Mucinen: van belang bij mucositis door chemo- en radiotherapie

Inleiding

Mucositis van het maagdarmkanaal is een frequent voorkomende en vaak ernstige  bijwerking van chemo- en radiotherapie. Eerder bleek reeds een verband tussen mucositis en secretie en expressie van mucinen te bestaan. Mucinen zijn de belangrijkste moleculen in mucus (slijm). Het zijn glycoproteïnen. Er zijn twee soorten mucinen: secretoire (gel-vormende) en transmembraneuze mucinen.

Dit onderzoek

Het artikel gaat over drie dierexperimentele onderzoeken, een microbiologisch onderzoek en een theoretische beschouwing, waarin men probeert de rol van mucinen bij mucositis te ontrafelen.

Methode

In het eerste onderzoek werd het effect van de H2-receptorantagonisten (maagzuurremmers) lafutidine en famotidine op door cisplatine veroorzaakte mucositis bestudeerd bij ratten. De proefdieren werden in vier groepen verdeeld: een controlegroep, een cisplatine-groep (die alleen cisplatine kreeg), een cisplatine+lafutidine-groep en een cisplatine+ famotidine-groep. De cisplatine werd intraveneus toegediend, de lafutidine en famotidine via een maagsonde.

In het tweede onderzoek borduurde men voort op het eerder aangetoonde positieve effect van een vetarm en aminozuurrijk dieet op de ziekte van Crohn. Het doel van het onderzoek was het meten van het histopathologisch effect van zo’n dieet op mucositis ten gevolge van 5-FU (5-fluoro-uracil). Drie groepen ratten werden met elkaar vergeleken: een controlegroep, een 5-FU-groep en een 5-FU+dieet-groep.

Het extract van de bessen van duindoorn (Hippophae rhamnoides-extract, “HRE”) zou een anti-oxidant, anti-ulcerogeen, anti-inflammatoir (door TNFalpha-blokkade) en antimicrobieel effect hebben. Het doel van het derde onderzoek was het meten van deze effecten op mucositis ten gevolge van MTX (methotrexaat). Dit deed men door meting van de hoeveelheid oxidatieve parameters, cytokinen en mucine en van histologische schade in de mondkeelholte. Vier groepen ratten werden met elkaar vergeleken: een controlegroep, een MTX-groep, een HRE-groep en een MTX+HRE-groep.

In het vierde onderzoek keek men naar de rol van mucinen bij infecties. Mucinen beschermen bij de gezonde mens de mucosacellen tegen infectie. Eerder onderzoek toonde aan dat micro-organismen tijdens mucositis veranderen. Het doel van deze studie was te onderzoeken of en hoe die veranderingen optraden bij blootstelling van een aantal specifieke micro-organismen aan radiotherapie. Men keek naar de groei en naar de vorming van “microfilm” bij de gisten Candida albicans en Candida glabrata en de bacteriën Klebsiella oxytoca en Streptocoddus salivarius, tijdens radiotherapie. Men vergeleek die groei en vorming van microfilm in aan- en afwezigheid van mucinen.

Ten vijfde beschrijft de auteur een theoretisch model van de rol die de transmembraneuze mucinen hebben bij de communicatie tussen de intra- en extracellulaire ruimte in de mucosa. Transmembraneuze mucinen hebben mogelijk een rol bij de afremming van celdood door chemo- en radiotherapie.

Resultaten

In het eerste onderzoek bleek dat er bij de ratten uit de cisplatine-groep aanzienlijk gewichtsverlies was opgetreden en dat de dunne darm-mucosa significant minder mucine bevatte ten opzichtte van de controlegroep. Zowel in de lafutidine- als de famotidine-groep waren de gewichtsafname en het mucineverlies significant minder dan in de groep die alleen cisplatine had gekregen. Daarbij was het positieve effect van de lafutidine significant groter dan dat van de famotidine, zowel op het gewicht als op het mucinegehalte. De onderzoekers suggereren een direct verband tussen het mucinegehalte en het gewichtsverlies. Het onderzoek demonstreert ten eerste dat  lafutidine gebruikt zou kunnen worden bij de preventie en/of behandeling van mucositis. Ten tweede ondersteunt het de heersende theorie dat er een oorzakelijk verband is tussen de ernst van mucineverlies en de ernst van mucositis en gewichtsverlies.

In het tweede onderzoek bleek bij histologisch onderzoek dat bij toevoeging van het vetarme en aminozuurrijke dieet de aantasting door 5-FU van lengte, gewicht en villushoogte van de dunne darm significant minder was. Ook was er daarbij significant minder afname van de hoeveelheid mucine in de mucosa dan in de 5-FU-groep zonder dieet. Hoe minder mucine, des te meer histologische schade was er. Het onderzoek laat zien dat een vetarm, aminozuurrijk dieet mogelijk een goede behandeling is van door 5-FU veroorzaakte mucositis. Verder ondersteunt ook deze studie de heersende gedachte dat verlies van mucine een belangrijke rol speelt bij mucositis.

In het derde onderzoek ontstond in de MTX-groep na een maand een significant gewichtsverlies en verhoogd IL-1betha en TNF-alpha. Deze waren in de MTX+HRE-groep niet minder. Alleen in de MTX-groep vond men bij histopathologisch onderzoek een opvallende ophoping van mucine in oropharyngeaal weefsel, waar men geen eenduidige verklaring voor vond. Deze mucine-ophoping kwam niet voor in de HRE- en MTX+HRE-groep en was door toevoeging van HRE dus wel tegengegaan.

In het vierde onderzoek bleek dat micro-organismen na radiotherapie veranderingen vertonen, behalve in een milieu waar ook mucinen aanwezig zijn. Daaruit blijkt dat mucinen mogelijk niet alleen de mucosa van de gastheer, maar ook micro-organismen beschermen.

Conclusie

Mucinen spelen waarschijnlijk een cruciale rol in het ontstaan van mucositis ten gevolge van chemo- en radiotherapie. H2- receptorantagonisten en dieetmaatregelen voor of tijdens chemo-en radiotherapie zouden schade door mucositis kunnen voorkomen. De rol van duindoornbessen is nog onduidelijk. Mucinen beschermen niet alleen de mucosa, maar ook micro-organismen tegen schade door chemo- en radiotherapie.

Commentaar

Mij spreekt het eerste onderzoek het meest aan. H2-receptorantagonisten zijn immers reeds lang geregistreerd voor andere indicaties en er is al veel ervaring mee opgedaan. Een ethische commissie zou waarschijnlijk weinig bezwaar hebben tegen een studie met H2-antagonisten bij patiënten die met chemo- of radiotherapie behandeld worden. De andere kant is dat de farmaceutische industrie geen belangstelling zal hebben een onderzoek te bekostigen. “Off label” dan maar weer? Helaas is het bij ratten meest effectieve middel, lafutidine, in Nederland niet in de handel.

Over de publicatie

Thorpe, D. (2019). The role of mucins in mucositis (niet openbaar) Current Opin Support Palliat Care; 13:114-118. 
 

Deze bijdrage is onderdeel van e-pal - editie september 2019. Alle e-pal-artikelen staan hier.