en THC enerzijds en placebo anderzijds (p=0.80 en 0.43, respectievelijk). Ook wat betreft het gewicht waren er geen verschillen (geen vergelijkingen gerapporteerd). Er waren eveneens geen verschillen wat betreft bijwerkingen. 

Brisbois et al. randomiseerden 46 patiënten met gevorderde kanker en verminderde smaak, reuk, of beide, naar dronabinol of placebo gedurende 18 dagen. Geen enkele patiënt behandeld met THC ervaarde een afname in eetlust (gemeten met de SLIM score), terwijl in de placebogroep 50% een vermindering van eetlust rapporteerde en 20% geen verandering. De calorie inname verschilde niet significant tussen beide groepen. Kwaliteit van leven (gemeten met de Functional Assessment of Anorexia Cachexia Therapy [FAACT] vragenlijst) verbeterde in beide groepen (geen significant verschil). Er waren geen verschillen in bijwerkingen tussen beide groepen. 

Turcott et al. randomiseerden 47 patiënten met een gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom en anorexie naar nabilone 0.5 mg per dag of placebo gedurende 2 weken; nadien werd de dosis opgedreven naar 1 mg per dag gedurende nog 6 weken. Bij de evaluaties na 4 en 8 weken werden geen statistisch significante verschillen gevonden tussen de nabilone-groep en de placebogroep met betrekking tot eetlust en antropometrische variabelen [Ceolin 2024]. Patiënten in de nabilone-groep vertoonden echter een statistisch significant verschil in koolhydraatinname in vergelijking met de placebogroep (p=0.040) bij de evaluatie na 8 weken. De placebogroep liet daarentegen een statistisch significante daling in energie-inname zien. De functionele, emotionele, sociale, pijn- en slapeloosheidsschalen van de kwaliteit van leven waren na acht weken beter in de groep die met nabilone werd behandeld. De placebogroep vertoonde echter een significante vermindering van eetlustverlies, terwijl de nabilone-groep een verschil liet zien dat slechts borderline significant was (p=0.060). 

In de vierde studie randomiseerden Jatoi et al. 469 kankerpatiënten met anorexie naar megestrol 800 mg/dag, dronabinol 2.5 mg/dag of een combinatie van beide. Deze studie wordt in de module over progestativa verder besproken.

Vergelijking met placebo
Miller et al. zochten naar studies die het effect evalueerden van corticosteroïden bij palliatieve patiënten met anorexie [Miller 2014]. Ze includeerden 8 studies, waarvan 6 gerandomiseerde studies; 2 oudere dubbelblinde placebo-gecontroleerde studies waren relevant voor deze onderzoeksvraag [Bruera 1985, Della Cuna 1989]. 
Aanvullend vonden we nog een derde gerandomiseerde studie die prednisolon vergeleek met placebo en indomethacin [Lundholm 1994] en een vierde gerandomiseerde studie die dexamethason vergeleek met placebo en megestrol [Currow 2021] (tabel 1 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: corticosteroïden).

Tabel 1 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: corticosteroïden

Bruera et al. includeerden 40 terminaal zieke kankerpatiënten in een cross-over studie die orale methylprednisolon (32 mg/dag gedurende 5 dagen) vergeleek met placebo [Bruera 1985]. De eetlust (gemeten met een VAS-score 0-100) verschilde significant tussen beide behandelingen (gemiddeld 40.1 vs. 29.1, p<0.05); 77% van de patiënten had een betere eetlust met methylprednisolon vs. 10% met placebo. De nutritionele status van de patiënten wijzigde niet. De voedselinname was significant beter met methylprednisolon (65% vs. 50% van de maaltijden, p<0.01). De performance status verschilde niet significant (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], gemiddelde score: 3.0 vs. 3.2, p>0.05). Inname van methylprednisolon ging gepaard met een cushingoïd facies (2 patiënten), angst (2 patiënten) en milde vochtretentie (1 patiënt), maar statistische significantie werd niet gerapporteerd. 

Della Cuna et al. randomiseerden 403 preterminale kankerpatiënten met een levensverwachting van minstens 2 maanden naar methylprednisolon (125 mg/dag intraveneus gedurende maximaal 8 weken) of placebo [Della Cuna 1989]. Er werden geen significante verschillen in gewicht gevonden, maar cijfers werden niet gerapporteerd. De eetlust gemeten met een Linear analogue self assessment (LASA) schaal was bij elke wekelijkse follow-up evaluatie significant beter in de groep behandeld met methylprednisolon, maar de resultaten werden enkel gerapporteerd in een grafiek. Hetzelfde geldt voor de kwaliteit van leven gemeten met de LASA totaalscore. Kwaliteit van leven gemeten met de Nurses Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOISE) schaal was bij elke wekelijkse follow-up evaluatie significant beter in de groep behandeld met methylprednisolon, behalve in week 6, maar ook deze resultaten werden enkel gerapporteerd in een grafiek. 
De mortaliteit was vergelijkbaar tussen mannen behandeld met methylprednisolon (40.2%) of placebo (35.5%) en vrouwen behandeld met methylprednisolon (40.0%), maar significant lager bij vrouwen behandeld met placebo (27.7%). Bijwerkingen traden significant frequenter op met methylprednisolon (38.2% vs. 28.1%, p<0.05). 

Lundholm et al. randomiseerden 135 patiënten met gemetastaseerde kanker en gewichtsverlies naar prednisolon 20 mg/dag, indomethacin 100 mg/dag of placebo [Lundholm 1994]. Het lichaamsgewicht na 3 maanden was significant hoger in de groep behandeld met prednisolon (gemiddeld 69.7 vs. 62.5 vs. 64.6 kg, p=0.003). De Karnofsky-index daalde significant in de placebogroep ten opzichte van de andere behandelgroepen (73 vs. 75 vs. 66, p=0.03), maar de rechtstreekse vergelijking tussen prednisolon en placebo met Review Manager (versie 5.3) was net niet significant. Patiënten behandeld met indomethacin hadden een significant langere overleving vergeleken met patiënten die placebo kregen (p<0.05). Gecombineerde analyse van patiënten die een ontstekingsremmende behandeling kregen (prednisolon of indomethacin) toonde een significant langere overleving in vergelijking met placebo-behandelde patiënten (505 vs. 274 dagen, p<0.03). 

Currow et al. randomiseerden 190 palliatieve patiënten met gevorderde kanker en anorexie naar megestrol 480 mg per dag (gedurende maximaal 4 weken), dexamethason 4 mg per dag of placebo [Currow 2021]. Er werden geen verschillen in gewicht gerapporteerd (% responders: megestrol 87% vs. dexamethason 74% vs. placebo 85%, p=0.2417). Het effect op eetlust werd met drie verschillende instrumenten gemeten. Noch met een numerieke rating schaal (NRS, % responders na 1 week 79.3% vs. 65.5% vs. 58.5%, globale p=0.067), de Memorial Symptom Assessment Scale (MSAS) score (% responders na 1 week: dexamethason 38.3% vs. placebo 48.9%, p=0.3114), of de FAACT anorexia subschaal (geen data) werd een significant effect gevonden. Ook de kwaliteit van leven (Functional Assessment of Cancer Therapy - General [FACT-G] totale score, gemiddelde verandering ten opzichte van baseline: -2.1 vs. -4.8 vs. -0.8, p=0.576) en de performance status (Australia-modified Karnofsky Performance Status, % responders na 1 week 98% vs. 95% vs. 92%, p=0.3367) verschilden niet significant. De proportie patiënten met minstens één graad 3-5 behandelings-gerelateerde bijwerking bedroeg 16.4% vs. 29.7% vs. 20.0%, respectievelijk. 

Vergelijking met andere medicamenteuze behandelingen
Twee gerandomiseerde studies vergeleken de effectiviteit van corticosteroïden met andere medicamenteuze behandelingen; beide studies werden hogerop reeds besproken.  
Lundholm et al. vergeleken prednisolon, indomethacin en placebo [Lundholm 1994]. Patiënten behandeld met prednisolon hadden een significant hoger gewicht in vergelijking met indomethacin (gemiddeld gewicht 69.7 vs. 62.5 kg). Op de Karnofsky index werd geen verschil in effect gerapporteerd (gemiddelde score 73 vs. 75). Wat betreft overleving werd geen rechtstreekse vergelijking gerapporteerd. 
Currow et al. vergeleken dexamethason, megestrol en placebo, zie hierboven [Currow 2021]. In de studie werden geen directe statistische vergelijkingen tussen dexamethason en megestrol gerapporteerd, maar analyse in Review Manager (versie 5.3) toonde geen significante verschillen. De conclusies worden in de module over progestativa geformuleerd. 

Drie reviews evalueerden de effectiviteit van NSAID’s bij patiënten met kanker-gerelateerde cachexie [Bowers 2023, Reid 2013, Solheim 2013]. In deze reviews kwamen slechts twee relevante RCT’s aan bod, en deze worden hieronder apart besproken (tabel 2 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: NSAID’s). 

Tabel 2 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: NSAID’s

McMillan et al. randomiseerden 73 patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde gastro-intestinale kanker en gewichtsverlies naar megestrol (480 mg per dag) gecombineerd met ibuprofen (1200 mg per dag) of placebo gedurende 12 weken [McMillan 1999]. Ze rapporteerden een significante gewichtstoename na 4-6 weken (mediaan: +1.0 vs. -1.5 kg, p<0.01) en na 12 weken (mediaan: +2.3 vs. -2.8 kg, p<0.001) in de groep behandeld met ibuprofen in vergelijking met placebo. Er werd geen significant verschil in effect op eetlust gerapporteerd (mediane verandering in eetlust score, VAS: na 4-6 weken: 2.0 vs. 3.0, p>0.05; na 12 weken: 1.0 vs. 1.0, p>0.05). Na 4-6 weken werd er geen significant verschil in kwaliteit van leven (gemeten met de EORTC QLQ-C30 en de EuroQol- 5 Dimension [EQ-5D]) gerapporteerd, maar kwantitatieve data werden niet gerapporteerd. Na 12 weken was er wel een significant effect op de EQ-5D score in het voordeel van de groep behandeld met ibuprofen, maar ook hier werden geen kwantitatieve data gerapporteerd. Gerapporteerde bijwerkingen waren veneuze trombose, bovenste gastro-intestinale bloeding en ascites. 

De studie van Lundholm et al. werd hogerop reeds besproken [Lundholm 1994]. Er werd geen significant verschil in gewicht tussen indomethacin en placebo gerapporteerd (62.5 vs. 64.6 kg). Patiënten behandeld met prednisolon hadden wel een significant hoger gewicht in vergelijking met indomethacin (gemiddeld gewicht 69.7 vs. 62.5 kg). De Karnofsky-index daalde significant in de placebogroep ten opzichte van de andere behandelgroepen (73 vs. 75 vs. 66, p=0.03). Patiënten behandeld met indomethacin hadden een significant langere overleving vergeleken met patiënten die placebo kregen (p<0.05). Gecombineerde analyse van patiënten die een ontstekingsremmende behandeling kregen (prednisolon of indomethacin) toonde een significant langere overleving in vergelijking met placebo-behandelde patiënten (505 vs. 274 dagen, p<0.03).

Khatib et al. zochten in een Cochrane review naar gerandomiseerde studies die het effect evalueerden van ghreline (een eetlust bevorderend peptidehormoon, geproduceerd in de maagwand) bij patiënten met kanker-gerelateerde cachexie [Khatib 2018]. Ze includeerden 3 studies (gepubliceerd tot juli 2017), met een totaal van 59 patiënten [Lundholm 2010, Neary 2004, Strasser 2008]. 

Neary et al. randomiseerden in een cross-over studie 7 patiënten met gemetastaseerde kanker en verminderde eetlust naar ghreline (5 pmol/kg/min gedurende 90 minuten) of placebo [Neary 2004]. Gedurende de 24 uur na de behandeling verschilde de totale energie-inname niet significant tussen beide behandelgroepen (ghreline 9270 kJ vs. placebo 6854 kJ, p=0.09). Er werden geen bijwerkingen vastgesteld. 

Strasser et al. randomiseerden in een 2-arm dubbele cross-over studie 10 patiënten met gevorderde kanker, een verminderde eetlust en gewichtsverlies naar een lage dosis ghreline (2 mg/kg) of placebo en 11 patiënten naar een hoge dosis ghreline (8 mg/kg) of placebo [Strasser 2008]. Er waren geen significante verschillen in nutritionele inname tussen de verschillende behandelgroepen. De voedingsinname tijdens de lunch daalde in de groep behandeld met de lage dosis ghreline met -105 kcal ten opzichte van baseline vs. -17 kcal in de placebogroep; in de groep behandeld met de lage dosis ghreline steeg de voedingsinname met 251 kcal vs. 230 kcal in de placebogroep. De voedingsinname tijdens de lunch en de rest van de dag steeg in de groep behandeld met de lage dosis ghreline met 145 kcal ten opzichte van baseline vs. 228 kcal in de placebogroep; in de groep behandeld met de lage dosis ghreline steeg de voedingsinname met 244 kcal vs. 156 kcal in de placebogroep. Strasser et al. rapporteerden 17 bijwerkingen bij 11 patiënten die een hoge dosis ghreline kregen, en 7 bijwerkingen bij 9 patiënten met een lage dosis ghreline. 

Lundholm et al. randomiseerden 31 patiënten met gemetastaseerde en progressieve gastro-intestinale kanker naar een hoge dosis ghreline (10 mg/kg) of een lage dosis ghreline (0.5 mg/kg) [Lundholm 2010]. Patiënten behandeld met een hoge dosis ghreline hadden na 8 weken een significant hogere eetlust score dan de patiënten behandeld met een lage dosis (gemiddelde VAS-score: 6.8 vs. 4.0, p<0.02). De voedselinname verschilde niet significant tussen beide groepen (28.2 vs. 25.5 kcal/kg/dag), net als de vetvrije massa (47.8 vs. 45.1 kg). Ook de kwaliteit van leven verschilde niet significant (SF-36, fysieke component: 27 vs. 30; mentale component: 41 vs. 34). Er werden geen bijwerkingen vastgesteld.

Negen systematische reviews evalueerden de effectiviteit van progestativa (megestrol en medroxyprogesteronacetaat) [Leśniak 2008, Lim 2022, López 2004, Maltoni 2001, Pascual Lopez 2004, Rawla 2018, Ruiz Garcia 2013, Ruiz Garcia 2018, Talebi 2024]. Drie van deze negen reviews omvatten de meerderheid van de relevante gerandomiseerde studies en worden hieronder verder besproken [Maltoni 2001, Ruiz Garcia 2018, Talebi 2024]. Twaalf RCT’s die via het literatuuronderzoek werden gevonden, zijn in de meta-analyses geïncludeerd, en worden niet apart meer besproken [Beller 1997, Bruera 1990, De Conno 1998, Feliu 1992, Loprinzi 1994, Madeddu 2012, McMillan 1994, Rowland 1996, Tchekmedyian 1992, Tomiska 2003, Vadell 1998, Westman 1999]. 
Het aanvullende literatuuronderzoek vond bijkomend nog 4 relevante gerandomiseerde studies (tabel 3 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: megestrol en medroxyprogesteronacetaat) [Almeida 2023, Currow 2021, Kornblith 1993, Mantovani 2010a]. Van één van deze studies werden meerdere referenties gevonden met interim resultaten [Mantovani 2008, Mantovani 2010b, Tanca 2009]. 

Tabel 3 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: megestrol en medroxyprogesteronacetaat

Maltoni et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect evalueerden van MA en MPA bij patiënten met kanker-gerelateerde cachexie [Maltoni 2001]. Ze includeerden 15 studies (gepubliceerd tot juni 1999), waarvan in 4 studies medroxyprogesteronacetaat (doses van 300 tot 1000 mg) vergeleken werd met placebo. Enkel het effect op gewicht, eetlust en bijwerkingen werd gerapporteerd (met weinig details over de kwantitatieve data). De reviewers voerden ook een meta-analyse uit, maar includeerden hierin zowel de studies over MPA als de studies over megestrol (zonder subgroepanalyses). De 4 gerandomiseerde studies worden samengevat in tabel 4 - Karakteristieken van RCT’s: medroxyprogesteronacetaat (op basis van de informatie uit de review van Maltoni). In 3 van de 4 studies werd een significant effect gevonden op het gewicht, in de vierde studie was het effect net niet significant. In 2 van de 3 studies waarin het effect op eetlust werd gerapporteerd was het effect significant, in de derde studie werd geen p-waarde gerapporteerd. Qua bijwerkingen werden bij drie studies geen significante verschillen gerapporteerd. In de vierde studie [Neri 1997) werden bij 60/135 patiënten die behandeld werden met medroxyprogestronacetaat bijwerkingen gezien, met name hypertensie (20 episodes), vochtretentie (20 episodes), tremor (15 episodes), spierkrampen (11 episodes), zweten (11 episodes) en vaginale spotting (7 episoddes). Een vergelijking met de controlegroep wordt niet gerapporteerd.

Tabel 4 - Karakteristieken van RCT’s: medroxyprogesteronacetaat

Vergelijking met placebo/geen behandeling
Ruiz-Garcia et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van megestrol evalueerden bij patiënten met anorexie/cachexie gerelateerd aan kanker, AIDS of een andere onderliggende aandoening [Ruiz-Garcia 2018]. Ze includeerden 38 studies (gepubliceerd tot november 2016), waarvan 25 studies over patiënten met kanker. Talebi et al. zochten eveneens naar gerandomiseerde studies die het effect van MEGESTROLO evalueerden, maar enkel bij patiënten met kanker [Talebi 2024]. Ze includeerden 13 studies (gepubliceerd tot juni 2023). Beide reviews voerden ook een meta-analyse uit. Ook Maltoni et al. includeerden 11 gerandomiseerde studies over megestrol (gepubliceerd tot juni 1999), maar zoals hogerop reeds uitgelegd werden de studies over MPA en de studies over megestrol gecombineerd in één meta-analyse (zonder subgroepanalyses). Tussen de drie reviews bestaat er voor sommige uitkomsten heterogeniteit wat betreft de geïncludeerde studies (Ruiz-Garcia et al. excludeerden bv. cross-over studies), hetgeen onderstaande verschillen in resultaten kan verklaren. 

Ruiz-Garcia et al. rapporteerden een significant effect van megestrol op het gewicht in vergelijking met placebo (4 studies, N=250, gemiddeld verschil = 2.36 kg, 95%BI 1.00-3.71, p=0.0007) en geen behandeling (2 studies, N=101, gemiddeld verschil = 1.45 kg, 95%BI 0.15-2.75) [Ruiz-Garcia 2018]. Talebi et al. daarentegen includeerden 12 studies in hun meta-analyse, en vonden geen significant verschil (12 studies, 14 vergelijkingen, N=1369, gemiddeld verschil = 0.64 kg, 95%BI -0.11 tot 1.39, p=0.093) [Talebi 2024].  
Beide reviews rapporteerden een significante heterogeniteit voor deze analyses. Ruiz-Garcia et al. rapporteerden geen verklaring voor de heterogeniteit, maar bij nazicht van de geïncludeerde studies bleek de heterogeniteit volledig verklaard te kunnen worden door de studie van Baker (2014), die enkel kinderen includeerde. Wanneer deze studie uit de meta-analyse (vs. placebo) werd verwijderd, bleef het significante effect op het gewicht, maar verdween de heterogeniteit (3 studies, N=227, gemiddeld verschil = 1.63 kg, 95%BI 0.87-2.38, p<0.0001) [Ruiz-Garcia 2013]. Talebi et al. rapporteerden wel een analyse van de heterogeniteit [Talebi 2024]. Resultaten van de subgroep-analyses toonden een significante toename van het lichaamsgewicht na een kortdurende interventie (≤8 weken) (3 studies, gemiddeld verschil = 0.62 kg, 95%BI 0.28-0.96, p<0,001), en bij een combinatie van radio-/chemotherapie als gelijktijdige behandeling (6 studies, gemiddeld verschil = 0.19 kg, 95%BI 0.04-0.35, p=0,015). Een vergelijking met uitsluitend placebo gaf geen significant verschil (11 studies, gemiddeld verschil = 0.21 kg, 95%BI -0.03 tot 0.45, p=0.086). Ook een onderscheid tussen lage doses (≤320 gram/dag: 8 studies, gemiddeld verschil = 0.17 kg, 95%BI -0.06 tot 0.41, p=0.142) en hoge doses (>320 gram/dag: 6 studies, gemiddeld verschil = 0.21 kg, 95%BI -0.12 tot 0.54, p=0.206) gaf geen significante verschillen. Talebi et al. rapporteerden ook een dosis-respons analyse: bij elke toename van 200 gram megestrol per dag vonden ze een significante toename in gewicht (12 studies, 14 vergelijkingen, N=1369, gemiddeld verschil = 0.44 kg, 95%BI 0.13-0.74, p=0.005). Het grootste effect werd gezien bij een dosis van 320 mg/dag (gemiddeld verschil = 1.01 kg, 95%BI 0.35-1.67). 

Talebi et al. rapporteerden geen significant effect van megestrol op de eetlust (3 studies, N=163, gemiddeld verschil = 0.29, 95%BI 0.05 tot 0.64, p=0.096) [Talebi 2024]. Ruiz-Garcia [2018] vermeldde geen resultaten over het effect van megestrol op de eetlust.

Ruiz-Garcia et al. rapporteerden geen significant effect van megestrol op de kwaliteit van leven in vergelijking met placebo (1 studie, N=33, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0.18, 95%BI -0.51 tot 0.86, p=0.61) of geen behandeling (2 studies, N=99, gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 3.89, 95%BI -14.07 tot 6.28) [Ruiz-Garcia 2018]. Talebi et al. rapporteerden daarentegen wel een significant effect (2 studies, N=176, gemiddeld verschil = 1.15, 95%BI 0.76-1.54, p<0.001) [Talebi 2024]. Talebi et al. includeerden in hun meta-analyse echter twee studies met als comparator een andere actieve medicamenteuze behandeling. 

Ruiz-Garcia et al. rapporteerden ook het effect van megestrol op het aantal overlijdens [Ruiz-Garcia 2018]. Noch in vergelijking met placebo (6 studies, N=877, relatief risico = 1.26, 95%BI 0.70-2.27), noch in vergelijking met geen behandeling (2 studies, N=90, relatief risico = 1.01, 95%BI 0.42-2.45) werd een significant effect gevonden. 
Ruiz-Garcia et al. rapporteerden ook het effect op bijwerkingen [Ruiz-Garcia 2018]. Patiënten behandeld met megestrol hadden, ongeacht de dosis, significant meer bijwerkingen dan met placebo (8 studies, N=638, relatief risico = 1.46, 95%BI 1.05-2.04). In vergelijking met geen behandeling was het verschil niet significant (2 studies, N=101, relatief risico = 0.90, 95%BI 0.39-2.08). 

Maltoni et al. includeerden nog twee gerandomiseerde studies die niet in één van de twee andere reviews geïncludeerd werden [Maltoni 2021]. In de eerste (cross-over) studie werd megestrol 480 mg per dag vergeleken met placebo [Bruera 1998]. Op het gewicht werd geen significant verschil in effect gevonden (gemiddeld verschil ten opzichte van baseline: p=0.40), op de eetlust daarentegen wel (gemiddeld verschil ten opzichte van baseline: p=0.005). In de tweede studie werd megestrol 800 mg/dag vergeleken met placebo, bij patiënten die chemotherapie ondergingen voor een kleincellig longcarcinoom [Rowland 1996]. Deze studie werd expliciet geëxcludeerd door Ruiz-Garcia et al. omdat de patiënten geen duidelijke anorexie of cachexie hadden [Ruiz-Garcia 2018]. Significant meer patiënten behandeld met megestrol hadden een gewichtstoename van minstens 10% (21% vs. 7%, p=0.004). In de groep behandeld met megestrol was er significant meer oedeem (p=0.002) en flebitis (p=0.01).

Aanvullend op de drie besproken reviews werd nog een gerandomiseerde studie gevonden. Currow et al. randomiseerden 190 palliatieve patiënten met gevorderde kanker en anorexie naar megestrol 480 mg per dag (gedurende maximaal 4 weken), dexamethason 4 mg per dag of placebo [Currow 2021]. In de studie werden geen directe statistische vergelijkingen tussen megestrol en placebo gerapporteerd, daarom werd door ons aanvullend een analyse in Review Manager (versie 5.3) gedaan voor sommige uitkomsten. Er werden geen verschillen in gewicht gerapporteerd (% responders: megestrol 87% vs. placebo 85%; zelf berekende p-waarde = 0.85). Het effect op eetlust werd met drie verschillende instrumenten gemeten. Met een numerieke rating schaal (NRS, % responders na 1 week: 79.3% vs. 58.5%; zelf berekende p-waarde = 0.02) en de MSAS score (% responders na 1 week: 68.2% vs. 48.9%; zelf berekende p-waarde = 0.04) werd een significant verschil gevonden. Met de FAACT anorexia subschaal (geen data) werd geen significant effect gevonden. Ook de kwaliteit van leven (FACT-G totale score, gemiddelde verandering ten opzichte van baseline: -2.1 vs. -0.8; zelf berekende p-waarde = 0.79) en de performance status (Australia-modified Karnofsky Performance Status, % responders na 1 week: 98% vs. 92%; zelf berekende p-waarde = 0.15) verschilden niet significant. De proportie patiënten met minstens één graad 3-5 behandelings-gerelateerde bijwerking bedroeg 16.4% vs. 20.0% (zelf berekende p-waarde = 0.61), respectievelijk.

Vergelijking tussen verschillende doses
In de originele Cochrane review van Ruiz-Garcia et al. werden lage doses megestrol vergeleken met hoge doses [Ruiz-Garcia 2013]. Significant meer patiënten behandeld met hoge doses hadden een gewichtstoename (6 studies, N=812, relatief risico = 0.77, 95%BI 0.64-0.93, p=0.01). Zoals hoger ook vermeld deden Ruiz-Garcia et al. een subgroepanalyse waarbij lage en hoge doses vergeleken werden; deze analyse toonde geen significante verschillen aan [Ruiz-Garcia 2018]. Talebi et al. rapporteerden wel een dosis-respons gradiënt, zie hoger [Talebi 2024]. 
Eén aanvullende studie randomiseerde 140 vrouwen met stadium IV borstkanker naar megestrol 160 mg/dag, 800 mg/dag of 1600 mg/dag [Kornblith 1993]. In de studie werden weinig directe statistische vergelijkingen gerapporteerd, daarom werd door ons aanvullend een analyse in Review Manager (versie 5.3) gedaan voor sommige uitkomsten. Gewichtstoename werd in deze studie als een bijwerking van megestrol gerapporteerd. Na 1 maand rapporteerden 10% vs. 16% vs. 24% een gewichtstoename (geen significante verschillen), na 3 maanden 5%, 30% (zelf berekende p-waarde = 0.02, versus 160 mg) en 47% (zelf berekende p-waarde = 0.002, versus 160 mg), respectievelijk. Meer dan 20% gewichtstoename werd gerapporteerd bij 4% vs. 14% vs. 17% (geen significante verschillen). Na 1 maand nam de eetlust (gemeten met een VAS 0-7) toe bij 8% vs. 29% (zelf berekende p-waarde = 0.03, versus 160 mg) vs. 38% (zelf berekende p-waarde = 0.008, versus 160 mg), na 3 maanden bij 3%, 36% (zelf berekende p-waarde = 0.008, versus 160 mg) en 41% (zelf berekende p-waarde = 0.006, versus 160 mg), respectievelijk. Kornblith et al. rapporteerden een verbetering in de kwaliteit van leven (gemeten met het Functional Living Index-Cancer [FLIC] instrument) in de groep behandeld met 160 mg/dag vs. 1600 mg/dag (p=0.003). Tussen 800 mg/dag en 1600 mg/dag werden geen verschillen in kwaliteit van leven gerapporteerd (geen kwantitatieve data gerapporteerd). Na 3 maanden werd in de groep behandeld met 1600 mg/dag significant meer vermoeidheid (13% vs. 15% vs. 41%) en opgeblazen gevoel (0% vs. 27% vs. 34%) gerapporteerd. 

Vergelijking met andere medicamenteuze behandelingen 
Ruiz-Garcia et al. includeerden nog 5 RCT’s die megestrol vergeleken met een andere medicamenteuze behandeling [Ruiz-Garcia 2018, Ruiz-Garcia 2013]. Eén van deze RCT’s betreft een abstract (MacBeth 1994) en wordt niet verder besproken. Een andere RCT vergeleek megestrol met oxandrolone, een medicamenteuze behandeling die buiten het bestek van deze onderzoeksvraag valt. Talebi et al. includeerden nog één RCT die megestrol vergeleken met een andere medicamenteuze behandeling [Talebi 2024]. Aanvullend werden ook nog 3 RCT’s gevonden via het literatuuronderzoek [Almeida 2023, Currow 2021, Mantovani 2010a].

In één studie (Loprinzi 1999) werd megestrol 800 mg/dag (N=79) vergeleken met dexamethason 3 mg/d (N=159) (en fluoxymesterone). Er werd geen significant verschil gevonden in de proportie patiënten met verbetering van het gewicht (relatief risico = 1.51, 95%BI 0.54-4.20), de eetlust (relatief risico = 0.82, 95%BI 0.57-1.18) of de kwaliteit van leven (relatief risico = 0.98; 95%BI 0.64-1.52) [Ruiz-Garcia 2013]. Er werd ook geen significant verschil gevonden in de gemeten gewichtstoename (gemiddeld verschil = 0.49 kg; 95%BI -0.61 tot 1.59). Ook wat betreft bijwerkingen waren er geen significante verschillen. 

Currow et al. randomiseerden 190 palliatieve patiënten met gevorderde kanker en anorexie naar megestrol 480 mg per dag (gedurende maximaal 4 weken), dexamethason 4 mg per dag of placebo [Currow 2021]. In de studie werden geen directe statistische vergelijkingen tussen megestrol en dexamethason gerapporteerd; daarom werd door ons aanvullend een analyse in Review Manager (versie 5.3) gedaan voor sommige uitkomsten. Er werden geen verschillen in gewicht gerapporteerd (% responders: megestrol 87% vs. dexamethason 74%, zelf berekende p-waarde = 0.11). Het effect op eetlust werd met drie verschillende instrumenten gemeten. Noch met een numerieke rating schaal (NRS, % responders na 1 week: 79.3% vs. 65.5%, zelf berekende p-waarde = 0.10), noch met de FAACT anorexia subschaal (geen data) werd een significant effect gevonden. Met de MSAS score werd wel een significant verschil gevonden (% responders na 1 week: megestrol 68.2% vs. dexamethason 38.3%; zelf berekende p-waarde = 0.002). De kwaliteit van leven (FACT-G totale score, gemiddelde verandering ten opzicht van baseline: -2.1 vs. -4.8; zelf berekende p-waarde = 0.57) en de performance status (Australia-modified Karnofsky Performance Status, % responders na 1 week: 98% vs. 95%; zelf berekende p-waarde = 0.31) verschilden niet significant. De proportie patiënten met minstens één graad 3-5 behandelings-gerelateerde bijwerking bedroeg 16.4% vs. 29.7%, respectievelijk.

In één studie (Jatoi 2002) werd megestrol 800 mg/dag (N=159) vergeleken met dronabinol 2.5 mg/dag (N=152) of een combinatie van beide (N=158). Significant meer patiënten behandeld met megestrol vertoonden een gewichtstoename (egestrol vs. dronabinol: relatief risico = 3.06; 95%BI 1.15-8.14) [Ruiz-Garcia 2013]. Er werd geen significant verschil gevonden wat betreft de kwaliteit van leven (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0.2; 95%BI -0.02 tot 0.43). Ook wat betreft bijwerkingen waren er geen significante verschillen.

In een eerste studie (Jatoi 2004) werd megestrol 600 mg/dag (N=140) vergeleken met EPA 2.2 g/dag (N=141) of een combinatie van beide (N=140). Significant meer patiënten behandeld met megestrol vertoonden een gewichtstoename van minstens 10% (megestrol vs. EPA: relatief risico = 3.15; 95%BI 1.47-6.74) [Jatoi 2004]. De gemiddelde gewichtstoename na 3 maanden bedroeg +1.3 vs. -1.0 kg (p=0.008). Patiënten behandeld met megestrol hadden een significant betere eetlust gemeten met het FAACT-instrument na 4 weken (proportie met verbetering: 55% vs. 40%, p=0.004), maar niet met de North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) vragenlijst na 3 maanden (proportie met verbetering: 68% vs. 64%, p=0.69). Wat betreft kwaliteit van leven (gemeten met de Uniscale) werd geen significant verschil gerapporteerd (mediane verandering ten opzichte van baseline op maximum: 0 vs. 0, p=0.93). Ook de mediane overleving verschilde niet significant (p=0.82). Wat betreft bijwerkingen waren er geen significante verschillen, met uitzondering van impotentie bij mannen (9% vs. 3%). 
In een tweede studie (Kanat 2013) werd megestrol 320 mg/dag (N=23) vergeleken met EPA 2.2 g/dag (N=18) of een combinatie van beiden (N=21) [Kanat 2013]. Rechtstreekse statistische vergelijkingen werden niet gerapporteerd, maar voor geen enkele uitkomst was het verschil significant wanneer berekend met Review Manager (versie 5.3). De gemiddelde gewichtstoename bedroeg +4.7 kg vs. +1.75 kg, de gemiddelde toename in BMI +2.4 vs. +2.6 kg/m2, en de gemiddelde toename in vetvrije massa +1.9 vs. +1.1 kg. Eetlust werd gemeten met twee instrumenten: de score op het einde van de behandeling bedroeg -3.08 vs. -4.83 op het ACS-12 instrument en 72.18 vs. 72.80 op de VAS-schaal. Er werden geen significante verschillen in bijwerkingen gerapporteerd.

Mantovani et al. randomiseerden 332 patiënten naar één van vijf behandelgroepen, waarvan twee behandelgroepen relevant zijn voor deze onderzoeksvraag: (1) medroxyprogestronacetaat 500 mg/dag of megestrol 320 mg/dag vs. (2) drinkvoeding verrijkt met eicosapentaeenzuur 2.2 gram/dag [Mantovani 2010a]. De recrutering voor deze twee behandelgroepen werd vroegtijdig onderbroken. Directe statistische vergelijkingen werden voor deze behandelgroepen niet gerapporteerd. De eetlust na de actieve behandeling gemeten met een VAS-score bedroeg 7.5 vs. 5.2 (zelf berekende p-waarde = 0.0007). De vetvrije massa bedroeg 43.3 vs. 41.2 kg (zelf berekende p-waarde = 0.29). Kwaliteit van leven werd met twee instrumenten gemeten: de EORTC-QLQ-C30 (na actieve behandeling: 59.4 vs. 61.8; zelf berekende p-waarde = 0.60) en de EQ-5D schaal (na actieve behandeling: 0.6 vs. 0.33; zelf berekende p-waarde = 0.001). De performance status gemeten met de ECOG-schaal bedroeg 1.7 vs. 1.2 (zelf berekende p-waarde = 0.03). Er werden geen graad 3-4 bijwerkingen gerapporteerd.

Almeida et al. randomiseerden 52 patiënten met gevorderde kanker, anorexie en vermagering naar mirtazapine 30 mg/dag (na startdosis van 15 mg/dag) of megestrol 320 mg/dag (na startdosis van 160 mg/dag) [Almeida 2023]. Ze rapporteerden een significant effect op het gewicht in het voordeel van MA na 4 weken (gewichtstoename met minstens 1 kg: gecorrigeerd relatief risico = 2.69, 95%BI 1.09-2.44, p=0.0032), maar niet na 8 weken (gecorrigeerd relatief risico = 1.41, 95%BI 0.41-4.88, p=0.585). Op de eetlust was er eveneens een significant effect in het voordeel van megestrol, ditmaal niet na 4 weken (daling van minstens 2 punten van de ESAS-score: gecorrigeerd relatief risico = 1.21, 95%BI 0.82-1.79, p=0.345), maar wel na 8 weken (gecorrigeerd relatief risico = 1.85, 95%BI 1.17-2.92, p=0.008). De proportie patiënten met minstens één bijwerking verschilde niet significant (relatief risico = 0.92, 95%BI 0.83-1.30, p=0.145). In de groep behandeld met mirtazapine was er wel significant meer braken (relatief risico = 0.27, 95%BI 0.07-0.99, p=0.04) en constipatie (relatief risico = 0.41, 95%BI 0.21-0.80, p=0.009). De meest voorkomende bijwerkingen in de mirtazapinegroep waren slaperigheid (69.2%), vermoeidheid (65.4%), misselijkheid (53.8%), constipatie (38.5%), dyspneu (34.6%), oedeem (34.6%), zwakte in de benen (30.8%), braken (34.6%) en duizeligheid (23.1%). In de megestrolgroep waren de meest voorkomende bijwerkingen vermoeidheid (57.7%), misselijkheid (34.6%), constipatie (30.8%), oedeem (26.9%), dyspneu (26.9%) en zwakte in de benen (23.1%). 

Twaalf systematische reviews evalueerden de effectiviteit van n-3 vetzuren (zoals eicosapentaeenzuur [EPA] en docosahexaeenzuur [DHA]) [Braha 2022, Chua 2024, Colomer 2007, Dewey 2007, Emanuel 2022, Hosseini 2024, Jin 2022, Johal 2022, Lam 2021, Lavriv 2018, Mazzotta 2009, Sasanfar 2024]. Uit deze reviews en het aanvullende literatuuronderzoek werden 9 relevante gerandomiseerde studies weerhouden; deze 9 studies worden hieronder verder besproken (tabel 5 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: omega-3 vetzuren). Van één studie werden meerdere referenties gevonden [Fearon 2003, Moses 2004, Bauer 2005]. 
De studies die MA vergeleken met omega-3 vetzuren werden hogerop reeds besproken. 

Tabel 5 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: omega-3 vetzuren

De 9 studies evalueerden omega-3 vetzuren in verschillende samenstellingen en toedieningsvormen (tabel 6 - Karakteristieken van RCT’s van omega-3 vetzuren). In 5 studies werden de omega-3 vetzuren toegediend in de vorm van capsules en vergeleken met placebo-capsules [Fearon 2006, Zuijdgeest-Van Leeuwen 2000, Finocchiaro 2012, Gogos 1998, Bruera 2003]; in 2 andere studies werden de omega-3 vetzuren toegevoegd aan drinkvoeding, de controlegroep kreeg drinkvoeding zonder omega-3 vetzuren [Sanchez-Lara 2014, Fearon 2003]. In een achtste studie werd al dan niet EPA-verrijkte drinkvoeding toegevoegd aan de combinatie van megestrol en meloxicam [Kanat 2013]. In de negende studie werd de EPA-verrijkte drinkvoeding vergeleken met MA of een combinatie van beide [Jatoi 2004]. 

Tabel 6 - Karakteristieken van RCT’s van omega-3 vetzuren

Effect op gewicht/BMI
In 7 studies werd het effect op gewicht besproken (tabel 7 - Omega-3 vetzuren: effect op gewicht); de rapportering van de resultaten was echter dermate heterogeen (verschillend tijdstip van follow-up) of onvolledig (ontbreken van standaarddeviaties of 95%BI) dat een formele meta-analyse niet mogelijk was. In 5 studies was het gerapporteerde verschil in gewichtsverandering in het voordeel van de groep behandeld met omega-3 vetzuren, behalve in de studies van Kanat et al. en Jatoi et al. In slechts twee studies was het verschil significant [Fearon 2006, Sanchez-Lara 2014].  

Tabel 7 - Omega-3 vetzuren: effect op gewicht

In 2 studies werd ook het effect op de BMI besproken. Finochhiaro et al. rapporteerden geen significant verschil na 66 dagen (gemiddelde BMI 27.65 vs. 25.58 kg/m², p-waarde niet gerapporteerd) [Finochhiaro 2012]. Kanat et al. rapporteerden een gemiddelde toename van 2.5 kg/m² in de groep behandeld met EPA-verrijkte drinkvoeding vs. 2.4 kg/m² in de groep behandeld met megestrol en meloxicam alleen, maar deze cijfers lijken discordant met andere data in het artikel. De auteurs rapporteerden geen significante verschillen tussen de behandelgroepen.  

Effect op eetlust
In 5 studies werd het effect op de eetlust besproken (tabel 8 - Omega-3 vetzuren: effect op eetlust); ook hier was een formele meta-analyse niet mogelijk. Slechts 1 studie rapporteerde een significant verschil in verlies van eetlust door chemotherapie in het voordeel van omega-3 vetzuren (EORTC-QLQ-C30, gemiddelde verandering ten opzichte van baseline: -6.6 vs. -8.6, p=0.05) [Sanchez-Lara 2014]. In de vier andere studies werden geen significante verschillen gevonden.  

Tabel 8 - Omega-3 vetzuren: effect op eetlust

Effect op calorie-inname
In 5 studies werd het effect op de calorie-inname besproken (tabel 9 - Omega-3 vetzuren: effect op calorie-inname). Twee studies rapporteerden de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline, en vonden geen significant verschil tussen beide behandelgroepen [Bruera 2003, Fearon 2003]. Twee andere studies rapporteerden de gemiddelde calorie-inname op het einde van de behandelperiode. Sanchez-Lara et al. rapporteerden een significant verschil (2195 vs. 1654 kcal, p<0.001) [Sanchez-Lara 2014], terwijl Finocchiaro et al. ook een duidelijk verschil rapporteerden, echter zonder p-waarde (2160 vs. 1730 kcal) [Finocchiaro 2012]. Eigen berekening met Review Manager (versie 5.3) toonde een significant verschil (p=0.001). Zuijdgeest-Van Leeuwen et al. rapporteerden daarentegen geen significant verschil (7847 vs. 6033 kJ). 

Tabel 9 - Omega-3 vetzuren: effect op calorie-inname

Effect op vetvrije massa
In 5 studies werd het effect op de vetvrije massa besproken (tabel 10 - Omega-3 vetzuren: effect op vetvrije massa); ook hier was een formele meta-analyse niet mogelijk. Slechts in één studie was er een significant effect in het voordeel van omega-3 vetzuren (gemiddelde verandering t.o.v. baseline na 6 weken: +1.6 vs. -2.0 kg, p=0.01) [Sanchez-Lara 2014]. De overige vier studies vonden geen significante verschillen. 

Tabel 10 - Omega-3 vetzuren: effect op vetvrije massa

Effect op kwaliteit van leven
In 4 studies werd het effect op de kwaliteit van leven besproken (tabel 11 - Omega-3 vetzuren: effect op kwaliteit van leven). In geen enkele studie werd een significant effect gevonden. 

Tabel 11 - Omega-3 vetzuren: effect op kwaliteit van leven

Effect op performance status
In 2 studies werd het effect op de Karnofsky performance status besproken (tabel 12 - Omega-3 vetzuren: effect op performance status). In geen enkele studie werd een significant effect gevonden. 

Tabel 12 - Omega-3 vetzuren: effect op performance status

Effect op overleving
In 5 studies werd het effect op overleving besproken (tabel 13 - Omega-3 vetzuren: effect op overleving). In slechts één studie werd een signficant verschil gevonden [Gogos 1998].

Tabel 13 - Omega-3 vetzuren: effect op overleving

Bijwerkingen
Zeven studies rapporteerden op een zeer heterogene manier over bijwerkingen van omega-3 vetzuren. Bruera et al. rapporteerden meer patiënten met bijwerkingen in de groep behandeld met visolie capsules dan met placebo (18/30 vs. 8/30), met oprispingen met vissmaak en nasmaak van vis als meest voorkomende bijwerkingen. Fearon et al. rapporteerden geen significante verschillen in het aantal patiënten met (ernstige) bijwerkingen tussen beide behandelgroepen, maar ze rapporteerden geen cijfers [Fearon 2003]. Ook in de tweede studie van Fearon et al. werden geen significante verschillen in bijwerkingen (2 gram EPA: 143/175; 4 gram EPA: 137/172; placebo: 131/171) of ernstige bijwerkingen 2 gram EPA: 67/175; 4 gram EPA: 64/172; placebo: 64/171) gevonden [Fearon 2006]. Gogos et al. vonden geen ernstige toxiciteit, maar wel milde abdominale discomfort en transiënte diarree (zonder cijfers te rapporteren) [Gogos 1998]. Kanat et al. rapporteerden geen graad 3-4 bijwerkingen, maar wel milde diarree, perifeer oedeem of dyspepsie [Kanat 2013]. Sanchez-Lara rapporteerden geen proporties, maar wel een aantal symptoomscores [Sanchez-Lara 2014]: de controlegroep had een significant hogere score voor neuropathie na 6 weken (31.8 vs. 20.9, p=0.05). Jatoi et al. rapporteerden geen significante verschillen, behalve wat betreft impotentie bij mannen (19% vs. 9%) [Jatoi 2004].

Twee gerandomiseerde studie vergeleken mirtazapine (een antidepressivum met positieve effecten op eetlust en misselijkheid) met placebo (tabel 14 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: mirtazapine).  
Een derde studie vergeleek mirtazapine met megestrol [Almeida 2023]: deze studie werd hogerop reeds besproken. 

Tabel 14 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: mirtazapine

Arrieta et al. randomiseerden 86 patiënten met gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (stadium IIIb-IV) en anorexie naar Mirtazapine 15-30 mg/dag gedurende 8 weken of placebo [Arrieta 2024]. Er werd geen significant verschil in gewicht (mediane verandering na 8 weken ten opzichte van baseline: -0.1 vs. 0.1 kg, p=0.90) of BMI (gemiddelde verandering na 8 weken ten opzichte van baseline: +0.0 vs. +0.3 kg/m², p=0.55) gerapporteerd. Ook de verbetering in eetlust verschilde niet significant tussen mirtazapine en placebo, noch gemeten met de Anorexia Cachexia Scale (mediane verandering na 8 weken ten opzichte van baseline: +12.0 vs. +11.0, p=0.34), noch met de EORTC-QLQ-C30 “verlies aan eetlust” subschaal (mediane verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: 33.3 vs. -33.3, p=0.093; na 8 weken: -33.3 vs. -33.3, p=0.539). De gemiddelde toename in calorie-inname was groter in de groep behandeld met mirtazapine, maar het verschil was niet significant (gemiddelde verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: 379.3 vs. 138.6 kcal/day, p=0.06; gemiddelde verandering na 8 weken ten opzichte van baseline: 357.7 vs. 226.5 kcal/day, p=0.38). Ook de toename in vetvrije massa verschilde niet significant (mediane verandering na 8 weken ten opzichte van baseline: +0.7 vs. +1.2 kg, p=0.82), net als de kwaliteit van leven gemeten met de EORTC-QLQ-C30 vragenlijst (mediane verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: +12.4 vs. +8.3, p=0.699; na 8 weken: +16.7 vs. 0.0, p=0.172). Er was tenslotte ook geen significant verschil in bijwerkingen. 

Hunter et al. randomiseerden 120 palliatieve patiënten met gevorderde kanker en cachexie naar mirtazapine 15 mg/dag gedurende 4 weken of placebo [Hunter 2021]. Ook in deze studie werd geen significant verschil in gewicht gerapporteerd (mediane verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: -0.25 vs. -0.5 kg, p=0.72). De verbetering in eetlustscore (0-10) verschilde eveneens niet significant (mediane verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: 2 vs. 2, p=0.462), net als de vetvrije massa (mediane verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: +0.3 vs. -0.1 kg, p=0.192), de kwaliteit van leven gemeten met de FAACT vragenlijst (gemiddelde verandering na 4 weken ten opzichte van baseline: 2.49 vs. 0.73, p=0.181) en de mediane overleving (174 vs. 184 dagen, p=0.84). Er was tenslotte ook geen significant verschil in bijwerkingen, behalve wat betreft slaperigheid (graad 3-4: 34.9% vs. 4.5%).

Yuan et al. zochten naar studies die de effectiviteit van olanzapine (een antipsychoticum met antidopaminerge, antiserotonerge, anichoinerge en antihistamische werking) evalueerden bij patiënten met kanker [Yuan 2025]. Ze includeerden één relevante gerandomiseerde studie [Sandhya 2023].  

Tabel 15 - Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s: olanzapine

Sandhya et al. randomiseerden 124 patiënten met gevorderde maag-, hepatobiliaire of longkanker en chemotherapie-gerelateerde anorexie naar olanzapine 2.5 mg per dag gedurende 12 weken of placebo. Ze rapporteerden na 12 weken een significante gewichtstoename met olanzapine vs. placebo (gewichtstoename >5%: 56% vs. 8%, p<0.001). Het mediane gewicht na 12 weken bedroeg 56 kg in de olanzapine groep vs. 51.5 kg in de placebogroep. Ook wat betreft eetlust werd een significant effect gerapporteerd met olanzapine in vergelijking met placebo (VAS-score, proportie patiënten met verbetering na 12 weken: 40% vs. 12%, p<0.001; FAACT ACS score >37 na 12 weken: 21% vs. 3%, p=0.03). De voedingstoestand (gemeten met de Subjective Global Assessment [SGA] score) verbeterde significant met olanzapine (proportie patiënten met verbetering na 12 weken: 43% vs. 9%, p<0.0001). Ook de proportie patiënten die minstens 75% van de benodigde calorieën en proteïnen innam was significant hoger in de olanzapine groep. Het effect op de kwaliteit van leven was eveneens significant (Cancer Institute's Quality of Life [CI-QOL] score, proportie patiënten met verbetering na 12 weken: 70% vs. 50%, p=0.003). De proportie patiënten met graad 3-5 chemotherapie-gerelateerde bijwerkingen was significant hoger in de placebo groep (12% vs. 37%, p=0.002). Wat betreft de bijwerkingen die gerelateerd waren aan de behandeling met olanzapine of placebo werden geen significante verschillen gerapporteerd (23% vs. 15%, p=0.26).

Vergelijking met placebo

Vergelijking met andere medicamenteuze behandelingen

Bespreking van onderzoeksresultaten (zie ook tabel 16 - Conclusies literatuuronderzoek 2025). 

Tabel 16 - Conclusies literatuuronderzoek 2025

Het literatuuronderzoek liet de volgende effecten zien van de onderzochte middelen in vergelijking met placebo of geen behandeling:

• Op gewicht:
  • Positief effect: anamoreline (100 mg/dag), medroxyprogesteronacetaat en olanzapine; 
  • Tegenstrijdige resultaten: megestrolacetaat en EPA/visolie/omega-3-vetzuren;
  • Geen effect: cannabinoïden/delta-9-tetrahydrocannabinol, corticosterosteroïden, indomethacine en mirtazapine.
• Op eetlust: 
  • Positief effect: anamoreline (100 mg/dag), ghreline (10 mg/kg), medroxyprogesteronacetaat en olanzapine;
  • Tegenstrijdige resultaten: delta-9-tetrahydrocannabinol, corticosteroïden, megestrol;
  • Geen effect: cannabinoïden, nabilone, ghreline, EPA/visolie/omega-3-vetzuren en mirtazapine.
• Op calorie inname: 
  • Positief effect: corticosteroïden en olanzapine;
  • Geen effect: cannabinoïden/THC/nabilone, ghreline, EPA/visolie/omega-3-vetzuren en mirtazapine.
• Op vetvrije massa: 
  • Positief effect anamoreline (100 mg/dag);
  • Geen effect: corticosteroïden, EPA/visolie/omega-3-vetzuren en mirtazapine.
• Op KPS:
  • Positief effect: indomethacine;
  • Geen effect: corticosteroïden, EPA/visolie/omega-3-vetzuren, megestrol.
• Op overleving:
  • Tegenstrijdige resultaten: corticosteroïden;
  • Geen effect: anamoreline, EPA/visolie/omega-3-vetzuren en mirtazapine.
• Op kwaliteit van leven: 
  • Positief effect: anamoreline, indomethacine, olanzapine;
  • Tegenstrijdige resultaten: corticosteroïden;
  • Geen effect: cannabinoïden/THC/nabilone , medroxyprogesteronacxetaat, megestrol, EPA/visolie/omega-3-vetzuren en mirtazapine.

Er werden meer bijwerkingen gezien bij anamoreline, corticosteroïden en megestrol, wanneer vergeleken met placebo.
Megestrol had significant meer invloed op gewicht en eetlust dan dronabinol, EPA en mirtazapine. Medroxyprogesteronacetaat 1000 mg/dag had significant meer invloed op eetlust en gewicht dan megestrol 160 mg/dag. Er waren geen verschillen in effect op eetlust en gewicht tussen megestrol en dexamethason.

Kwaliteit van het bewijs
Het grootste deel van de studies heeft een zeer lage tot lage GRADE score (zie ook afzonderlijke conclusies).

Beschikbare middelen (kosten)
De kosten voor progestativa en corticosteroïden zijn:

• megestrol 1dd 480 mg: 145 Euro/maand;
• medroxyprogesteronacetaat 1dd 500 mg: 275 Euro/maand;
• dexamethason 1dd 4 mg: 3,30 Euro/maand;
• prednisolon 1dd 30 mg: 2,7 Euro/maand.

Aangezien een duidelijk effect op eetlust binnen 1-2 weken en op gewicht binnen 4-8 weken merkbaar moet zijn, kan in overleg met patiënt en naasten de dosering opgehoogd worden of de medicatie gestaakt worden.

Aanvaardbaarheid
Bijwerkingen van corticosteroïden kunnen zijn orale candidiasis, hyperglycemie, huidbloedingen, proximale myopathie, ulcus pepticum (met name in combinatie met andere ulcerogene middelen) en psychische veranderingen (gejaagdheid, dysforie, depressie en delier). De bijwerkingen op lange termijn (bijv. hypertensie, osteoporose) zijn niet relevant voor de doelgroep van deze richtlijn. De bijwerkingen van progestativa zijn vochtretentie, hypertensie, (toename van) hartfalen, thrombo-embolische complicaties en impotentie. De leden van de werkgroep gaan ervan uit dat de (mogelijke) bijwerkingen van medicamenteuze behandeling voor de meeste patiënten aanvaardbaar zijn, mits de balans van potentiële baten en lasten voor de patiënt positief uitvalt.

Haalbaarheid
De leden van de werkgroep gaan ervan uit dat de aanbevelingen haalbaar zijn, aangezien de medicatie op recept verkrijgbaar is in alle apotheken.

Rationale van de aanbevelingen- van onderzoek naar aanbevelingen
Anamoreline, medroxyprogesteronacetaat en olanzapine laten in het literatuuronderzoek de meest positieve effecten zien. Anamoreline is niet in Nederland verkrijgbaar en wordt daarom hier verder niet besproken.

Recente richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) [Roelands 2020], de European Society of Parenteral and Enteral Nutrition (ESPEN) [Muscaritoli 2021], de European Society of Medical Oncology (ESMO [Arends 2021] en de Spanish Society of Medical Oncology (SEOM) [Soria Rivas 2025] constateren dat er geen harde evidentie is voor medicamenteuze behandeling, maar bevelen corticosteroïden (meestal kortdurend) aan voor behandeling van anorexie en progestativa (m.n. megestrol) voor behandeling van anorexie en gewichtsverlies. Olanzapine wordt in geen van deze richtlijnen aanbevolen ter behandeling van anorexie en/of gewichtsverlies. De richtlijnen van de Clinical Oncology Society of Australia (COSS) [Kiss 2020] en de French Intergroup Clinical Practice [Neuzillet 2021] constateren dat er onvoldoende evidentie is om een aanbeveling te doen voor medicamenteuze behandeling. 

Medicamenteuze behandeling van anorexie

Het literatuuronderzoek laat wisselende resultaten zien met betrekking tot het effect van corticosteroïden en progestativa op eetlust. Corticosteroïden worden in de klinische praktijk regelmatig voorgeschreven voor diverse indicaties. Daarbij wordt er vaak snel (binnen een week) een klinisch relevant effect waargenomen, niet alleen op eetlust, maar ook op andere klachten waarop corticosteroïden effect kunnen hebben, zoals vermoeidheid en misselijkheid. Het effect op de eetlust is meestal kortdurend (vaak enkele weken). Progestativa worden zelden voorgeschreven voor deze indicatie. Het effect van progestativa op misselijkheid en vermoeidheid is niet bekend. De bijwerkingen van corticosteroïden en progestativa kunnen aanzienlijk zijn (zie eerder). Corticosteroïden zijn aanzienlijk goedkoper dan progestativa. 
Ondanks het grotendeels ontbreken van eenduidige evidentie vindt de werkgroep dat een proefbehandeling met corticosteroïden (dexamethason 1dd 4-8 mg of prednisolon 1dd 30-60 mg ’s morgens) of een progestativum (megestrol 1dd 480-800 mg of medroxyprogesteronacetaat (1dd 500-1000 mg) overwogen kan worden als gebrek aan eetlust een probleem voor de patiënt is en de levensverwachting korter dan 2-3 maanden is. Bij de beslissing tot behandeling en de keuze voor het middel wordt een afweging gemaakt waarbij worden meegenomen:

• de wens van de patiënt;
• het risico op bijwerkingen en de impact daarvan;
• de aanwezigheid van andere klachten waar het middel een positief effect op zou kunnen hebben;
• de ervaring met het middel;
• de kosten.

Het effect van de behandeling en de bijwerkingen worden wekelijks geëvalueerd. Bij ontbreken van effect en/of ernstige bijwerkingen na 1 week of later wordt het middel gestaakt. Bij gebleken effect wordt geprobeerd om de dosering geleidelijk af te bouwen. 
Met betrekking tot olanzapine is er een zwakke aanwijzing voor effect op eetlust met slechts één studie ter onderbouwing bij patiënten behandeld met palliatieve chemotherapie. Olanzapine is bewezen effectief tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie en wordt standaard voorgeschreven bij hoog emetogene chemotherapie. Het is de vraag of het effect van olanzapine op eetlust in de desbetreffende studie niet het gevolg zou kunnen zijn van het effect op de misselijkheid en of daarvoor continue behandeling met olanzapine noodzakelijk is. Er wordt daarom geen aanbeveling gedaan in afwachting van meer onderzoek.

Medicamenteuze behandeling van gewichtsverlies

Het literatuuronderzoek laat zien dat corticosteroïden geen invloed hebben op gewicht. 
Met betrekking tot progestativa laat het literatuuronderzoek een significant effect zien van medroxyprogesteronacetaat op gewicht en conflicterende resultaten zien met betrekking tot het effect van megestrol op gewicht. 
De werkgroep is van mening dat progestativa (megestrol en medroxyprogesteronacetaat) niet moeten worden aangeraden voor gewichtstoename, omdat a) het effect van progestativa daarop niet eenduidig is, b) voor zover er een effect is, het de vraag is hoe klinisch relevant dat is (gezien de geringe toename in gewicht (gemiddeld enkele kg), het feit dat vochtretentie hierbij een rol zou kunnen spelen en er geen invloed lijkt te zijn op het vetvrije gewicht), c) de kosten en bijwerkingen aanzienlijk zijn. 
Met betrekking tot olanzapine is er een zwakke aanwijzing voor effect op gewicht met slechts één studie ter onderbouwing bij patiënten behandeld met palliatieve chemotherapie. Olanzapine is bewezen effectief tegen misselijkheid en braken bij chemotherapie en wordt standaard voorgeschreven bij hoog emetogene chemotherapie. Het is de vraag of het effect van olanzapine op gewicht in de desbetreffende studie niet het gevolg zou kunnen zijn van het effect op de misselijkheid en of daarvoor continue behandeling met olanzapine noodzakelijk is. Er wordt daarom geen aanbeveling gedaan in afwachting van meer onderzoek. 

Cannabinoïden, delta-9-tetrahydrocannabinol, dronabinol, EPA, visolie, omega-3-vetzuren en mirtazapine blijken ineffectief te zijn bij de behandeling van anorexie en gewichtsverlies op vrijwel alle onderzochte doelen en worden daarom niet aangeraden ter behandeling van anorexie of gewichtsverlies.

Literatuuronderzoek
Het systematische literatuuronderzoek was uitsluitend gericht op patiënten met kanker. 
Voor niet-oncologische aandoeningen heeft de werkgroep zelf literatuuronderzoek gedaan.
In de reviews van Ruiz-Garcia [2013 en 2018] worden twee gerandomiseerde studies bij COPD patiënten beschreven die de effectiviteit van megestrol onderzochten bij cachexie [Herrejon 2011; Weisberg 2002]. Weisberg [2002] beschrijft een dubbelblind gerandomiseerde multicenter studie waarbij het effect op eetlust en gewicht bij 72 patiënten onder megestrol 800 mg/dag vergeleken werden met 73 patiënten onder placebobehandeling gedurende 8 weken. Herrejon [2011] beschrijft een dubbelblind gerandomiseerde studie waarbij het effect op gewicht bij 20 patiënten onder megestrol 340 mg/dag vergeleken werd met 20 patiënten onder placebobehandeling gedurende 8 weken. In beide studies werd een significant effect gevonden op eetlust en ook op gewicht (mean difference resp. 0.60 (95%BI 0.19-1.01) bij de studie van Weisberg en 2.20 (95%BI 0.20-4.00 bij de studie van Herrejon). 
Behalve bovengenoemde studies werden geen RCT’s gevonden bij patiënten met niet-oncologische aandoeningen.
Er zijn geen richtlijnen gevonden m.b.t. COPD, hartfalen en ALS waarin aanbevelingen worden gedaan over medicamenteuze behandeling van anorexie en gewichtsverlies.

Kwaliteit van het bewijs
De studies zijn niet gegradeerd.

Beschikbare middelen (kosten)
Zie bij patiënten met oncologische aandoeningen.

Aanvaardbaarheid
Zie bij patiënten met oncologische aandoeningen.

Haalbaarheid
De leden van de werkgroep gaan ervan uit dat de aanbevelingen haalbaar zijn, aangezien de medicatie op recept verkrijgbaar is in alle apotheken.

Rationale van de aanbevelingen- van onderzoek naar aanbevelingen
Er is nauwelijks evidentie voor medicamenteuze behandeling van anorexie en gewichtsverlies bij niet-oncologische aandoeningen. We kunnen echter er wel vanuit gaan dat gelijkaardige pathofysiologische processen door dezelfde medicatie kunnen worden behandeld op grond van de bewijsvoering bij patiënten met oncologische aandoeningen.
De werkgroep is van mening dat, net als bij patiënten met kanker, een proefbehandeling met corticosteroïden (dexamethason 1dd 4-8 mg of prednisolon 1dd 30-60 mg ’s morgens) of een progestativum (megestrol 1dd 480-800 mg of medroxyprogesteronacetaat (1dd 500-1000 mg) overwogen kan worden bij patiënten met COPD als gebrek aan eetlust een probleem voor de patiënt is en de levensverwachting korter dan 2-3 maanden is. Bij de beslissing tot behandeling en de keuze voor het middel wordt een afweging gemaakt waarbij worden meegenomen:

• de wens van de patiënt;
• het risico op bijwerkingen en de impact daarvan;
• de mogelijke invloed van corticosteroïden op COPD;
• de aanwezigheid van andere klachten waar het middel een positief effect op zou kunnen hebben;
• de ervaring met het middel;
• de kosten.

Het effect van de behandeling en de bijwerkingen worden wekelijks geëvalueerd. Bij ontbreken van effect en/of ernstige bijwerkingen na 1 week of later wordt het middel gestaakt. Bij gebleken effect wordt geprobeerd om de dosering geleidelijk af te bouwen. 

De werkgroep ziet onvoldoende indicatie voor behandeling van anorexie met corticosteroïden bij patiënten met andere niet-oncologische aandoeningen dan COPD.
Op grond van dezelfde overwegingen als bij patiënten met kanker (zie eerder) is de werkgroep van mening dat er geen plaats is voor progestativa bij niet-oncologische aandoeningen ter behandeling van gewichtsverlies.