Hoesten

Uitgangsvraag

Welke (niet-)medicamenteuze palliatieve behandeling is geschikt voor prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Ter behandeling van droge prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD:

  • Zorg voor optimale behandeling van de COPD (en eventuele bijkomende astma) en voor preventie en behandeling van longaanvallen. (1D)
  • Bespreek het staken van roken met de patiënt. (1D)
  • Behandel (indien aanwezig en mogelijk) uitlokkende factoren (1D):
    • bacteriële infecties (neusbijholtes, oren, luchtwegen, longen)
    • post-nasal drip
    • aspiratie
    • reflux
    • bijwerkingen medicatie (met name ACE-remmers en poederinhalatoren)
    • comorbiditeit (bijvoorbeeld hartfalen, longkanker) als oorzaak van het hoesten
  • Start symptomatische behandeling als het hoesten leidt tot (verergering van) andere klachten en/of als het impact heeft op de kwaliteit van leven:
    • Overweeg verwijzing naar een logopediste voor hoestonderdrukkende behandeling; (2D)
    • Bij onvoldoende effect van bovengenoemde maatregelen:
      • Overweeg een behandeling met morfine slow release 2dd 10 mg en/of immediate release zo nodig 5 mg; (2D)
      • Overweeg fentanyl transdermaal 12 microg/uur of oxycodon slow release 2dd 5 mg en/of immediate release zo nodig 5 mg bij contra-indicatie voor morfine; (2D)
      • Overweeg fentanyl transdermaal 12 microg/uur indien orale toediening van morfine of oxycodon niet gewenst of mogelijk is; (2D)
      • Overweeg bij onvoldoende effect van sterk werkende opioïden:
        • gabapentine 3dd 100-600 mg of pregabaline 2dd 37,5-75 mg (2D)
        • verneveld cromoglycaat 4dd 2 puffs (2D)
        • verneveld lidocaïne 2%(40 mg)-4%(80 mg) 2-4dd (2D)
        • paroxetine 1dd 10-20 mg of sertraline 1dd 50-100 mg (2D)

Inleiding

Hoesten komt voor bij 59-80% (mediaan 70%) van de mensen met gevorderde COPD [Janssen 2008]. De impact ervan bij mensen met COPD wordt vaak onderschat [Calverley 2013]. Hoesten kan onder andere leiden tot dyspneu, pijn, ribfracturen, uitputting, braken, aspiratie, reflux, hartritmestoornissen, syncope, (toename van) herniaties, incontinentie voor urine en/of ontlasting en slaapproblemen [Irwin 2006]. Veel hoesten en/of opgeven van sputum is geassocieerd met meer dyspneu, een hogere frequentie van longaanvallen, een slechtere FEV1, slechter fysiek en sociaal functioneren, meer angst en depressie en een slechtere kwaliteit van leven bij mensen met COPD [Choate 2020, Cook 2019, Deslee 2016, Irwin 2006, Smith 2006b].

Hoesten bij mensen met COPD is meestal een uiting van de ziekte zelf. Inflammatie, bronchiale secretie en hyperreactiviteit spelen daarbij een belangrijke rol [Morice 2017, Smith 2006b]. Bij longaanvallen neemt het hoesten vaak toe. Daarnaast kunnen bij hoesten bij mensen met COPD de volgende factoren een rol spelen:

  • roken en blootstelling aan sigaretten- of sigarenrook
  • virale en bacteriële infecties van neusbijholtes, oren, luchtwegen en/of long
  • bronchiëctasieën
  • post-nasal drip
  • slikproblemen en aspiratie
  • reflux
  • hartfalen
  • bronchuscarcinoom
  • bijwerkingen van medicatie (met name ACE-remmers en poederinhalatoren)

Hoesten kan acuut en kortdurend (korter dan drie weken) of chronisch (langer dan acht weken) optreden.
Hoesten is een functionele reflex om sputum of corpora aliena uit de luchtwegen te verwijderen. Fysiotherapeutische technieken kunnen toegepast worden om hoesten en daarmee het opgeven van sputum te bevorderen bij mensen met COPD. In principe is er dan sprake van productieve hoest. Taai sputum kan het ophoesten van sputum echter bemoeilijken. Fysiotherapeutische en medicamenteuze interventies om het opgeven van (al dan niet taai) sputum te bevorderen vallen buiten het kader van deze module.
In zeldzame gevallen kan er sprake zijn van chronisch hoesten met bronchorroe (overmatige productie van sputum). Dit treedt meestal op bij mensen met een maligniteit, maar wordt ook gezien bij mensen met COPD [Smyrnios 1995]. Behandeling van hoesten met bronchorroe valt eveneens buiten het kader van deze module.
Hoesten kan ook een dysfunctioneel en belastend symptoom zijn. Meestal is er dan sprake van een droge prikkelhoest. In deze module wordt ingegaan op de niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling van prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD.

Onderbouwing

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van behandeling op prikkelhoest bij mensen met gevorderde COPD?

Patiënten Patiënten met gevorderde COPD en prikkelhoest
Interventie Opioïden, hoestdempende middelen, fysiotherapeutische interventies (hoesttechnieken en ademhalingsoefeningen)
Comparator Geen behandeling, placebo, andere interventie
Outcome Kritisch: hoesten

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in de bijlage 'zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde één relevante systematische review: Molassiotis et al. zochten naar vergelijkende studies die het effect van medicamenteuze en niet-medicamenteuze interventies tegen hoesten bestudeerden bij patiënten met respiratoire en niet-respiratoire ziektes en een acute of chronische hoest [Molassiotis 2010]. Ze vonden 75 studies gepubliceerd tot april 2009. Hiervan includeerden zij 18 studies patiënten met COPD, maar slechts 2 studies evalueerden een relevante interventie [Chong 2005, Smith 2006a]. Beide studies werden ook teruggevonden door ons literatuuronderzoek.

Aanvullend werden geen bijkomende gerandomiseerde studies gevonden.

Kwaliteit van het bewijs

Molassiotis et al. deden een brede zoektocht naar gerandomiseerde studies, zij het met een taalrestrictie (Engels) [Molassiotis 2010]. Het reviewproces gebeurde eveneens door twee onafhankelijke reviewers. Voor de kwaliteitsbeoordeling werd een numerieke score toegekend (Jadad-score). Een meta-analyse werd niet verricht.
De studie van Chong [2005] had een onduidelijk randomisatieproces, gedeeltelijke blindering en een onduidelijke precisie. De studie van Smith [2006] had een onduidelijk randomisatieproces en een kleine populatie (waardoor het resultaat weinig precies is).

Uitkomsten

Chong et al. randomiseerden 127 patiënten met COPD en hardnekkige hoest tussen behandeling met lidocaine of bronchodilatatie met terbutaline via inhalatie [Chong 2005]. De mediane hoestscore (10-punten schaal) één uur na de behandeling verbeterde in beide behandelgroepen significant van 8 naar 3 (p < 0,01). Er was echter geen significant verschil tussen beide groepen.
In een kleine cross-over studie randomiseerden Smith et al. 21 patiënten met stabiele COPD naar codeïnefosfaat of placebo gedurende 7-10 dagen [Smith 2006a]. De mediane tijd besteed aan hoesten verbeterde met codeïne van 8,27 naar 6,41 hoestseconden per uur (p=0,02) en met placebo van 8,27 naar 7,22 hoestseconden per uur (p=0,03), maar het verschil met placebo was niet statistisch significant (p=0,52). Er was geen significant verschil tussen codeïnefosfaat vs. placebo in hoestscores, gemeten met een 6-punten schaal (gemiddelde na behandeling; dag: 2,8 vs. 2,7; p=0,59; nacht: 1,4 vs. 1,7; p=0,50) en een visual analogue scale (VAS) (mediaan na behandeling; dag: 24 vs. 27; p=0,11; nacht: 7 vs. 17; p=0,25).

Laag Er is bewijs van lage kwaliteit dat behandeling met lidocaïne via inhalatie geen beter effect heeft op hoesten dan bronchodilatatie via inhalatie met terbutaline bij patiënten met COPD met een hardnekkige hoest.
[Chong 2005]
Laag tot zeer laag Er is bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat behandeling met codeïne geen beter effect heeft op hoesten dan placebo bij patiënten met stabiele COPD.
[Smith 2006a]
- Over het effect van fysiotherapeutische behandelingen op hoesten werden geen gerandomiseerde studies gevonden.

 

Behandeling van hoesten bij mensen met gevorderde COPD valt uiteen in:
A. behandeling van de COPD of van oorzakelijke of beïnvloedende factoren
B. niet-medicamenteuze symptomatische behandeling
C. medicamenteuze symptomatische behandeling
Deze benaderingen kunnen in combinatie met elkaar worden toegepast. Bespreek met de patiënt welke symptomatische behandeling het beste past bij de wensen en voorkeuren. De werkgroep heeft hierbij de voorkeur om de niet-medicamenteuze interventies eerder in te zetten dan de medicamenteuze interventies.

Ad A. behandeling van de COPD en van oorzakelijke of beïnvloedende factoren

Voor de behandeling van hoesten bij mensen met gevorderde COPD is optimale ziektegerichte behandeling met bronchusverwijders en, indien geïndiceerd, inhalatiecorticosteroïden belangrijk [Braman 2006]. De aanbevelingen van de American College of Chest Physicians (ACCP) in 2008 gaven aan dat ipratropium bromide voor hoesten specifieke meerwaarde zou hebben [Braman 2006]. Bij de update van 2020 werd echter gesteld dat medicamenteuze behandeling met bronchusverwijders bij stabiele chronische bronchitis geen bewezen specifieke meerwaarde heeft voor de behandeling van hoesten [Malesker 2020]. Smith [2006b] kwam tot dezelfde conclusie.
Optimale behandeling van longaanvallen draagt bij aan de behandeling van (de toename van) het hoesten [Braman 2006]. Wanneer het hoesten samenhangt met een bacteriële infectie van de neusbijholtes, oren, bovenste luchtwegen of longen is antibiotische behandeling geïndiceerd. Onderhoudsbehandeling met antibiotica heeft geen zin ter behandeling van het hoesten [Braman 2006].
Roken en blootstelling aan sigarettenrook is een belangrijke bijdragende factor bij het hoesten bij het overgrote deel van de mensen met COPD. Verminderen of stoppen van het roken leidt tot afname van hoesten bij mensen met COPD [Braman 2006, Molassiotis 2010]. Vermindering van blootstelling aan sigaretten- en sigarenrook is altijd wenselijk. De haalbaarheid en wenselijkheid van deze interventie dient besproken te worden met de patiënt.

Andere oorzaken van hoesten moeten onderkend en behandeld worden bij mensen met COPD:

  • reflux
  • post-nasal drip
  • slikklachten en aspiratie
  • bijwerkingen van medicatie (met name ACE-remmers en poederinhalatoren)
  • hartfalen

Ad B. niet-medicamenteuze symptomatische behandeling

Bij het literatuuronderzoek zijn geen gerandomiseerde studies over het effect van fysiotherapeutische interventies op chronische hoest bij mensen met COPD gevonden.
Hoestonderdrukkende therapie (in het Engels: ‘cough suppression therapy’) is een interventie die bestaat uit educatie, aanleren van technieken om de hoest te onderdrukken, ademhalingsoefeningen, hygiëne en hydratie van de stembanden en counseling [Chamberlain Mitchell 2019, Slinger 2019].
In twee reviews worden drie gerandomiseerde en twee niet-gerandomiseerde studies beschreven bij mensen met chronische idiopathische hoest waarin effect gezien wordt van hoestonderdrukkende therapie op hoest-gerelateerde kwaliteit van leven en hoestfrequentie [Chamberlain Michell 2019, Slinger 2019]. Een recente analyse van prospectief verzamelde data van 228 patiënten met hoesten door diverse oorzaken (waarvan 173 evaluabel) liet verbetering van hoesten zien bij 85% en van kwaliteit van leven bij 82% [Mohammed 2020].
De ACCP adviseert hoestonderdrukkende therapie bij chronische idiopathische hoest [Gibson 2016].

Ad C. medicamenteuze symptomatische behandeling

Er is weinig onderzoek verricht naar de behandeling van hoesten bij mensen met COPD/chronische bronchitis [Aylward 1984, Braman 2006, Chong 2005, Maddocks 2017, Malesker 2020, Matthys 1983, Sevelius 1966 en 1971, Smith 2006a]. Bij de bespreking van de middelen die worden toegepast is daarom ook gekeken naar studies over hoesten bij andere aandoeningen. Daarbij is naast bovengenoemde literatuur ook gebruik gemaakt van:

  • algemene reviews over medicamenteuze behandeling van chronisch hoesten [Dicpinigaitis 2014, Chung 2008, Molassiotis 2010, Yancy 2013]
  • reviews over medicamenteuze behandeling van hoesten bij mensen in de palliatieve fase ongeacht de onderliggende ziekte [Morice 2017, Wee 2008 en 2012]
  • artikelen over specifieke middelen over chronische hoest bij andere aandoeningen of chronische idiopathische hoest: codeïne [Bolser 2007], morfine [Morice 2007], verneveld lidocaïne [Slaton 2013, Truesdale 2013], paroxetine [Thakerar 2020, Zylicz 2004] en gabapentine [Ryan 2012, Shi 2018]

De volgende middelen zullen worden beschreven:

  1. dextromethorfan
  2. codeïne
  3. sterkwerkende opioïden
  4. gabapentine en pregabaline
  5. cromoglycaat
  6. lidocaïne (veneveld)
  7. paroxetine

Noscapine is een middel dat in de praktijk wordt voorgeschreven. Omdat er vrijwel geen literatuur over is, wordt het verder niet besproken.
Middelen die onderzocht zijn bij hoesten, maar niet verkrijgbaar zijn in Nederland (zoals levodropropizine, benzonataat) worden niet besproken.

Ad 1. dextromethorfan

Dextromethorfan is een opioïdagonist. Het heeft echter geen pijnstillende eigenschappen en niet de bijwerkingen van opioïden. Het wordt door het CYP2D6 omgezet in inactieve metabolieten. Bij ‘poor CYP2D6 metabolisers’ kan verhoogde toxiciteit optreden van dextromethorfan.
Twee studies vergeleken dextromethorfan met placebo bij respectievelijk 8 en 16 mensen met chronische bronchitis [Aylward 1984, Matthys 1983]. Bij beide studies was dextromethorfan signifcant effectiever dan placebo. In de studie van Matthys [1983] werd dextramethorfan ook vergeleken met codeïne. Er was geen significant verschil tussen dextromethorfan en codeïne. Een meta-analyse van vijf studies met dextramethorfan in vergelijking met placebo bij diverse aandoeningen liet een effect size zien van 0.37 (95%BI 0,19-0,56, p=0,0008), omtrent de ernst van het hoesten en 0,40 (0,18-0,85, p=0,0248) omtrent hoestfrequentie, wijzend op een gering tot matig effect van dextromethorfan op hoesten.
De ACCP-richtlijn van 2008 [Braman 2006] adviseert dextromethorfan bij de behandeling van hoesten bij mensen met COPD en de Association for Palliative Medicine of Great Britain and Ireland [Wee 2012] adviseert dextromethorfan bij de behandeling van hoesten bij mensen in de palliatieve fase. Het Farmacotherapeutisch Kompas raadt het gebruik van dextromethorfan bij hoesten af vanwege onvoldoende effectiviteit en mogelijk hallucinogene werking.

Ad 2. codeïne

Codeïne is een onwerkzame prodrug die onder invloed van het CYP2D6 en het CYP3A4 wordt omgezet in de werkzame metabolieten morfine-3-glucuronide en morfine-6-glucuronide [Dicpinigaitis 2014]. Ongeveer 10% van de Nederlandse bevolking is een ‘poor metabolizer’. Codeïne is bij hen verminderd tot niet werkzaam. Anderzijds kan bij ‘fast metabolisers’ hypermetabolisme optreden dat leidt tot toegenomen toxiciteit van codeïne [Gasche 2004].
Drie oudere studies vergeleken codeïne met placebo bij respectievelijk 8, 10 en 12 mensen met chronische bronchitis/COPD [Aylward 1984, Sevelius 1966 en 1977]. Er was sprake van een significant verschil in afname van hoesten (variërend van 40-60%) door codeïne in vergelijking met placebo.
De eerder besproken studie van Smith et al. [2006a] bij 21 mensen met COPD liet geen significant verschil zien tussen codeïne en placebo.
Een meta-analyse van zeven studies met opioïden (5 met codeïne, 1 met morfine, 1 met viminol) in vergelijking met placebo bij diverse aandoeningen liet een effect size zien van 0,55 (95%BI 0,38-0,72, p<0,0001), omtrent de ernst van het hoesten en 0,57 (0,36-0,91, p=0,02460) omtrent hoestfrequentie, wijzend op een matig effect op hoesten.

Het gebruik van codeïne bij de behandeling van hoesten is omstreden. Een aantal reviews trekt de werkzaamheid van codeïne voor hoesten (bij diverse aandoeningen) in twijfel [Bolser 2007, Dicpinigaitis 2014, Chung 2008, Molassiotis 2010, Morice 2017].

Ad 3. sterkwerkende opioïden

Er zijn geen studies over het effect van sterkwerkende opioïden voor chronische hoest bij mensen met COPD. Een gerandomiseerde studie bij 27 mensen met chronische hoest (geen onderliggende ziekte vermeld) liet een significant verschil zien tussen slow release morfine (2dd 5-10 mg) en placebo [Morice 2007]. Andere sterk werkende opioïden zijn niet onderzocht op hun effect op hoesten.

Ad 4. gabapentine en pregabaline

In de review van Shi et al. [2018] over gabapentine bij chronische hoest werden twee placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies en vijf prospectieve case series beschreven. Er is geen onderzoek verricht bij mensen met COPD.

In twee gerandomiseerde studies [Ryan 2012, Ting 2016] bij respectievelijk 62 en 56 mensen met chronische hoest werd een significant verschil gezien in hoest-gerelateerde kwaliteit van leven (het primaire eindpunt) in het voordeel van gabapentine. Er waren ook significante verschillen in ernst van het hoesten en hoestfrequentie in het voordeel van gabapentine.
Bij de case series werd het effect bij 2, 6, 12, 26 en 51 mensen met chronische hoest onderzocht. Verbetering van het hoesten werd bij meer dan de helft van de patiënten gezien. Vaak optredende bijwerkingen van gabapentine waren vermoeidheid, droge mond, sufheid en duizeligheid.
De ACCP adviseert gabapentine bij chronische idipathische hoest [Gibson 2016].
Vertigan et al. [2016] vergeleken hoestonderdrukkende therapie en pregabaline met hoestonderdrukkende therapie en placebo bij 40 mensen met chronische hoest. Er was een significant verschil in hoest-gerelateerde kwaliteit van leven, ernst en frequentie van hoesten in het voordeel van pregabaline.

Ad 5. cromoglycaat

Er is geen onderzoek verricht bij mensen met COPD.

Moroni et al. [1996] verrichten een gerandomiseerde studie bij 20 mensen met hoesten als gevolg van niet-kleincellig longcarcinoom, waarbij geïnhaleerd cromoglycaat werd vergeleken met placebo. De gemiddelde hoestscore daalde in de cromoglycaatgroep van 3,1 (25e-75e percentiel 2,3-3,7) naar 1,6 (1,4-1,8) en in de placebogroep van 3,0 (2,3-3,7) naar 2,9 (2,1-3,6) (p<0,001). Na het staken van de cromglycaat recidiveerde het hoesten bij alle patiënten.
Birring et al. [2017] vergeleken inhalatie van een nieuwe formulering van cromoglycaat (PA 101) met placebo bij hoesten bij 24 mensen met idiopathische longfibrose en 28 mensen met idiopathische chronische hoest. Bij de mensen met idiopathische longfibrose was er een significante afname van de hoestfrequentie (van 55/uur naar 39/uur, p=0,024), terwijl in de placebogroep er nauwelijks verandering optrad (51/uur bij baseline versus 52/uur na behandeling) (p=0,31).

Ad 6. verneveld lidocaïne

In de reeds beschreven gerandomiseerde studie van Chong et al. [2005] was er geen verschil in het effect op hoesten tussen verneveld lidocaïne en inhalatie met terbutaline. Patiënten die behandeld werden met terbutaline hadden meer last van tremor en hartkloppingen; patiënten die behandeld werden met verneveld lidocaïne hadden meer last van een bittere smaak in de mond, een doof gevoel in de keel en spraakstoornissen.
Slaton et al. [2013] en Truesdale et al. [2013] beschreven in totaal zeven case series bij respectievelijk 1, 1, 3, 3, 3, 4 en 21 mensen met diverse aandoeningen, waarbij verbetering van onbehandelbaar hoesten werd gezien na behandeling met verneveld lidocaïne.
Het effect van verneveld lidocaïne op hoesten bij mensen met COPD is niet onderzocht.

Ad 7. paroxetine

Zylicz et al. [2004] beschreven een effect van paroxetine 10-20 mg/24 uur op hoesten bij vijf patiënten met uitgezaaide kanker. Thakerar zag bij 24/34 (71%) mensen met uitgezaaide kanker en onbehandelbaar hoesten een effect van paroxetine 1dd 10-20 mg [Thakerar 2020].
Het effect van paroxetine op hoesten bij mensen met COPD is niet onderzocht.

Samengevat

Samenvattend is er weinig goed onderzoek verricht naar de behandeling van droge hoest; niet alleen bij mensen met COPD, maar ook bij mensen met andere aandoeningen of mensen met chronische idiopathische hoest. Aanbevelingen voor de behandeling van hoesten bij mensen met COPD op basis van onderzoek zijn niet of nauwelijks te geven. Bij onderstaande aanbevelingen zijn gegevens over behandeling van mensen met chronische idiopathische hoest en met andere aandoeningen dan COPD meegenomen.

De werkgroep is van mening dat optimale behandeling van de COPD en preventie en behandeling van longaanvallen ook belangrijk is ter behandeling van hoesten. Staken of verminderen van roken is gewenst; de haalbaarheid en wenselijkheid van deze interventie dient besproken te worden met de patiënt. Waar mogelijk moeten oorzakelijke factoren, zoals bacteriële infecties, reflux, post-nasal drip, aspiratie, bijwerkingen van medicatie en comorbiditeit als oorzaak van het hoesten worden behandeld.
Symptomatische behandeling van hoesten moeten worden gestart als het hoesten leidt tot (verergering van) andere klachten en/of als het impact heeft op de kwaliteit van leven.
Verwijzing naar een logopediste voor hoestonderdrukkende therapie moet worden overwogen.
Dextrometorfan wordt in de praktijk nog regelmatig gebruikt. Het Farmacotherapeutisch Kompas raadt het gebruik ervan echter expliciet af. Dextrometorfan wordt dan ook niet aanbevolen voor behandeling van hoesten bij mensen met gevorderde COPD.
De werkgroep is van mening dat een proefbehandeling met een opioïd ter behandeling van het hoesten aangewezen kan zijn. Codeïne heeft niet de voorkeur gezien het gebrek aan onderbouwing door goed onderzoek en het feit dat 10% van de Nederlandse bevolking een ‘poor metabolizer’ is en verminderd of niet reageert op codeïne. Morfine in lage dosering is het middel van voorkeur omdat er enige onderbouwing door onderzoek is en morfine het middel van voorkeur is bij de behandeling van de meestal tevens aanwezige dyspneu. Bij voorkeur voor transdermale toediening of een contra-indicatie voor morfine kan behandeling met fentanyl transdermaal of oxycodon oraal worden overwogen.
Bij hinderlijke hoest en onvoldoende reactie op een sterk werkend opioïd kan behandeling met gabapentine of eventueel pregabaline worden overwogen. De bijwerkingen (vooral sufheid en duizeligheid) zijn daarbij wel een bezwaar. In zeer zeldzame gevallen is behandeling met verneveld cromoglycaat, verneveld lidocaïne of een selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI) aangewezen. Hoewel alleen paroxetine onderzocht is voor de behandeling van hoesten, kan vanwege de bezwaren en bijwerkingen van paroxetine ook gekozen worden voor een ander SSRI, bijvoorbeeld sertraline.

Vernieuwde weergave Pallialine
Zoals u ziet heeft Pallialine een nieuw uiterlijk gekregen. Aan de inhoud van de richtlijnen is niets gewijzigd.