Slaapstoornissen

Uitgangsvraag

Bij patiënten met eindstadium nierfalen (P): Wat is het effect van medicamenteuze behandeling (I en C) op slaapstoornissen en kwaliteit van leven (O)?

P - Patiënten met eindstadium nierfalen en slaapstoornissen
I - Medicamenteuze behandeling: benzodiazepine-agonisten, melatonine
C - Andere medicamenteuze behandeling of placebo
O - Slaapstoornissen, kwaliteit van leven

Methode: evidence-based (GRADE)

Aanbevelingen

Bij patiënten met slaapstoornissen bij eindstadium nierfalen:

• Hanteer een stapsgewijze benadering bij de behandeling van slaapstoornissen.
• Evalueer de oorzaak van het slaapprobleem. Behandel onderliggende lichamelijke en psychische symptomen en aandoeningen die leiden tot slaapproblemen. Pas medicatie aan, die leidt tot slaapstoornissen. Overweeg CPAP bij het slaap-apneusyndroom (mede aan de hand van de ingeschatte levensverwachting).

Niet-medicamenteuze behandeling

• Start met niet-medicamenteuze interventies en bespreek stapsgewijs slaaphygiëne-maatregelen, leefstijladviezen en ontspanningsoefeningen.
• Maak een individuele afweging of cognitieve gedragstherapie passend en haalbaar is.

Medicamenteuze behandeling

• Start met medicamenteuze behandeling indien de patiënt onvoldoende baat heeft bij niet-medicamenteuze interventies op de slaapkwaliteit.
• Kies bij milde inslaapproblemen of bij contra-indicaties voor benzodiazepine-agonisten een behandeling met melatonine 3 mg/dag om 21.00-22.00 uur. De optimale dosering melatonine en het optimale toedieningstijdstip zal per individu verschillen. Beoordeel het effect na 12 weken.
• Kies bij ernstige slaapproblemen, een acute behandelindicatie of een levensverwachting <4 weken voor een benzodiazepine-agonist.
• Kies bij inslaapproblemen voor zolpidem 5 tot 10 mg a.n. of zopiclon 3,75 tot 15 mg a.n. en bij doorslaapproblemen voor temazepam 10 tot 20 mg a.n. Start daarbij met de laagstgenoemde dosering en hoog zo nodig stapsgewijs op tot de hoogstgenoemde dosering. Het gebruik van slaapmiddelen met een lange halfwaardetijd (nitrazepam, diazepam en flurazepam) wordt afgeraden.
• Kies voor andere toedieningswegen (temazepam rectaal; lorazepam sublinguaal; midazolam buccaal of s.c.) als orale toediening niet mogelijk is.
• Overweeg bij onvoldoende reactie op melatonine en/of een benzodiazepine een sederend antihistaminicum (als toevoeging aan een benzodiazepine-agonist) of een sederend antidepressivum of antipsychoticum. Cave delier bij oudere patiënten.

Inleiding

De prevalentie van slaapproblemen bij patiënten met eindstadium nierfalen is hoog: 50-80% van deze populatie ervaart klachten van een verstoord slaap-waak ritme [Edalat-Nejad 2013, Koch 2008/2009, Russcher 2013]. Eén observationele studie toonde een vergelijkbare prevalentie van slaapstoornissen bij hemodialysepatiënten en patiënten die peritoneale dialyse ondergingen (52% versus 50%) [Holley 1992]. Onder slaapproblemen vallen o.a. inslaapproblemen, slapeloosheid, frequent wakker worden, slaapapneusyndroom en een overmatige slaapbehoefte overdag. Slaapproblemen hebben een negatieve impact op de kwaliteit van leven [Edalat-Nejad 2013, Koch 2009, Russcher 2013, Holley 1992].

De onderliggende etiologie is vaak multifactorieel en omvat verschillende factoren waaronder lichamelijke klachten (pijn, jeuk, restless legs en/of andere symptomen), onderliggende aandoeningen (slaapapneusyndroom), medicatie (chronisch benzodiazepinegebruik), psychische problematiek (delier, depressie, angst) en sociale factoren. Slaapproblemen hebben een relatie met leefstijlfactoren (gebrek aan lichaamsbeweging, roken, alcoholgebruik). Bij ernstig nierfalen spelen de volgende factoren ook een rol [Novak 2006, Unruh 2006]:

• pathofysiologisch: uremische toxines, veranderingen in melatoninemetabolisme;
• ziektegerelateerd: restless legs, jeuk;
• behandelingsgerelateerd:
  • medicatie die interfereert met slaap (beta-blokkers, calcineurine-remmers, steroïden);
  • dialyseregime: alarmeringen tijdens nachtelijke dialyse, vroeg opstaan om tijdig in het dialysecentrum te zijn, overdag in slaap vallen tijdens de dialysesessie.

Voor de behandeling van slaapstoornissen wordt in het algemeen een combinatie van niet-medicamenteuze en medicamenteuze behandeling geadviseerd.

Literatuurbeschrijving

Beschrijving van de studies

Systematische reviews
Er werden geen systematische reviews gevonden die het effect bestudeerden van benzodiazepine-agonisten of melatonine op slaapstoornissen of kwaliteit van leven bij patiënten met eindstadium nierfalen en slaapstoornissen.

RCT’s en controlled clinical trials
Er werden drie RCT’s geïncludeerd [Edalat-Nejad 2013, Koch 2008/2009, Russcher 2013]. Alle drie de studies vergeleken het effect van melatonine met placebo op slaapstoornissen en/of kwaliteit van leven. Edalat-Nejad et al. includeerden 68 dialysepatiënten (melatonine 3 mg/dag gedurende 6 weken), Koch et al. 20 dialysepatiënten (melatonine 3 mg/dag gedurende 6 weken), en Russcher et al. 67 dialysepatiënten (melatonine 3 mg/dag gedurende 12 maanden). Alle patiënten ondergingen stabiele adequate dialyse gedurende minstens 3 maanden.

Kwaliteit van het bewijs

Twee studies waren cross-over RCT’s [Edalat-Nejad 2013, Koch 2009], de studie van Russcher et al. was een RCT met parallel design [Russcher 2013]. Het risico op bias van Edalat-Nejad et al. en Koch et al. was onduidelijk, omdat er geen informatie werd gegeven over de randomisatiemethode, allocation concealment, en blindering van de uitkomstmeting. De studie van Russcher et al. heeft een hoog risico op bias omdat naast een gebrek aan informatie over randomisatieprocedure, allocation concealment en blindering, er ook een uitval van 37% werd gerapporteerd.

Effect op slaapkwaliteit: kritische uitkomstmaat

Alle studies rapporteerden effecten op slaapkwaliteit. Edalat-Nejad et al. gebruikten hiervoor de Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) [Edalat-Nejad 2013], Koch et al. gebruikten een actometer en de Nederlandse Slaapstoornissen Vragenlijst [Koch 2009], Russcher et al. gebruikten alleen een actometer [Russcher 2013].

Edalat-Nejad et al. rapporteerden na 6 weken een significant betere slaapkwaliteit met melatonine (PSQI: 6,99 vs. 8,91 zonder melatonine; hogere scores zijn geassocieerd met slechtere slaapkwaliteit; de maximum score is 21 en scores hoger dan 5 worden beschouwd als slecht slapen) [Edalat-Nejad 2013]. De PSQI bestaat uit meerdere componenten; de auteurs rapporteerden een significant betere slaapduur, minder slaapverstoring, betere slaapefficiëntie en betere subjectieve slaapkwaliteit met melatonine in vergelijking met placebo. De studie vond geen effect op de slaaplatentie, dysfunctie overdag en het gebruik van slaapmedicatie.

Koch et al. rapporteerden na 5 weken een significant kortere slaaplatentie (15,5 min vs. 44,5 min), een hogere slaapefficiëntie (73,1% vs. 67,3%), een langere slaapduur (387,5 vs. 376,7 min) en een lagere fragmentatie-index (3,1 vs. 4,5), allen op de dag van de dialyse [Koch 2009]. Er werd geen effect gevonden op waaktijd. De dag na de dialyse was geen enkele van deze verschillen statistisch significant. Deze effecten waren gebaseerd op metingen via de actometer. Gebaseerd op de slaapvragenlijst werden de volgende statistisch significante effecten gerapporteerd: kortere slaaplatentie (15,0 vs. 45,0 min), kortere waakperiodes (25,5 vs. 30,0) en langere slaaptijd (480 vs. 345 min) op de dag van de dialyse. Er werd geen effect gevonden op dutjes overdag. De dag na de dialyse was er een statistisch significant kortere slaaplatentie (15,0 vs. 40,0 min) en kortere waakperiodes (30,0 vs. 30,0 min; p <0.05). Er waren geen effecten op dutjes overdag en slaaptijd.

Russcher et al. rapporteerden na 3 maanden een statistisch significant hogere slaapefficiëntie met melatonine (7,6%; 95%BI 0,77 tot 4,4) en een 49 minuten langere slaapduur (95%BI 2,1 tot 95,9) op de dag van de dialyse [Russcher 2013]. Er werden geen significante effecten gevonden op de dag na dialyse, en voor alle uitkomsten na 6, 9 en 12 maanden.

Effect op kwaliteit van leven: kritische uitkomstmaat

Alleen Russcher et al. rapporteerden het effect op kwaliteit van leven, gemeten met het MOS SF-36 instrument. Na 3 maanden werd een significant lagere score voor fysiek functioneren (-11,4%; 95%BI -21,8 tot ‑1,1) en een significant lagere score voor fysieke rolvervulling (-22,2%; 95%BI -49,2 tot -4,8) gevonden bij patiënten behandeld met melatonine in vergelijking met placebo. De overige schalen, namelijk vitaliteit, geestelijke gezondheid en emotionele rolvervulling (ook op 6 maanden gemeten) waren niet statistisch significant verschillend.

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat melatonine 3 mg/dag gedurende 6 weken de slaapkwaliteit verbetert na 5-6 weken bij dialysepatiënten met slaapstoornissen. Deze verbetering uit zich als een kortere latentietijd, minder slaapverstoring, betere slaapefficiëntie, kortere waakperiodes en een langere slaapduur. Er zijn aanwijzingen dat dit effect minder is op nachten na de dag van de dialyse.
[Edalat-Nejad 2013, Koch 2008/2009]

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat melatonine 3 mg/dag gedurende 12 maanden de slaapkwaliteit verbetert na 3 maanden bij dialysepatiënten met slaapstoornissen, met een langere slaapduur.
[Russcher 2013]

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat melatonine 3 mg/dag gedurende 12 maanden het fysiek functioneren en de fysieke rolvervulling negatief beïnvloedt na 3 maanden bij dialysepatiënten met slaapstoornissen, met een significant effect op fysiek functioneren en fysieke rolvervulling.
[Russcher 2013]

Algehele kwaliteit van bewijs = zeer laag

Gelet op de zeer beperkte hoeveelheid literatuur over slaapproblemen bij patiënten met eindstadium nierfalen zijn de aanbevelingen mede gebaseerd op de richtlijn Slaapproblemen [De Graeff 2010] en de NHG-Standaard ‘Slaapproblemen en slaapmiddelen’ [NHG-Standaard 2014] en de mening van de werkgroep.

Bij slaapproblemen moet waar mogelijk worden geprobeerd de onderliggende oorzaak te behandelen, zoals bestrijding van lichamelijke symptomen, behandeling van psychische klachten of psychiatrische aandoeningen (o.a. angst, depressie) en aanpassing van medicatie [De Graeff 2010, NHG-Standaard 2014]. De NIV-richtlijn ‘Evidence based richtlijn nieuwe of verergerende slaapproblemen bij acuut opgenomen ouderen in het ziekenhuis of verpleeghuis’ bevat een flow-chart als leidraad voor het achterhalen van veelvoorkomende oorzaken van slaapproblemen bij ouderen. Voor de behandeling van lichamelijke symptomen zoals pijn, restless legs, jeuk en depressie geven de verschillende hoofdstukken uit deze richtlijn adviezen.
Er zijn zowel niet-medicamenteuze als medicamenteuze behandelopties voor slaapproblemen, waarbij niet-medicamenteuze behandelopties de eerste keus zijn [De Graeff 2010, NIV 2015, Novak 2006, NHG-Standaard 2014]. In zijn algemeenheid geldt dat medicamenteuze behandelingen effectiever zijn in combinatie met niet-medicamenteuze behandelingen [De Graeff 2010, Novak 2006, NHG-Standaard 2014].

Niet-medicamenteuze behandeling

Slaaphygiënemaatregelen en aanpassingen van leefstijl optimaliseren de voorwaarden voor een goede slaap en worden derhalve geadviseerd door de werkgroep. Slaaphygiëne omvat het geheel van adviezen die door de arts aan de patiënt wordt gegeven teneinde uitlokkende of onderhoudende factoren van slaapklachten te behandelen. Deze adviezen betreffen o.a. goede voorlichting over de aard van het slaapprobleem, het bespreekbaar maken van angsten en zorgen, ontspanningsoefeningen, leefstijladviezen (waaronder het vermijden van alcohol, cafeïne, copieuze maaltijden en overmatige inspanning in de uren voor het slapen gaan) en het bevorderen van een regelmatig dag-nachtritme [De Graeff 2010, NIV 2015, NHG-Standaard 2014]. Interventies die een intensief of relatief lang traject nodig hebben om slaapstoornissen te behandelen moeten afgewogen worden tegen de ingeschatte levensverwachting. Voorbeelden hiervan zijn Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) voor de behandeling van slaapapneu syndroom en cognitieve gedragstherapie (CGT), een vorm van psychotherapie die inzicht geeft hoe gedachten over een situatie tot gedrag en gevoelens leiden. Het is naast bewustwording gericht op verandering van de inhoud van irrationele gedachten en attributies en om bijkomend disfunctioneel gedrag rondom (slechte) slaap te corrigeren.

Medicamenteuze behandeling

Indien niet-medicamenteuze maatregelen onvoldoende effect hebben op de slaapproblemen wordt aanvullende medicamenteuze behandeling geadviseerd. Hierin kan gekozen worden tussen benzodiazepine-agonisten en melatonine. Er zijn voor beiden geen doseringsaanpassingen nodig op basis van de nierfunctie. Bij het voorschrijven van slaapmedicatie spelen kostenaspecten wel een rol. Slaapmedicatie wordt in het algemeen niet vergoed, behalve bij palliatieve terminale zorg (draag daarbij zorg voor de juiste codering op het recept). De vergoeding voor melatonine is afhankelijk van de zorgverzekeraar.

Benzodiazepine-agonisten hebben in de algemene populatie de voorkeur bij de symptomatische behandeling van slaapstoornissen en zijn effectief voor de (acute) behandeling van insomnia. Op basis van onderzoek (in de nierfalen-populatie, maar ook bij (kwetsbare) ouderen) meent de werkgroep dat melatonine voor patiënten met eindstadium nierfalen een toegevoegde waarde kan hebben. Bij dialysepatiënten is melatonine mogelijk effectief voor het verbeteren van de slaapkwaliteit, maar in de beschreven studies treedt het effect pas na 5 tot 12 weken op. De werkgroep is daarom van mening dat melatonine de voorkeur heeft bij milde slaapstoornissen bij patiënten met eindstadium nierfalen, maar geen plaats heeft bij acute of ernstige slaapstoornissen of bij een levensverwachting <4 weken.

Hoewel in de NHG-Standaard Slaapproblemen het voorschrijven van melatonine aan volwassenen met slapeloosheid niet wordt aangeraden, omdat het geen klinisch relevant effect heeft, lijkt dit op basis van bovenstaande studies bij dialyse patiënten wel het geval.
Studies naar het effect van melatonine bij dialysepatiënten hebben een dosering van 3 mg/dag gebruikt. Op basis van studies bij oudere verpleeghuispatiënten wordt in de richtlijn Nieuwe of verergerende slaapproblemen bij acuut opgenomen ouderen in het ziekenhuis of verpleeghuis (2015) een dosering melatonine tussen de 2,5 mg en 5 mg geadviseerd. Gezien de individuele variatie van de hoogte van de fysiologische melatoninepiek, zal de optimale dosering melatonine per individu waarschijnlijk verschillen, evenals het optimale toedieningstijdstip. Aanbevolen tijdstip van inname is 1-2 uur vóór het slapen gaan. Bij 5-10% van de Nederlandse bevolking blijkt melatonine traag te worden gemetaboliseerd [Braam 2010]. Bij hen leidt melatonine na verloop van tijd door stapeling tot lechter slapen, Om te hoge spiegels overdag te voorkomen dient bij hen melatonine in een veel lagere dosis dan gebruikelijk te worden voorgeschreven. Er is geen bewijs voor het gebruik van benzodiazepine-agonisten bij patiënten met ernstig nierfalen en bij dialysepatiënten. Er is echter geen reden om aan te nemen dat deze medicatie niet of minder effectief zou zijn bij slaapstoornissen in deze patiëntengroepen. Derhalve worden dezelfde aanbevelingen aangehouden als in de richtlijn Slaapproblemen. Bij inslaapproblemen kan een korter werkend middel (halfwaardetijd <6 uur) voldoen (zolpidem 5-10 mg a.n. of zopiclon 3,75-15 mg a.n.), bij doorslaapproblemen is een langer werkend middel (halfwaardetijd 6-16 uur) aangewezen (1e keuze: temazepam 10-20 mg a.n.; alternatieven: lorazepam 1-5 mg a.n. of lormetazepam 1-2 mg a.n.). De NHG-standaard 2014 stelt dat de keuze voor temazepam, lormetazepam, zolpidem en zopiclon, vergelijkbaar is (NHG-standaard 2014, noot 34).

Indien orale toediening niet mogelijk is, kunnen benzodiazepines ook langs andere wegen worden toegediend [De Graeff 2010]:

• rectaal (temazepam, diazepam)
• buccaal (midazolam)
• sublinguaal (lorazepam)
• subcutaan (midazolam)

Bij ouderen kunnen paradoxale reactie op benzodiazepine- agonisten optreden met symptomen zoals nervositeit, agitatie, hallucinaties, wanen of nachtmerries. Het gebruik van langer werkende (halfwaardetijd >18 uur) slaapmiddelen (nitrazepam, diazepam en flurazepam) wordt niet aangeraden vanwege de kans op sedatie overdag en op cumulatie bij chronisch gebruik. Het gebruik van deze middelen met actieve metabolieten (midazolam, flunitrazepam, diazepam en flurazepam) wordt afgeraden vanwege de onvoorspelbare farmacokinetiek, zeker bij patiënten met eindstadium nierfalen.

Naast benzodiazepine-agonisten en melatonine worden ook andere farmaca gebruikt bij de behandeling van slaapproblemen. Dit zijn sederende antihistaminica (promethazine of levomepromazine, vaak als toevoeging aan een benzodiazepine-agonist), antidepressiva (trazodon, mirtazapine, amitriptyline, m.n. als er sprake is van slaapproblemen bij depressie (zie ook hoofdstuk depressie) en sederende antipsychotica (pipamperon of quetiapine, met name als er sprake is van angst en/of agitatie) [De Graeff 2010]. Er is geen goede evidence over het effect van deze middelen bij patiënten met eindstadium nierfalen. De kwaliteit van bewijsvoering is voor enkele van deze middelen beschreven, maar was bij ouderen in een acute opname setting in verpleeghuis of ziekenhuis laag [NIV 2015]. Bovendien zijn ouderen gevoeliger voor de bijwerkingen (met name anticholinerge bijwerkingen zoals een delier) van deze middelen.

Nadelen van bovenstaande middelen (met uitzondering van melatonine) omvatten de ontwikkeling van (benzodiazepine-agonist) afhankelijkheid, verminderde alertheid, duizeligheid, valneiging, slaperigheid overdag en ademhalingsdepressie [Novak 2006]. In de palliatieve fase bestaat (met het oog op de beperkte levensverwachting) veel minder reden tot terughoudendheid voor het voorschrijven van slaapmedicatie gedurende langere tijd (weken tot enkele maanden) dan in de algemene populatie. Voorwaarden zijn wel dat bij langdurig gebruik relatief lage doseringen worden gegeven en dat regelmatig beoordeeld wordt of sprake is van een blijvend effect op de slaap [De Graeff 2010].