Medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Hoe moet medicamenteuze behandeling worden ingezet ter behandeling van angst in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg bij angst in de palliatieve fase medicatie voor te schrijven als blijkt dat psychosociale interventies niet of niet snel genoeg voldoende effect blijken te hebben en/of wanneer de angst zo hevig is dat het geïndiceerd is om tegelijkertijd te starten met psychosociale interventies en medicatie.
• Overweeg bij angst bij patiënten in de palliatieve fase met een korte levensverwachting (< 3 maanden) medicamenteuze behandeling met een benzodiazepine. In de keuze kunnen de werkingsduur, toedieningsweg en mogelijke bijwerkingen worden meegewogen.  
  • Lorazepam: 
    • Startdosering 3 dd 0,5 mg, op te hogen op geleide van het effect.
  • Oxazepam: 
    • Startdosering 3 dd 10 mg, op te hogen op geleide van het effect.
  • Een ander middel in equivalente dosering (zie tabel 2 Eigenschappen van benzodiazepine-agonisten).
• Overweeg medicamenteuze behandeling met een SSRI (sertraline of (es)citalopram) of met mirtazapine bij angst in de palliatieve fase bij een levensverwachting langer dan 3 maanden en waarbij de psychosociale behandeling (zie module Psychosociale interventies) niet voldoende effect heeft. Om de last van de bijwerkingen te verminderen verdient het aanbeveling met een lage dosering te beginnen en op geleide van de bijwerkingen en het effect langzaam de dosering te verhogen. De bijwerkingen verminderen meestal snel.  
  • citalopram:
    • Startdosering 1 dd 10-20 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect eventueel ophogen tot maximaal 40 mg.
    • >70 jaar maximaal 20 mg/dag.
    • Kan ook in druppelvorm gegeven worden: 40 mg/ml of 2 mg per druppel. Vanwege hogere biologische beschikbaarheid de dosering met 20% verlagen.
  • escitalopram:
    • Startdosering 1 dd 5-10 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect eventueel ophogen tot maximaal 20 mg/dag.
    • Overweeg niet te geven >70 jaar. 
    • Kan ook in druppelvorm gegeven worden. Vanwege hogere biologische beschikbaarheid de dosering met 20% verlagen.
  • sertraline (tablet of drank): 
    • Startdosering 1dd 25-50 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 50 mg op te hogen tot maximaal 1dd 200 mg.
  • mirtazapine:
    • Startdosering 1dd 7,5-15 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 7,5 mg/dag op te hogen tot maximaal 1dd 45 mg.
    • NB Bij lagere doseringen overheerst het sederende effect van mirtazapine, bij hogere doseringen (>30 mg per dag) neemt de sederende werking af doordat de activerende werking van noradrenaline de sederende antihistaminerge werking gaat overheersen.
• Wees alert op interactieproblemen met andere medicatie. Een aantal van de SSRI’s kunnen interactieproblemen geven in combinatie met andere gebruikte medicijnen op grond van beïnvloeding van het cytochroom P450-enzymsysteem in de lever.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op angst bij patiënten in de palliatieve fase? 

Tabel 1 PICO

Zoekstrategie en selectie van studies 

Selectie van studies

Op 31 mei 2021 is een zoekactie uitgezet in Pubmed, Embase, Cinahl, PsycInfo en de Cochrane database voor systematische reviews. In Zoekverantwoording zijn de zoekstrategie (bijlage Zoekverantwoordiging - 6.2 Zoekstrategie) opgenomen. De zoekstrategie leverde na ontdubbelen 120 systematische reviews op. Na de eerste selectie bleven er 48 volledige teksten van systematische reviews over. Na het beoordelen van de full teksten bleken er geen reviews met meta-analyses zijn uitgevoerd met medicatie bij patiënten in de palliatieve fase, waarin angst, distress (gemeten met de Hospital Anxiety and Depression scale), of psychosociaal functioneren als uitkomst werden meegenomen. Het gebrek aan gerandomiseerde trials tot mei 2016 werd bovendien geïllustreerd in de Cochrane review door Salt [2017]. In maart 2019 hebben de auteurs van deze Cochrane review een beperkte zoekactie herhaald, welke geen studies aan het licht bracht die de conclusies konden veranderen. 
In Zoekverantwoording is een lijst met exclusieredenen (bijlage Zoekverantwoordiging - 6.3 Lijst met exclusieredenen) voor deze module bijgevoegd. De zoekstrategie van deze review was vergelijkbaar met de in- en exclusiecriteria die gesteld zijn voor deze module.

Het literatuuronderzoek leverde geen evidentie voor het effect van medicamenteuze behandeling van angst in de palliatieve fase. 
De werkgroep is van mening dat medicamenteuze behandeling van angst in de palliatieve fase geïndiceerd kan zijn als psychosociale interventies niet of niet snel genoeg voldoende effect blijken te hebben en/of wanneer de angst zo hevig is dat het geïndiceerd is om  tegelijkertijd te starten met psychosociale interventies en medicatie.

Benzodiazepines

Ervaringen uit de dagelijkse praktijk laten zien dat benzodiazepines bij kunnen dragen aan het verminderen van angst in de palliatieve fase. Benzodiazepines worden veel voorgeschreven in de palliatieve setting. Benzodiazepines hebben zowel een anxiolytisch als slaapinducerend effect. Omdat o.a. pijn, kortademigheid en misselijkheid versterkt kunnen worden door angst, wordt algemeen aangenomen dat benzodiazepines ook een gunstig effect hebben op andere symptomen in de palliatieve fase, wanneer deze gepaard gaan met angst [Vinkers 2012].

De keuze van het middel wordt vooral bepaald op grond van de werkingsduur. Wanneer de patiënt 's nachts angstig is en overdag graag helder wil zijn, verdient oxazepam de voorkeur. 
Bij continue angst zijn middelen met een langere werkingsduur, zoals alprazolam, diazepam en lorazepam geschikt. Diazepam, lorazepam en midazolam kunnen intraveneus toegediend worden, lorazepam en midazolam ook subcutaan. Diazepam kan ook rectaal gegeven worden. Intramusculaire toediening van lorazepam is wel effectief, maar heeft niet de voorkeur, omdat het pijnlijk kan zijn. Diazepam niet intramusculair toedienen, het is pijnlijk en de absorptie is onvolledig en wisselend. Clonazepam en diazepam hebben een langere halfwaardetijd, waardoor een groter risico op stapeling, met daardoor o.a. groter risico op bijwerkingen. Om stapeling te voorkomen is het aan te bevelen een middel te kiezen zonder actieve metabolieten. Daarbij wordt begonnen met een lage dosering en wordt de dosering opgehoogd op geleide van het effect. Bij ouderen en patiënten met leverfunctiestoornissen wordt met de halve dosering begonnen. Bij nierfunctiestoornissen kunnen de actieve metabolieten van midazolam gaan stapelen. Lorazepam kan ook sublinguaal gegeven worden. 
De belangrijkste bijwerkingen van benzodiazepines zijn spierrelaxatie en verhoogd valgevaar, gewenning en afhankelijkheid, concentratie- en geheugenzwakte en bij ouderen verwardheid en ademdepressie. Voorzichtigheid en monitoring is daarom belangrijk, vooral bij mensen met een groter risico, zoals ouderen en kwetsbare patiënten [Howard 2014]. In de palliatieve fase is de kans op gewenning en afhankelijkheid te verwaarlozen, zeker in de eerste 3 maanden van het benzodiazepinegebruik, maar het is wel van belang aandacht te schenken aan een verhoogd valrisico en verwardheid als paradoxale reactie. De combinatie van opioïden en benzodiazepines kan leiden tot te sterke sedatie. 
Benzodiazepines zijn niet a priori gecontra-indiceerd bij patiënten met dyspnoe. Hoewel het voorschrijven van benzodiazepines ter verlichting van dyspneu niet wordt aanbevolen, wordt wel aanbevolen om te overwegen benzodiazepines voor te schrijven aan patiënten met dyspneu en angst [Richtlijn COPD 2021].

Tabel 2 Eigenschappen van benzodiazepine-agonisten¹

+ = geschikt     - = ongeschikt    iv =  intraveneus    im =  intramusculair      sc =  subcutaan   
* = tabletten en druppelvorm  ** = tablet en drank

¹ De informatie is samengesteld uit het Farmacotherapeutisch Kompas, de tabel van Vinkers et al 2012, Griffin 2013 en Howard  2014.
² Tabletten met en zonder gereguleerde afgifte.
³ Alprazolam zonder gereguleerde afgifte.
⁴ Wel benzodiazepine-agonist, niet geregistreerd voor angst, alleen voor epilepsie, op basis van het farmacologisch profiel waarschijnlijk wel effectief.
⁵ Intraveneuze toediening dient langzaam plaats te vinden met een infusiesnelheid van max. 5 mg per minuut; volwassenen max. 100 mg per 24 uur.
⁶ T ½ desmethyldiazepam 42–100 uur.
⁷ Niet geregistreerd voor deze indicatie, off-label wordt het wel gegeven in acute situaties.
⁸ FTK: De werking treedt na i.v.-toediening in na 1-5 minuten en na i.m.- of nasale toediening binnen 2-3 minuten, met een duur van 1-2 uur. T max na orale toediening: 1,5-2,5 uur. Na i.v.-toediening: 1,5–2,5 uur. Na oromucosale toediening: 3,5 uur. De eliminatiehalfwaardetijd is verlengd bij ouderen (tot ca. 2.5 maal), bij obesitas (tot ca. 5.9 uur), bij hartfalen, bij leverfunctiestoornis en bij ernstig zieken (tot ca. 6 maal).

Dosering benzodiazepines

Om de patiënt zoveel mogelijk de eigen regie te laten houden kan een benzodiazepine zo nodig voorgeschreven worden. De patiënt kan zelf bepalen wanneer hij het inneemt en hoe vaak. Sommige patiënten zijn er al bij gebaat om een tabletje bij zich te hebben voor het geval de angst toeslaat. Voor andere patiënten biedt zo nodig voorschrijven te weinig houvast en kan in samenspraak met de patiënt gekozen worden voor een vaste dosering, waarbij gezocht wordt naar de laagst mogelijke, maar toch effectieve dosering.                            
Startdosering benzodiazepines bij angstklachten: 3 dd 0,5 mg lorazepam, 3 dd 10 mg oxazepam, of een ander middel in equivalente dosering, op te hogen op geleide van het effect (zie tabel 2 Eigenschappen van benzodiazepine-agonisten).

SSRI’s

Het gebruik van SSRI's wordt niet aanbevolen voor alle mensen met angstklachten. Alleen wanneer voldaan wordt aan de criteria van een angst- of stemmingsstoornis, of een combinatie van angst en depressie, zijn selectieve serotonine heropnameremmers (SSRI’s) een medicamenteuze behandeloptie. Sertraline en (es)citalopram worden aanbevolen gezien hun interactieprofiel en gebruiksgemak (Ephor). De belangrijkste bijwerkingen zijn tijdelijke gastro-intestinale klachten, hoofdpijn en agitatie. Blijvende bijwerkingen kunnen zijn: transpireren, droge mond, slapeloosheid, vallen (bij ouderen), seksuele bijwerkingen en verhoogde bloedingsneiging. Hyponatriëmie is een zeldzame bijwerking die vooral in de eerste week kan optreden en ernstige gevolgen kan hebben, zoals insulten, coma, delier en braken [Seifert 2021].  Het effect van de behandeling met een SSRI kan na twee tot vier weken intreden. Om de last van de bijwerkingen te verminderen verdient het aanbeveling met een lage dosering te beginnen en op geleide van de bijwerkingen en het effect langzaam de dosering te verhogen. Een aantal van de SSRI’s kunnen interactieproblemen geven in combinatie met andere gebruikte medicijnen op grond van beïnvloeding van het cytochroom P450-enzymsysteem in de lever. De combinatie van een SSRI en een opioïd kan leiden tot het serotoninesyndroom, een potentieel letaal verlopende aandoening met psychische, autonome en neuromusculaire symptomen, zoals rusteloosheid, verlaagd bewustzijn, tremor, beven, myoclonieën, verwijde pupillen, koorts, tachycardie en hyper- of hypotensie. Het serotoninesyndroom als gevolg van de combinatie van SSRI’s en opioïden is het meest beschreven bij tramadol, maar er zijn ook meldingen van het serotoninesyndroom bij combinaties van SSRI’s met pethidine, fentanyl, methadon, dexotromethorfan en oxycodon [Baldo 2020]. De behandeling bestaat uit het direct staken van de SSRI’s en eventueel geven van benzodiazepines tegen de agitatie. Bij een ernstig beloop is klinische behandeling geïndiceerd. Bij de combinatie van SSRI’s en NSAID’s is het risico op gastro-intestinale bloedingen verhoogd. Aanbevolen wordt de combinatie te vermijden of, indien er geen redelijk alternatief is, een maagbeschermend middel toe te voegen. Er zijn nog vele andere interacties beschreven voor de verschillende SSRI’s. Bij twijfel of een combinatie van middelen verantwoord is, kan een interactiemodule geraadpleegd worden of advies gevraagd aan de apotheker. (Es)citalopram en sertraline hebben de minste risico's op interactieproblemen en zijn de middelen van eerste keuze, ook omdat paroxetine bij abrupt staken een verhoogd risico op onttrekkingsverschijnselen heeft en fluoxetine een zeer lange halfwaardetijd heeft (T½ = 4-16 dagen), waardoor risico op stapeling en serotonine syndroom [Nemeroff 1996]. 

Dosering SSRI’s

Citalopram: startdosering 1 dd 10-20 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect eventueel ophogen tot maximaal 40 mg. > 70 jaar maximaal 20 mg/dag. Kan ook in druppelvorm gegeven worden: 40 mg/ml of 2 mg per druppel. Vanwege hogere biologische beschikbaarheid de dosering met 20% verlagen.
Escitalopram: startdosering 1 dd 5-10 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect eventueel ophogen tot maximaal 20 mg/dag. Niet geven > 70 jaar: Deze aanbeveling is het advies van het Expertisecentrum farmacotherapie bij ouderen 2021 (www.ephor.nl), zij raden escitalopram af > 70 jaar vanwege gebrek aan bewezen effectiviteit, voorts adviseert het farmacotherapeutisch kompas bij patiënten  > 65 jaar voor citalopram (en sertraline) boven escitalopram. Kan ook in druppelvorm gegeven worden. Vanwege hogere biologische beschikbaarheid de dosering met 20% verlagen. 
Sertraline (tablet of drank): startdosering 1 dd 25-50 mg, afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 50 mg op te hogen tot maximaal 1 dd 200 mg. Geen dosisaanpassing > 70 jaar.

Mirtazapine

Mirtazapine is een anti-histaminerg, noradrenerg en serotonerg werkend antidepressivum. Het wordt nagenoeg volledig gemetaboliseerd door de lever en heeft weinig interacties met andere middelen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid en toename van eetlust. Juist op grond van deze bijwerkingen wordt mirtazapine regelmatig voorgeschreven aan patiënten met kanker. Mirtazapine is in Nederland niet geregistreerd voor de behandeling van angst of angststoornissen. Uit een systematische review naar de behandeling van kankergerelateerde symptomen met mirtazapine blijkt zeer laag bewijs voor een positief effect op angst, slaap en eetlust  [Economos 2020]. 
In de praktijk wordt mirtazapine in een lage dosering (3,75- 15mg) regelmatig voorgeschreven bij slaapproblemen wanneer benzodiazepines niet effectief of gecontra-indiceerd zijn. Een betere nachtrust heeft veelal ook een gunstig effect op klachten van angst.  De werkgroep is van mening dat er voor het off label voorschrijven van een lage dosering mirtazapine zeker een plaats is bij de behandeling van angst in de palliatieve fase.  

Dosering mirtazapine

Startdosering 1 dd 7,5-15 mg p.o., afhankelijk van bijwerkingen en effect na 1-2 weken in stappen van 7.5 mg/dag op te hogen tot maximaal 1dd 45 mg. Geen dosisaanpassing > 70 jaar. 
NB Bij lagere doseringen overheerst het sederende effect van mirtazapine, bij hogere doseringen (> 30 mg per dag) neemt de sederende werking af doordat de activerende werking van noradrenaline de sederende antihistaminerge werking gaat overheersen [KNMP Informatorium Medicamentorum 2022].