Corticosteroïden

Uitgangsvraag

Wat is het effect van corticosteroïden (dexamethason, predniso(lo)n, methylprednisolon) op vermoeidheid, kwaliteit van leven en functioneren ten opzichte van placebo, geen behandeling of andere (medicamenteuze) behandeling bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase?

Methodiek

Evidence based (GRADE)

Aanbevelingen

Bij patiënten met vermoeidheid bij kanker in de palliatieve fase:

• Overweeg behandeling met 8 mg dexamethason bij ernstige vermoeidheidsklachten in de terminale fase voor wie andere, op de oorzaak gerichte, interventies niet (meer) voorhanden zijn.
• Stop de behandeling met corticosteroïden na een week indien er geen effect is opgetreden.
• Weeg zorgvuldig het beoogde effect op vermoeidheid en kwaliteit van leven en mogelijke bijwerkingen af. 

Beschrijving van de studies

Systematische review
De Cochrane review van Mücke over het effect van farmacologische behandelingen op vermoeidheid bij patiënten in de palliatieve fase actualiseerde en combineerde twee bestaande reviews [Minton 2010, Peuckmann 2010], [Mücke 2015]. Twee geïncludeerde studies onderzochten het effect van corticosteroïden: één studie het effect van methylprednisolon bij 403 patiënten [Della Cuna1989]; één studie het effect van dexamethason bij 84 patiënten [Yennurajalingam 2013].

Additioneel gevonden gerandomiseerde studies
Tussen 2007 en 2016 zijn vier additionele gerandomiseerde studies (RCT’s) gepubliceerd, waarin corticosteroïden zijn onderzocht bij patiënten met vermoeidheid in de palliatieve fase [Mercadente 2007, Chow 2015, Paulsen 2014, Eguchi 2015]. De studies includeerden patiënten op verschillende momenten in de palliatieve fase: in de periode van ziektegerichte- en mogelijk symptoomgerichte palliatie [Paulsen 2014], symptoomgerichte palliatie [Eguchi 2015]; terminale palliatie [Mercadante 2007] of de specifieke periode was onbekend [Chow 2015].

Kwaliteit van het bewijs

De Cochrane review van Mücke scoort op 10 van de 11 items van de AMSTAR score een laag risico op bias [Mücke 2015]. Op de domeinen van de ’Cochrane 'Risk of bias' beoordeling scoren Chow, Paulsen en Eguchi een laag risico op alle items [Chow 2015, Paulsen 2014, Eguchi 2015]. De studie van Mercadante scoort een laag risico op bias op slechts 3 items (niet placebo-gecontroleerd; randomisatie techniek niet adequaat beschreven; uitvalspercentage ≥ 20%) [Mercadante 2007].

Effect op vermoeidheid

Systematische review

Methylprednisolon
In de Cochrane review werd niet gerapporteerd over het effect van methylprednisolon op vermoeidheid.

Dexamethason
Yennurajalingam vergeleek 8 mg dexamethason gedurende 14 dagen met placebo in 84 patiënten met kanker in een gevorderd stadium en ten minste drie symptomen met een intensiteit van ≥4 op de 0-10 Edmonton Symptom Assessment Scale (ESAS) [Yennurajalingam 2013]. Met deze criteria beoogden de onderzoekers patiënten te includeren met matig-ernstige symptomen binnen het zogenaamde cancer related fatigue cluster. Zij gebruikten de Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue scale (FACIT-F) en vonden een significant verschil op dag 8 in het voordeel van dexamethason ten opzichte van placebo: 8.01 (SD 7.81) en 3.06 (SD 7.28) respectievelijk (p=0.005). Ook op dag 15 was er een significant verschil in het voordeel van dexamethason: 9.0 (SD 10.30) en 3.1 (9.59) in de placebogroep; p= 0.008). Op de ESAS vermoeidheidsschaal werden op dag 8 en 15 geen significante verschillen gevonden.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studies

De studie van Mercadante zal vanwege de lage score op de ’Cochrane 'Risk of bias' niet besproken worden [Mercadante (2007].

• Chow vergeleek gedurende 5 dagen 8 mg dexamethason met placebo in 298 patiënten die verwezen werden voor eenmalige palliatieve radiotherapie vanwege pijnlijke botmetastasen (onbekend welke palliatieve fase) [Chow 2015]. Vermoeidheid was een secundaire uitkomstmaat in deze studie. Er werd geen verschil in effect op vermoeidheid gevonden tussen beide groepen op dag 10 gemeten met de EORTC QLQ-C15-PAL.
• Paulsen vergeleek het effect van 7 dagen methylprednisolon 32 mg met placebo op pijn, vermoeidheid en eetlust bij 47 patiënten met gevorderde kanker die opioïden gebruikten voor pijn (NRS ≥ 4) [Paulsen 2014]. Er werden patiënten geïncludeerd met en zonder ziektegerichte therapie. Vermoeidheid was een secundaire uitkomstmaat in deze studie. Meetinstrument: EORTC-QLQ-C30. Op dag 7 werd voor methylprednisolon een klinisch en statistisch significante afname in scores gevonden ten opzichte van baseline; de score was -16.7 (95%CI -27.0 to -6.3) in de methylprednisolon groep en 3.3 (95%CI -4.5 to 11.1) in de placebogroep (p=0.003).
• In een pilotstudie vergeleek Eguchi het effect op vermoeidheid van 7 dagen methylprednisolon, 32 mg, met placebo in 35 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium met een levensverwachting van langer dan 4 maanden en opgenomen in een ziekenhuis (symptoomgerichte palliatie) [Eguchi 2015]. Meetinstrument: Visual Analogue Scale (VAS) voor vermoeidheid. Zij vonden geen significant verschil op dag 7 tussen beide groepen.

Effect op kwaliteit van leven

Systematische review

Methylprednisolon
Della Cuna vergeleek het effect van een hoge dosis methylprednisolon (125 mg/dag) op kwaliteit van leven met placebo bij patiënten met kanker in een pre-terminaal stadium [Della Cuna 1989]. Omdat het verschil tussen beide groepen niet werd gemeten met een self-assessment instrument, maar met behulp van nursing-assessment, zal deze studie verder niet besproken worden.

Additioneel gevonden gerandomiseerde studies

Twee RCT’s vergeleken het effect van dexamethason of methylprednison met placebo op kwaliteit van leven van patiënten met kanker in de palliatieve fase.

• Yennurajalingam vond een significante verbetering in FACIT-F totaal kwaliteit van leven scores op dag 15 voor dexamethason ten opzichte van placebo (p=0.03) [Yennurajalingam 2013].
• Eguchi gebruikte de quality of life questionnaire for cancer patients treated with anticancer drugs (QoL–ACD) en vond geen significante verschillen tussen methylprednisolon en placebo [Eguchi 2015].

 Effect op functioneren

Twee RCT’s vergeleken het effect van dexamethason op het functioneren van patiënten met kanker in de palliatieve fase met placebo.

• Yennurajalingam gebruikte de FACIT functionele score en vond geen significante verschillen in functioneren tussen dexamethason en placebo [Yennurajalingam 2013].
• Chow gebruikte de EORTC QLQ-C15-PAL Physical en vond geen significante verschillen tussen dexamethason en placebo op dag 10 ten opzichte van baseline waardes [Chow 2015].

Bijwerkingen

Alle RCT’s rapporteerden bijwerkingen, maar geen enkele studie vond significante verschillen in incidentie van graad ≥ 3 bijwerkingen tussen corticosteroïden en placebo.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit (inconsistentie, risk of bias en onnauwkeurigheid) dat een kortdurende behandeling (maximaal 14 dagen) met dexamethason (8 mg) in vergelijking met placebo tot minder vermoeidheid leidt bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Yennurajalingam 2013, Chow 2015]

Er is bewijs van lage kwaliteit (risico op bias, publicatiebias) dat een kortdurende behandeling (maximaal 14 dagen) met dexamethason (8 mg) in vergelijking met placebo tot betere kwaliteit van leven leidt bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Yennurajalingam 2013]

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit (inconsistentie, indirectheid en onnauwkeurigheid) dat een kortdurende behandeling (maximaal 14 dagen) met dexamethason (8 mg) in vergelijking met placebo geen effect heeft op functioneren van patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Yennurajalingam 2013, Chow 2015]

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit (inconsistentie, indirectheid en onnauwkeurigheid) dat een behandeling met methylprednisolon in vergelijking met placebo leidt tot minder vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Paulsen 2014, Eguchi 2015]

Er is bewijs van lage kwaliteit (risico op bias, publicatiebias) dat een behandeling met methylprednisolon in vergelijking met placebo geen effect heeft op kwaliteit van leven bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.
[Eguchi 2015]

Algehele kwaliteit van bewijs = zeer laag.

De werkgroep beoordeelt de studies van Yennurajalingam en Paulsen, als meest relevant voor de beoordeling van het effect van corticosteroïden op vermoeidheid [Yennurajalingam 2013, Paulsen 2014]. Van deze twee studies was alleen de studie van Yennurajalingam primair gericht op het verminderen van de ervaren vermoeidheid. Patiënten waren bij start van de studie ook daadwerkelijk vermoeid met een gemiddelde score van vermoeidheid op de ESAS van 7.05 (SD 1.89) [Yennurajalingam 2013].

De studie van Paulsen was primair gericht op het verminderen van pijn. Patiënten waren bij inclusie echter wel duidelijk vermoeid met een gemiddelde score van 77.1 (95%CI 68.3-85.9) op een EORTC schaal (0-100) voor de patiënten die met methylprednisolon behandeld werden en 67.2 (95%CI 56.3 to 78.1) voor de met placebo behandelde patiënten [Paulsen 2014]. De werkgroep is daarom van mening dat deze studie relevant is voor de beoordeling van het effect van methylprednisolon.

In de studie van Chow waren patiënten bij start van de studie duidelijk minder vermoeid dan in de studies van Yennurajalingam en Paulsen met een gemiddelde score op een EORTC schaal van 45.2 (SD 27.9) en 48.0 (SD 27.3) bij patiënten die respectievelijk met dexamethason en placebo behandeld werden [Chow 2015]. De studie van Eguchi wordt als minder relevant beoordeeld vanwege te lage power [Eguchi 2015].

De twee meest relevante studies zijn beide positief voor wat betreft het effect van corticosteroïden op vermoeidheid. Theoretisch zijn er geen redenen om een verschil in effectiviteit tussen dexamethason of methylprednisolon te verwachten. Omdat methylprednisolon echter niet in orale toedieningsvorm verkrijgbaar is in Nederland, adviseert de werkgroep gebruik te maken van dexamethason voor de vermindering van vermoeidheid bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.

Er zijn geen studies gevonden die het effect van predniso(lo)n op vermoeidheid hebben onderzocht. Daarom kan de werkgroep geen uitspraak doen over het gebruik van predniso(lo)n bij vermoeidheid in de palliatieve fase.

Beide studies hebben het effect van corticosteroïden bestudeerd na een korte duur van de behandeling: Yennurajalingam heeft het effect na 15 dagen gemeten, Paulsen na 7 dagen [Yennurajalingam 2013, Paulsen 2014]. Over het algemeen wordt aangenomen dat het effect van corticosteroïden op vermoeidheid en welbevinden tijdelijk is. Een oudere studie met een niet gecontroleerde open-label behandeling met methylprednisolon gedurende 3 weken na een dubbelblinde behandeling gedurende 2 weken liet zien dat terminale patiënten gedurende de weken dat zij methylprednisolon gebruiken weer toenemend klachten ontwikkelen [Bruera 1985]. Daarbij geven corticosteroïden juist bijwerkingen wanneer zij langdurig worden gebruikt.

De werkgroep adviseert dan ook het gebruik van corticosteroïden ter vermindering voor vermoeidheid te reserveren voor patiënten met ernstige vermoeidheidsklachten in de terminale fase voor wie andere, op de oorzaak gerichte, interventies niet (meer) voorhanden zijn. Dit advies komt overeen met het advies in de National Comprehensive Cancer Network (NCCN) richtlijn [NCCN 2017]. Omdat corticosteroïden een snel effect hebben, adviseert de werkgroep eveneens om de behandeling te staken indien er na behandeling van 7 dagen geen verbetering is opgetreden.