Psychostimulantia

Uitgangsvraag

Wat is het effect van psychostimulantia op vermoeidheid, kwaliteit van leven en functioneren ten opzichte van placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase?

Methodiek

Evidence based (GRADE)

Aanbevelingen

Bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase: 

• Overweeg behandeling met methylfenidaat bij tevens aanwezige depressie en korte levensverwachting waarvoor inzet van reguliere antidepressiva niet zinvol wordt geacht. 
• Gebruik daarbij een startdosering van 2 dd 5 mg. Pas de dosering aan op geleide van de klachten van vermoeidheid met 10 mg/dag per 3 dagen tot een maximale dosis van 40 mg/dag.   
• Weeg daarbij zorgvuldig de kans op bijwerkingen af, zoals hypertensie, tachycardie en onrust. 
• Schrijf geen psychostimulantia voor ter vermindering van vermoeidheid bij patiënten zonder bijkomende depressieve klachten. 

Beschrijving van de studies

Systematische review

De Cochrane review van Mücke over het effect van farmacologische behandelingen op vermoeidheid bij patiënten in de palliatieve fase actualiseerde en combineerde twee bestaande reviews [Peuckmann 2010, Minton 2010], [Mücke 2015].

De review ïncludeerde vijf placebo-gerandomiseerde studies waarin het effect van methylfenidaat werd onderzocht bij in totaal 402 patiënten met kanker [Bruera 2006, Butler 2007, Escalante 2014, Moraska 2010, Roth 2010]. Omdat in de studie van Moraska ongeveer 45% van de patiënten curatief werd behandeld, wordt deze studie verder niet meegenomen in de beoordeling. Daarnaast werd een kleine studie beschreven waarin methylfenidaat werd onderzocht bij 30 hospice patiënten [Kerr 2012]. Omdat bij 26 patiënten in deze studie de diagnose kanker werd gesteld, zullen deze resultaten worden meegenomen in de literatuurbespreking.

Tevens bevatte de review twee RCT’s waarin modafinil werd onderzocht bij in totaal 1085 patiënten met kanker [Jean Pierre 2010, Spathis 2014] en één RCT waarin het effect van dexamfetamine werd onderzocht bij 39 patiënten met kanker [Auret 2009]. In de Cochrane review werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende palliatieve fasen.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studies

Tussen 2009 en 2016 zijn drie additionele RCT’s gepubliceerd, waarin psychostimulantia zijn onderzocht bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase [Hovey 2014, Bruera 2013, Lundorff 2009]. Eén studie includeerde patiënten in de periode van ziektegerichte palliatie [Hovey 2014]; de palliatieve fase kon niet gespecificeerd worden in de twee andere studies [Bruera 2013, Lundorff 2009].

Kwaliteit van het bewijs

De Cochrane review van Mücke scoort op 10 van de 11 items van de AMSTAR score een laag risico op bias [Mücke 2015]. De additionele RCT’s scoren op 6 van de 7 domeinen van de ’Cochrane 'Risk of bias' beoordeling een laag risico op bias [Bruera 2013, Hovey 2014, Lundorff 2009].

Effect op vermoeidheid

Systematische review

Methylfenidaat

• In de studie van Bruera werden 112 patiënten gerandomiseerd tussen 5 mg methylfenidaat of placebo, zo nodig om de 2 uur (maximaal 20 mg per dag) gedurende 7 dagen [Bruera 2006]. Vermoeidheid werd gemeten met de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue scale (FACIT-F) en het Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) op baseline en op dag 8, 15 en 36. De FACIT-F-vermoeidheidssubscore op dag 8 werd als het primaire eindpunt beschouwd. Er was geen significant verschil in verbetering van vermoeidheid tussen beide groepen gemeten met FACIT-F (p=0.31) of ESAS (p=0.14).
• Butler randomiseerde 68 patiënten met primaire hersentumoren of hersenmetastasen die behandeld werden met radiotherapie tussen methylfenidaat of placebo [Butler 2007]. De startdosering van methylfenidaat was 2 maal daags 5 mg en werd verhoogd tot maximaal 15 mg tweemaal daags. Het primaire eindpunt was vermoeidheid gemeten met de FACT-F. Deze werd bij start van de radiotherapie en 4, 8, en 12 weken na beëindiging hiervan afgenomen. Er was geen significant verschil tussen beide groepen in de primaire, multivariate analyse.
• Binnen de Cochrane review is een meta-analyse van de studies van Bruera en Butler uitgevoerd waarbij het gestandaardiseerde gemiddelde verschil (SDM) in het beloop van vermoeidheid is berekend [Bruera 2006, Butler 2007]. Er werd een licht superieur effect van methylfenidaat ten opzichte van placebo gevonden (SMD; 0.49, 95%CI 0.15 to 0.83). Dit positieve resultaat werd vooral bepaald door een significante, berekende relatieve effectgrootte in de studie van Butler [Butler 2007]. Omdat dit resultaat in tegenspraak is met de primaire en secundaire analyses zoals beschreven in de originele publicatie van Butler, wordt de meta-analyse in de Cochrane review niet meegenomen in de conclusies betreffende het effect van methylfenidaat op vermoeidheid.
• Escalante vergeleek een stabiele dosis methylfenidaat (18 mg) met placebo gedurende 2 weken in een studie met cross-over design bij 42 patiënten in de ziektegerichte palliatieve fase [Escalante 2014]. Het primaire eindpunt was de verandering in het niveau van de ergste vermoeidheid op de Brief Fatigue Inventory (BFI) na 2 weken. De studie werd beëindigd vanwege moeizame inclusie: slechts 33 van in totaal 50 patiënten werden uiteindelijk gerandomiseerd, waardoor de studie onvoldoende power heeft. Er werd geen significant verschil gevonden tussen beide behandelingen.
• In de studie van Roth werden 32 ambulante patiënten met prostaatkanker (periode van ziektegerichte palliatie)erandomiseerd tussen methylfenidaat (vanaf 5 mg/dag, zo nodig te titreren tot max. 30 mg/dag) en placebo [Roth 2010]. Er werd een statistisch significante vermindering van vermoeidheid aangetoond met behulp van de BFI intensiteitsscore (p=0.03) en een trend tot verbetering van de BFI totale scores (p=0.07).
• Kerr behandelde 30 patiënten in een intra- en extramurale hospicevoorziening (terminale palliatieve fase) met methylfenidaat of placebo, startdosering 2 dd 5mg, per 3 dagen te verhogen met 10mg/dag, tot max 40mg/dag [Kerr 2012]. Hij toonde aan dat methylfenidaat superieur was aan placebo gemeten met de Piper Fatigue Scale (dag 7 en 14), Visual Analogue Scale (VAS) voor vermoeidheid (dag 7 en 14) en de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) (dag 3, 7 en 14). Het effect was dosisafhankelijk met een gemiddelde effectieve dosering van 20mg/dag op dag 7 en 30mg/dag op dag 14.

Modafinil

• Jean-Pierre liet in een placebo-gecontroleerde RCT met 877 patiënten (palliatieve fase niet omschreven) zien dat er een significante interactie bestond tussen baseline-vermoeidheid (BFI schaal) en behandeling met modafinil (200 mg/dag), waarbij patiënten met ernstige baseline-vermoeidheid baat hadden bij modafinil, maar patiënten met lichte of matige vermoeidheid niet [Jean-Pierre 2010].
• Spathis onderzocht in een placebo-gecontroleerde RCT het effect van modafinil bij 208 patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (palliatieve fase niet omschreven), en gebruikte hiervoor de FACIT-F [Spathis 2014]. In deze studie gaven zowel modafinil (100 tot 200 mg/dag) als placebo een klinisch significante verbetering van de FACIT-F scores. Er was echter geen significant verschil tussen placebo en modafinil.

Dexamfetamine 

• Auret bestudeerde het effect van dexamfetamine (tweemaal daags 10 mg gedurende 8 dagen) in vergelijking met placebo bij een groep van 50 patiënten met (verdenking) op kanker en vermoeidheid (gescoord als 4 of hoger op een 0-10 numerieke schaal; NRS ≥4/10) [Auret 2009]. Hij vond geen significant effect op vermoeidheid gemeten met behulp van de MFI.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studies

Methylfenidaat

• Bruera vergeleek 2 weken methylfenidaat in een schema van 5 mg, zo nodig iedere 2 uur tot maximaal 20 mg/dag met placebo in 190 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium (symptoomgerichte palliatieve fase) met additioneel wel of geen telefonische, verpleegkundige interventie. Meetinstrumenten: FACIT-F, ESAS vermoeidheidscore  [Bruera 2013]. Zij vonden geen verschillen in de mediane FACIT-F score op dag 8 en 15. Ook de ESAS vermoeidheidscore was niet significant verschillend tussen beide groepen op dag 8 en 15.

Modafinil

• Hovey onderzocht het effect van modafinil op vermoeidheid bij patiënten met gemetastaseerd prostaat- of mammacarcinoom, die behandeld werden met docetaxel chemotherapie [Hovey 2014]. Patiënten met significante docetaxel-gerelateerde vermoeidheid bij aanvang van de derde chemokuur werden gerandomiseerd tussen modafinil 200 mg/dag of placebo gedurende 15 dagen. Vermoeidheid werd geëvalueerd met de vermoeidheidscomponent van de MD Anderson Symptom Inventory (MDASI). Er was geen significant verschil in vermoeidheid tussen beide groepen.
• Lundorff vergeleek het effect van modafinil 200 mg/dag met placebo in een cross-over studie bij patiënten met gevorderde kanker en een vermoeidheidsscore van tenminste 5 op een schaal van 10 [Lundorff 2009]. Vermoeidheid was een secundaire uitkomst en werd gemeten met de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) voor en 4 tot 5 uur na tabletinname. Er was geen significant verschil in vermoeidheid tussen beide groepen.

Effect op kwaliteit van leven

Gerandomiseerde studies

• Spathis vond geen verschillen tussen modafinil en placebo in QOL-LAS scores op dag 28 [Spathis 2014].
• Auret vond geen significant verschillen in gemiddelde McGill Quality of Life Questionnaire (MQOL) scores tussen dexamfetamine en placebo [Auret 2009].

Bijwerkingen

• Auret vond een significant hogere incidentie van bijwerkingen in de dexamfetamine groep: droge mond (p=0.011), slapeloosheid (p=0.024), tremor (p=0.023), anorexia (p=0.024) [Auret 2009].
• Bruera vond geen significante verschillen in graad 3 bijwerkingen tussen methylfenidaat en placebo [Bruera 2013].
• Roth vond een hogere incidentie van bijwerkingen in de groep patiënten die met methylfenidaat werden behandeld: 6/16 patiënten stopten vanwege hypertensie (n=4) of tachycardie (n=2) [Roth 2010].
• Spathis vond geen significante verschillen in bijwerkingen tussen modafinil en placebo [Spathis 2014].

Effect op functioneren

Geen onderzoeksgegevens beschikbaar.

Er is bewijs van lage kwaliteit (risico op bias, inconsistentie) dat methylfenidaat in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. 
[Bruera 2006, Butler 2007, Escalante 2014, Roth 2010, Kerr 2012, Bruera 2013] 

Er is bewijs van hoge kwaliteit dat modafinil in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. 
[JeanPierre 2010, Spathis 2014, Hovey 2014, Lundorff 2009 ]

Er is bewijs van lage kwaliteit (onnauwkeurigheid, risico op bias) dat dexamfetamine in vergelijking met placebo geen effect heeft op vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. 
[Auret 2009] 

Er is geen literatuur voorhanden die het effect analyseert van psychostimulantia in vergelijking met placebo op het functioneren bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. 

Er is bewijs van lage kwaliteit (onnauwkeurigheid, risico op bias, publicatiebias) dat psychostimulantia geen effect hebben op kwaliteit van leven bij patiënten met kanker in de palliatieve fase. 
[Auret 2009, Roth 2010, Spathis 2014] 

Algehele kwaliteit van bewijs = laag. 

De verrichte placebo-gecontroleerde studies met psychostimulantia zijn heterogeen wat betreft studiepopulatie, studiedesign en duur van de behandeling. Desalniettemin zijn de bevindingen voor modafinil duidelijk. Twee grote studies, Jean-Pierre en Spathis tonen geen effect van modafinil aan op de mate van vermoeidheid bij patiënten in de ziektegerichte palliatieve fase [Jean-Pierre 2010, Spathis 2014]. De werkgroep is dan ook van mening dat er geen indicatie bestaat voor modafinil in de behandeling van vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.  

De studies die verricht zijn met methylfenidaat zijn veel kleiner en tevens met te lage power afgesloten. Alleen de studie van Bruera heeft met 107 geïncludeerde patiënten voldoende power bereikt [Bruera 2006]. Van de zes studies met methylfenidaat zijn vier studies negatief, inclusief de studie van Bruera [Bruera 2006]. Opvallend was dat twee kleine studies wel een significant effect van methylfenidaat op vermoeidheid toonden in vergelijking met placebo: de studies van Roth en Kerr [Roth 2010, Kerr 2012]. De werkgroep ziet geen duidelijke verklaring voor het gemeten effect in de kleine studie van Roth [Roth 2010]. De studie van Kerr onderscheidt zich van de andere studies, omdat 87% van de patiënten uit de methylfenidaat groep en 60% van de patiënten uit de placebo groep tevens depressief was [Kerr 2012]. Methylfenidaat had daarbij een snel effect op de depressie en wellicht daardoor op de ervaren vermoeidheid. Bovendien betrof het patiënten in de terminale palliatieve fase.

De werkgroep ziet dan ook geen indicatie voor het gebruik van psychostimulantia ter vermindering van vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase in het algemeen. Echter, in geval van depressie en vermoeidheid kan methylfenidaat overwogen worden. Juist bij patiënten met een korte levensverwachting in de laatste levensfase kan bewust gekozen worden voor methylfenidaat, omdat reguliere antidepressiva geen snelle vermindering van depressieve klachten geven. De werkgroep adviseert dan te titreren volgens de studie van Kerr, waarbij de dosering wordt aangepast op geleide van de klachten van vermoeidheid met 10 mg/dag per 3 dagen tot een maximale dosering van 40 mg/dag [Kerr 2012].