Restless legs

Uitgangsvraag

Bij patiënten met eindstadium nierfalen en restless legs (P): wat is het effect van medicamenteuze behandeling (I en C) op symptomen van restless legs en kwaliteit van leven (O)?

P - Patiënten met eindstadium nierfalen en restless legs
I - Medicamenteuze behandeling: Ropinirol, clonazepam, morfine, gabapentine, levodopa, pramipexol
C - Andere medicamenteuze behandeling
O - Symptomen t.g.v. restless legs, kwaliteit van leven

Methode: evidence-based (GRADE)

Aanbevelingen

Bij patiënten met eindstadium nierfalen met restless legs:

• Adviseer in eerste instantie leefstijladviezen. Deze adviezen (indien haalbaar) bestaan uit een goede slaaphygiëne, beperken van gebruik van cafeïne en alcohol, stoppen met roken, veel bewegen (maar niet ’s avonds) en koude of warme voetbaden. Oefentherapie tijdens dialyse kan hierbij een optie zijn.
• Geef bij onvoldoende effect een proefbehandeling met ropinirol in een dosis van 1dd 0,25 mg. Hoog bij onvoldoende effectiviteit eventueel wekelijks met 0,25 mg op naar maximaal 1dd 1,5 mg voor de nacht. Na maximaal 12 weken wordt de effectiviteit beoordeeld. Als het effect onvoldoende is, dan dient de medicatie te worden gestopt.
• Overweeg bij onvoldoende effect behandeling met gabapentine in een dosering van 3 x per week 200-300 mg. In verband met praktische overwegingen kan ook gekozen worden voor een dosering van 1 dd 100 mg. Dit geldt zowel voor patiënten die dialyseren, als patiënten die niet dialyseren. In het algemeen kan de dosis het beste voor de nacht worden ingenomen. Bij hemodialysepatiënten moet gabapentine worden toegediend na dialyse. Indien noodzakelijk kan de dosering na 4 weken worden opgehoogd tot een maximum dosis van 300 mg 3x per week. Na maximaal 12 weken dient de effectiviteit te worden beoordeeld.
• De toepassing van hydrokinine bij restless legs moet worden afgeraden, aangezien dit middel niet bewezen effectief is bij deze indicatie.

Inleiding

De diagnose restless legs wordt gesteld op basis van 4 essentiële symptomen [Aurora 2012]:

• Bewegingsdrang die gepaard gaat met paresthesie of dysesthesie
• Symptomen beginnen of worden erger in rust
• Er is sprake van (enige) verlichting bij lichamelijke activiteit
• Verergering van de symptomen ’s avonds of ’s nachts

In de differentiaaldiagnose van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen staan spierkrampen (al dan niet ten gevolge van ondervulling), perifeer vaatlijden, jeukklachten en bijwerkingen van medicatie (bijvoorbeeld spierkrampen bij statines en calciumantagonisten). Restless legs komen veel voor bij patiënten met eindstadium nierfalen. Schattingen van de prevalentie bij hemodialysepatiënten variëren tussen 20% en 30% [Anand 2013, Giannaki 2013]. De aanwezigheid van restless legs is geassocieerd met een slechtere slaapkwaliteit [Kawauchi 2006]. De pathofysiologie van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen is niet bekend. Behandeling van restless legs bij patiënten zonder nierfalen bestaat uit leefregels (vast slaap-waakritme, beperken van alcohol en cafeïne, stoppen met roken, fysiotherapie/training) en eventueel dopamine-agonisten [Aurora 2012]. Deze therapieën kunnen mogelijk ook van waarde zijn bij patiënten met eindstadium nierfalen.

Literatuurbeschrijving

Beschrijving van de studies

Systematische reviews
De search identificeerde drie systematische reviews die het effect bestudeerden van diverse medicamenteuze behandelingen bij patiënten met restless legs. Eén review gaat specifiek over dialysepatiënten [De Oliveira 2010], twee reviews gaan over patiënten met restless legs in het algemeen [Aurora 2012, Trenkwalder 2008]. De review van Trenkwalder includeerde geen extra studies ten opzichte van de andere reviews en wordt daarom verder niet besproken [Trenkwalder 2008].

RCT’s en controlled clinical trials
De search identificeerde aanvullend nog twee RCT’s die niet in één van de eerder vermelde reviews geïncludeerd werden [Giannaki 2013, Razazian 2015]. Eén RCT vergeleek oefentherapie gedurende 6 maanden met ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo bij 32 patiënten met een uremisch restless legs syndroom die gedurende minstens 3 maanden met dialyse behandeld werden [Giannaki 2013]. De tweede RCT vergeleek gabapentine 200 mg 3x/week met levodopa-c 110 mg/dag bij 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom die gedurende minstens 3 maanden met dialyse behandeld werden [Razazian 2015].

Kwaliteit van het bewijs

Eén review was van goede kwaliteit en deed een uitgebreide search naar studies, met expliciete rapportering van de gebruikte methodologie en resultaten [De Oliveira 2012]. De twee andere reviews waren van slechte kwaliteit, onder andere door het ontbreken van een kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies [Aurora 2012, Trenkwalder 2008].
Beide RCT’s hadden een onduidelijk risico op bias door het ontbreken van een beschrijving van de randomisatiemethode en allocation concealment [Giannaki 2013, Razazian 2015].

Efect op symptomen van restless legs: kritische uitkomstmaat.

A. Ropinirol
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012].
Giannaki et al. randomiseerden 32 dialysepatiënten met een uremisch restless legs syndroom naar oefentherapie gedurende 6 maanden, ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo [Giannaki 2013]. Een significante verbetering van de IRLS score werd gezien met ropinirol (-12,57 t.o.v. baseline, p=0,001), maar niet met placebo (-1,14 t.o.v. baseline, p=0,732), en het verschil tussen beide groepen was significant.

B. Clonazepam
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

C. Morfine
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

D. Gabapentine
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012].
De Oliveira et al. includeerden een cross-over RCT (Thorp 2001) die gabapentine vergeleek met placebo in 16 dialysepatiënten met een uremisch restless legs syndroom [De Oliveira 2010]. De IRLS score verbeterde tot 3,0 (SD 2,2) met gabapentine en tot 5,8 (SD 2,3) met placebo. Het verschil tussen beide groepen was significant (p<0,01).
Aanvullend werd nog één RCT geïncludeerd. Razazian et al. randomiseerden 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen gabapentine 200 mg 3x/week of levodopa-c 110 mg/dag [Razazian 2015]. In vergelijking met levodopa-c verbeterde gabapentine de IRLS score significant (gabapentine 10,4 versus levodopa-c 14,2; p=0,016).

E. Levodopa
De Oliveira et al. includeerden twee RCT’s die elk een combinatiepreparaat met levodopa evalueerden [De Oliveira 2010]. Walker [Walker 1996] vergeleken levodopa/carbidopa met placebo bij acht patiënten met een uremisch restless legs syndroom in een cross-over RCT. Er werd geen significant effect gevonden op symptomen van restless legs. Het percentage periodische ledemaatbewegingen tijdens de slaap verminderde wel significant ten opzichte van placebo (8,6% versus 15,1%; p=0,014). Trenkwalder [Trenkwalder 1995] vergeleken levodopa/benserazide met placebo bij elf patiënten met een uremisch restless legs syndroom in een cross-over RCT. Het aantal periodische ledemaatbewegingen tijdens de slaap verminderde niet significant in vergelijking met placebo (p=0,094). De ernst van de restless legs symptomen tijdens de nacht verminderde tot gemiddeld 4,6 (SD 4,3) met placebo en tot 3,7 (SD 3,4) met levodopa/benserazide (geen p-waarde).
Aanvullend werd nog één RCT geïncludeerd. Razazian et al. randomiseerden 82 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen gabapentine 200 mg 3x/week of levodopa-c 110 mg/dag [Razazian 2015]. De resultaten van deze studie werden hogerop besproken. 

F. Pramipexol
Aurora et al. vonden geen studies die specifiek patiënten met een uremisch restless legs syndroom includeerden [Aurora 2012].
Aanvullend werden geen nieuwe vergelijkende studies gevonden.

Effect op kwaliteit van leven: kritische uitkomstmaat.

Giannaki et al. randomiseerden 32 patiënten met een uremisch restless legs syndroom tussen oefentherapie gedurende 6 maanden, ropinirol 0,25 mg/dag gedurende 6 maanden of placebo [Giannaki 2013]. Een significante verbetering van het fysiek functioneren (gemeten met de SF-36) werd gezien met ropinirol (+20,1 t.o.v. baseline, p=0,0001), maar niet met placebo (+6,1 t.o.v. baseline, geen p-waarde gerapporteerd). Het verschil tussen beide groepen was significant (geen p-waarde gerapporteerd). Een significante verbetering van de mentale gezondheid werd ook gezien met ropinirol (+23,8 t.o.v. baseline, p=0,004), maar niet met placebo (+3,1 t.o.v. baseline, geen p-waarde gerapporteerd), en ook dit verschil tussen beide groepen was significant.
De Oliveira et al. includeerden één cross-over RCT die levodopa/benzerazide vergeleek met placebo bij elf patiënten met een uremisch restless legs syndroom. Trenkwalder [Trenkwalder 1995] rapporteerden een verbetering in algemene toestand tot gemiddeld 4,2 (SD 1,7) met placebo tot 5,1 (SD 1,5) met levodopa/benserazide (geen p-waarde). De tevredenheid met het leven (VAS) verbeterde significant tot gemiddeld 17,4 (SD 9,3) met placebo tot 24,2 (SD 10,1) met levodopa/benserazide (p=0,016).
Voor de overige medicamenteuze behandelingen werden geen resultaten voor kwaliteit van leven gerapporteerd.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat ropinirol een significant effect heeft op symptomen van restless legs in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
[Giannaki 2013]

Er is bewijs van lage tot matige kwaliteit dat ropinirol een significant effect heeft op fysiek functioneren en mentale gezondheid in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
[Giannaki 2013]

Er is bewijs van lage kwaliteit dat gabapentine een significant effect heeft op symptomen van restless legs in vergelijking met placebo bij dialysepatiënten met restless legs.
[De Oliveira 2010]

Er is bewijs van lage kwaliteit dat gabapentine meer effect heeft op symptomen van restless legs dan levodopa bij dialysepatiënten met restless legs.
[Razazian 2015]

Algehele kwaliteit van bewijs = matig tot laag.

Niet-medicamenteuze adviezen, zoals die ook in de algemene populatie bij restless legs worden gegeven, zijn een goede slaaphygiëne, beperken van gebruik van cafeïne en alcohol, stoppen met roken, veel bewegen (maar niet ’s avonds) en koude of warme voetbaden. Deze adviezen (indien haalbaar, gelet op algemene toestand en levensverwachting) gelden ook voor patiënten met eindstadium nierfalen.

De kwaliteit van bewijs voor de medicamenteuze behandeling van restless legs bij patiënten met eindstadium nierfalen is laag tot matig, waarbij behandeling met ropinirol het best onderbouwd is.

Zowel in de literatuur als in de praktijk is weinig ervaring met dopamine-agonisten (ropinirol en pramipexol) bij patiënten met eindstadium nierfalen. Veel voorkomende bijwerkingen bij de behandeling met dopamine-agonisten van restless legs zijn misselijkheid en braken.
Pramipexol wordt in de algemene populatie regelmatig gebruikt bij de behandeling van restless legs. Het bewijs voor effectiviteit van pramipexol bij patiënten met eindstadium nierfalen is zeer beperkt. Pramipexol is bij tien patiënten onderzocht in een niet-gerandomiseerde studie [Miranda 2004]. Hierbij bleek een dagelijkse dosis van 0,125-0,75 mg (als zoutvorm, dit komt overeen met 0,088-0,54 mg base) effectief in het verminderen van de klachten, maar de slaapkwaliteit verbeterde niet. Bij de keuze voor een dopamine-agonist bij deze populatie gaat, gezien het gebrek aan bewijs voor effectiviteit van pramipexol, de voorkeur uit naar ropinirol.

Het bewijs voor gabapentine is van lage kwaliteit, maar lijkt te wijzen op een positief effect. In studies is een dosering van 3 x per week 200-300 mg toegepast. I.v.m. praktische overwegingen kan ook gekozen worden voor een dosering van 1 dd 100 mg, voor de nacht toegediend. De praktische ervaring met gabapentine (bij neuropathische pijn) bij patiënten met eindstadium nierfalen is ruim. Indien de dosering is aangepast aan de nierfunctie, is het een middel met een acceptabele balans tussen effectiviteit en veiligheid. Daarnaast is het goedkoop en overal beschikbaar.

In de praktijk wordt hydrokinine nog met enige regelmaat toegepast bij restless legs bij eindstadium nierfalen. Hydrokinine is echter niet bewezen effectief bij deze indicatie.

In een vergelijkend onderzoek van lage kwaliteit [Giannaki 2013] werd gevonden dat oefentherapie tijdens dialyse en behandeling met een lage dosis ropinirol (1dd 0,25 mg ropinirol) vergelijkbaar effectief zijn. Gezien de ruime ervaring in de totale populatie met restless legs, beperkte kosten en de afwezigheid van negatieve effecten, verdient in eerste instantie behandeling door middel van leefstijladviezen de voorkeur.