Inleiding

Palliatieve zorg bij patiënten met hypercalciëmie

De richtlijn ‘Hypercalciëmie in de palliatieve fase’ is een symptoomgebonden richtlijn. De richtlijn geeft adviezen over diagnostiek, voorlichting en behandeling van hypercalciëmie bij patiënten in de palliatieve fase en de klachten die daar het gevolg van zijn. 
De focus van de zorg dient echter de mens met hypercalciëmie te zijn en niet hypercalciëmie op zichzelf. Dat impliceert het volgende voor de zorg:

• De zorgverlener heeft aandacht voor alle dimensies: niet alleen de lichamelijke dimensie (hypercalciëmie en de daardoor veroorzaakte klachten), maar ook de psychische, sociale en spirituele/existentiële dimensies. Het hebben van een levensbedreigende ziekte met een beperkt levensperspectief heeft grote gevolgen op al deze gebieden. Zie hiervoor het ‘Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland’ en ‘Algemene principes van palliatieve zorg’.
• Het Kwaliteitskader noemt de volgende kernwaarden:

• Bij de zorg wordt uitgegaan van de volgende principes, zoals beschreven staat in het Kwaliteitskader:

• De zorgverlener heeft niet alleen aandacht voor de patiënt, maar ook voor de naasten. De definitie van palliatieve zorg in het kwaliteitskader geeft expliciet aan dat de zorg zich ook uitstrekt tot de naasten. Zie hiervoor ook het Kwaliteitskader, domein 5 (sociale dimensie) en de themapagina 'Mantelzorgondersteuning in de palliatieve fase' op Palliaweb.
• De zorgverlener informeert de patiënt en diens naasten goed en volledig over hypercalciëmie, de klachten die er het gevolg van (kunnen) zijn, (mogelijke) diagnostiek en (mogelijke) behandeling. Zie hiervoor de module Voorlichting. In deze module wordt ook verwezen naar websites waarin adviezen worden gegeven over goede en begrijpelijke communicatie. Voor het brengen van slecht nieuws kan de Handreiking slecht-nieuwsgesprek worden gebruikt.
• De zorgverlener beslist samen met de patiënt en de naasten welke diagnostiek en behandeling gewenst, haalbaar en zinvol zijn (gezamenlijke besluitvorming ofwel ‘shared decision making’). Dat kan ook betekenen dat de patiënt besluit geen diagnostiek of behandeling te willen. In dit proces komen de zorgverlener en de patiënt met diens naasten tot besluiten die het beste passen bij de waarden, wensen en behoeften van de patiënt in die fase van zijn leven. Wederzijdse informatie-uitwisseling is hierin een essentieel onderdeel, en met name de wijze waarop deze informatie met elkaar wordt gedeeld. Zie hiervoor de desbetreffende pagina van Palliaweb (https://palliaweb.nl/zorgpraktijk/gezamenlijke-besluitvorming).
• De zorgverlener anticipeert op problemen die zich in de toekomst kunnen voordoen en gaat in gesprek met de patiënt over diens wensen en voorkeuren en passende zorg in de toekomst, mits deze hier open voor staat. Zie hiervoor richtlijn ‘Proactieve zorgplanning’. 

Begripsbepaling

Onder hypercalciëmie wordt een verhoging van de concentratie van het geïoniseerd calcium in het plasma of serum verstaan. Onder normale omstandigheden maakt het geïoniseerd calcium circa 55 tot 60% van het totale calciumgehalte uit. Dit is echter afhankelijk van de concentratie van albumine in het serum. Er is sprake van hypercalciëmie als het geïoniseerd calcium meer dan 1,30 mmol/l bedraagt. Bij een normaal serumalbumine komt dit overeen met een concentratie van het totaal calcium van meer dan 2,65 mmol/l. 
Bij patiënten met hypoalbuminemie (bijvoorbeeld door chronische ziekte of ondervoeding) kan hypercalciëmie worden onderschat, omdat de totale calciumconcentratie normaal kan zijn terwijl de concentratie van het geïoniseerd calcium verhoogd is. Het is daarom belangrijk om het serumcalcium te corrigeren voor het albumine indien het niet mogelijk is om een geïoniseerd calcium te bepalen (zie module Signalering en diagnostiek).

Bij een pseudohypercalciëmie is de totale calciumconcentratie verhoogd, terwijl het geïoniseerd calcium normaal is. Dit treedt op bij patiënten met een verhoogde eiwitconcentratie. Voorbeelden hiervan zijn hyperalbuminemie (bijvoorbeeld bij ernstige dehydratie), waarbij er een toegenomen binding van calcium aan albumine is of (zeldzaam) bij multipel myeloom, waarbij er een toegenomen secretie is van calciumbindende immunoglobulines. In beide gevallen wordt er meer inactief calcium gebonden, wat leidt tot een stijging van het totaal calcium, zonder dat het geïoniseerd calcium verhoogd is [Shane 2023].

Prevalentie

Hypercalciëmie komt voor bij 30% van de patiënten met kanker gedurende het ziektetraject en dan meestal bij gevorderde ziekte. De prevalentie lijkt de laatste jaren af te nemen, wellicht door het profylactisch voorschrijven van bisfosfonaten of denosumab bij ossaal gemetastaseerde ziekte [Guise 2022]. 
Bij vrijwel alle kankersoorten kan hypercalciëmie optreden, alhoewel de prevalentie sterk verschilt per soort kanker. Ongeveer een derde van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom van de long, mammacarcinoom of multipel myeloom ontwikkelt hypercalciëmie. Het komt vrijwel niet voor bij patiënten met prostaatcarcinoom, coloncarcinoom of sarcoom [Grill 2000]. 
De prevalentie van hypercalciëmie in de palliatieve fase door niet-maligne oorzaken is niet bekend. 

Symptomatologie

De klachten bij hypercalciëmie zijn vaak aspecifiek en kunnen ook veroorzaakt worden door de onderliggende maligniteit of door de behandeling. Hypercalciëmie wordt daarom niet altijd onderkend of pas in een later stadium. De volgende klachten kunnen optreden: algehele malaise, vermoeidheid, misselijkheid, braken, verminderde eetlust (anorexie), buikpijn, obstipatie, spierzwakte, ataxie, sufheid en/of verwardheid of delier. Daarnaast kan er sprake zijn van polyurie (veel plassen) [Pelosof 2011, Rosner 2012, Zagzag 2018]. Als gevolg van de polyurie kunnen dorst en polydipsie (veel drinken) optreden. Als niet voldoende wordt gedronken kunnen klachten van dehydratie optreden, met name orthostatische hypotensie (licht in het hoofd bij overeind komen).
Een ernstige hypercalciëmie kan leiden tot nierfalen, hartfalen, coma en zelfs tot de dood [Pelosof 2011, Rosner 2012, Zagzag 2018].

Ontstaanswijze

Er zijn diverse organen en processen verantwoordelijk voor de calciumregulatie. Bij een laag calcium maakt de bijschildklier extra parathormoon (PTH). Het PTH bindt aan receptoren in het skelet en de nieren en zorgt ervoor dat (via inductie vanuit osteoblasten) osteoclasten extra calcium resorberen uit de botten. Daarnaast stimuleert PTH de nieren tot extra reabsorptie van calcium en tot de omzetting van vitamine D in de actieve vorm (calcitriol). 
Calcitriol zorgt voor een toename van absorptie van calcium uit de darmen, een toegenomen terugresorptie van calcium door de nieren en een toegenomen reabsorptie van calcium uit de botten door de osteoclasten. 
Calcitonine, uitgescheiden door parafolliculaire C cellen van de schildklier, verlaagt het calciumgehalte door de activiteit van de osteoclasten en de renale reabsorptie van calcium te remmen. Dit heeft echter maar een klein tot verwaarloosbaar effect op de calciumhuishouding bij volwassenen [Zagzag 2018].

Bij maligniteiten zijn er vier processen die kunnen leiden tot hypercalciëmie:

1. Lokale osteolyse ten gevolge van botmetastasen of osteoclast-activerende cytokines (uitgescheiden door tumorcellen, bijvoorbeeld bij multipel myeloom);
2. Productie van PTH related protein (PTHrP), (‘humoral hypercalcemia of malignancy’ of ‘HHCM’ genoemd);
3. Productie van calcitriol (bij maligne lymfomen), waardoor er een verhoogde resorptie van calcium in de darmen optreedt;
4. Verhoogde productie van het PTH bij een bijschildkliercarcinoom (zeldzaam).

Oorzaken

• maligniteiten, o.a. multipel myeloom, mamma- of longcarcinoom (meestal t.g.v. botmetastasen), maligne lymfomen, bijschildkliercarcinoom. Indien maligniteit de oorzaak is van de hypercalciëmie wordt er gesproken van maligne hypercalciëmie;
• tumor flare: (meestal) in het begin van de behandeling met tamoxifen kan een zogenaamde tumor flare ontstaan met hypercalciëmie tot gevolg [Nicolic 2001];
• primaire hyperparathyreoïdie t.g.v. adenoom of hyperplasie van de bijschildklieren;
• secundaire of tertiaire hyperparathyreoïdie bij chronische nierinsufficiëntie;
• medicamenteus (bijv. lithium, thiazidediuretica, calciumsupplementen, theofylline, overdosering vitamine A of D, overmatige inname antacida met calcium);
• FHH (familiare hypocalciurische hypercalciëmie);
• granulomateuze ziektes, o.a. sarcoïdose en tuberculose;
• hyperthyreoïdie;
• bijnierschorsinsufficiëntie;
• ziekte van Paget;
• pseudohypercalciëmie [Stewart 2005, Pelosof 2010, Rosner 2012, Zagzag 2018, Shane 2021].

Prognose

In de jaren negentig van de vorige eeuw overleed ongeveer de helft van de patiënten met maligne hypercalciëmie binnen 30 dagen na diagnose [Ralston 1990]. In een meer recente retrospectieve studie bij Braziliaanse patiënten met een symptomatische maligne hypercalciëmie was de mediane overleving 40 dagen (95%NI 33-47 dagen). Hoofd-halstumoren waren de meest voorkomende primaire maligniteit in deze groep (28%) [Ramos 2017]. In een Amerikaanse studie werd database onderzoek gedaan naar patiënten met kanker, waarbij in de periode 2009-2013 het serumcalcium was bepaald. In de groep waarbij hypercalciëmie werd geconstateerd waren borst- en longkanker de meest voorkomende primaire maligniteit en was er geen informatie voorhanden over mogelijke symptomatologie. De gemiddelde overleving vanaf de diagnose kanker was bij normocalcemische patiënten 22,5 maanden (mediaan 14 maanden) en bij patiënten met hypercalciëmie 18,9 maanden (mediaan 11 maanden) (log-rank test, p0,0001) [Gastanga 2016]. Thillainadesan et al zagen dat 17% van de patiënten met hypercalciëmie door diverse oorzaken overleden gedurende hun ziekenhuisopname [Thillainadesan 2022]. De mogelijkheid om nog te behandelen met chemotherapie na diagnose van maligne hypercalciëmie lijkt een gunstige prognostische factor te zijn [Ramos 2017].