Behandeling van maligne hypercalciëmie

Symptomatische behandeling van hypercalciëmie bij patiënten in de palliatieve fase is vrijwel uitsluitend aan de orde bij patiënten met kanker. Primaire hyperparathyreoïdie als oorzaak van hypercalciëmie kan bij patiënten in de palliatieve fase (vermoedelijk uiterst zelden) als co-morbiditeit optreden. Operatieve behandeling is normaal gesproken de eerste behandeling van keuze, maar dit moet wel passen bij de wensen en prognose van de patiënt. Bij een korte levensverwachting kan behandeling met cincecalcet worden overwogen [Van der Plas 2017]. Indien de primaire hyperparathyreoïdie veroorzaakt wordt door een bijschildkliercarcinoom, is de symptomatische behandeling hetzelfde als bij patiënten met andere vormen van kanker.
Bij andere oorzaken van hypercalciëmie bij patiënten in de palliatieve fase is symptomatische behandeling vrijwel nooit aan de orde en kan oorzakelijke therapie overwogen worden (zie module Behandeling van de oorzaak). 

In deze module wordt daarom uitsluitend ingegaan op de behandeling van maligne hypercalciëmie.

Uitgangsvraag

Welke behandeling wordt aanbevolen bij maligne hypercalciëmie in de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Overweeg behandeling van hypercalciëmie bij patiënten met kanker in de palliatieve fase afhankelijk van de wens van patiënt, de hoogte van de calciumconcentratie, de aard en ernst van klachten en de levensverwachting.
  Indien behandeling wenselijk is:
  • Geef een infuus met 1-2 liter natriumchloride 0,9% in 4 uur, gevolgd door 2-4 liter per 24 uur, eventueel aangevuld met kaliumchloride. Houd daarbij rekening met het risico op overvulling. 
  • Bij een geïoniseerd calciumconcentratie hoger dan 1,5 mmol/l (overeenkomend met een gecorrigeerd calciumgehalte van ongeveer 3,0 mmol/l) of bij onvoldoende effect van hydratie op de hoogte van calciumconcentratie of bij aanhoudende klachten als gevolg van hypercalciëmie:
    • Geef zoledroninezuur 4 mg i.v. in 15 minuten als eerste keus bisfosfonaat voor de behandeling van maligne hypercalciëmie.
    • Bij contra-indicaties voor zoledroninezuur (bijvoorbeeld ernstige nierfunctiestoornis) of bij refractaire maligne hypercalciëmie na behandeling met bisfosfonaten: geef denosumab 120 mg s.c.
    • Bij levensbedreigende hypercalciëmie waarin snel effect gewenst is: geef calcitonine (2dd 4-8 IE/kg s.c. of 8-16 IE/kg/24 uur s.c./i.v.). Start gelijktijdig met zoledroninezuur (zoals beschreven in bovenstaande aanbeveling).

Literatuuronderzoek

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld, is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van bisfosfonaten, calcitonine, denosumab, corticosteroïden, cinacalcet, diuretica, galliumnitraat en hyperhydratie op maligne hypercalciëmie in de palliatieve fase?

PICO

P	Patiënten met kanker en hypercalciëmie in de palliatieve fase
I	Bisfosfonaten, calcitonine, denosumab, corticosteroïden, cinacalcet, diuretica (furosemide), galliumnitraat, hyperhydratie
C	Interventies onderling, andere behandeling, geen behandeling
O	Cruciaal: hoogte van het serumcalcium, duur van het effect, bijwerkingen Belangrijk: kwaliteit van leven, symptomen (misselijkheid, sufheid, obstipatie)

Zoeken en selecteren van studies

Op 13 en 28 december 2022 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 2380 hits op. Na ontdubbeling (N=306) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=257) bleven er 1817 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• alle inclusiecriteria vermeld in de PICO;
• studietype: systematische reviews, meta-analyses of RCT’s; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies;
• taal: Engels, Nederlands;
• geen tijdslimiet.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 164 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven 23 referenties over: 2 systematische reviews [Ross 2004/Saunders 2004, Seisa 2022] en 19 RCT’s [Atula 2003, Chapuy 1980, Cvitkovic 2006, Gucalp 1992, Hasling 1987, Kristensen 1992, Major 2001, Matsumoto 2002, Ostenstad 1992, Pecherstorfer 2003, Purohit 1995/Vinholes 1997, Ralston 1985, Rizzoli 1992, Rotstein 1992, Singer 1991, Thurlimann 1992, Warrell 1991, Warrell 1988, Wimalawansa 1997]. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de 141 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten

Beschrijving van de studies

Het literatuuronderzoek identificeerde twee systematische reviews met meta-analyse van goede kwaliteit:

• Ross et al. zochten naar gerandomiseerde studies over de behandeling van maligne hypercalciëmie met bisfosfonaten [Ross 2004, Saunders 2004].  Er werd zeer uitgebreid gezocht tot en met juli 2004, het reviewproces gebeurde hierbij door onafhankelijke onderzoekers. Ze includeerden 27 artikelen en 2 abstracts, waarvan er 10 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Gucalp 1992, Hasling 1987, Ostenstad 1992, Purohit 1995, Ralston 1985, Rizzoli 1992, Rotstein 1992, Vinholes 1997, Warrell 1991, Wimalawansa 1997]. 
• Seisa et al. zochten naar studies over de behandeling van maligne hypercalciëmie in het algemeen, en dit als basis voor de ontwikkeling van de Endocrine Society richtlijn over dit onderwerp [Seisa 2022]. Ook hier gebeurde het reviewproces door onafhankelijke onderzoekers. Ze includeerden 21 studies, waarvan er 3 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Hasling 1987, Rotstein 1992, Singer 1991]. 

Aanvullend werden nog 9 gerandomiseerde studies gevonden die niet geïncludeerd werden in minstens één van de bovengenoemde beschreven systematische reviews [Atula 2003, Chapuy 1980, Cvitkovic 2006, Kristensen 1992, Major 2001, Matsumoto 2002, Pechterstorfer 2003, Thurlimann 1992, Warrell 1991]. 
In totaal werden 19 verschillende gerandomiseerde studies geïncludeerd (tabel 1). Over de behandeling van maligne hypercalciëmie met denosumab, cinacalcet, diuretica of hyperhydratie werd geen enkele gerandomiseerde studie gevonden.
De meeste studies hadden een onduidelijk of hoog risico op bias (tabel 2). Meerdere studies werden dubbelblind uitgevoerd, maar dikwijls was het onduidelijk of ook de onderzoekers geblindeerd waren. Drie studies waren zeer degelijk uitgevoerd met een laag risico op bias, maar één van de onderzoekers is houder van verschillende patenten van galliumnitraat [Cvitkovic 2006, Warrell 1991, Warrell 1988]. 

Tabel 1. Overzicht van geïncludeerde RCT’s over de medicamenteuze behandeling van maligne hypercalciëmie

Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s

Effecten

Bisfosfonaten vs. placebo

Etidroninezuur vs. placebo

In twee studies werd etidroninezuur vergeleken met placebo voor de behandeling van maligne hypercalciëmie [Singer 1991, Hasling 1987]. Hasling et al. randomiseerden 20 patiënten met maligne hypercalciëmie naar etidroninezuur 7,5 mg/kg intraveneus per dag gedurende 3-5 dagen of placebo [Hasling 1987]. Singer et al. randomiseerden 202 patiënten met maligne hypercalciëmie naar etidroninezuur 7,5 mg/kg intraveneus per dag of een intraveneuze zoutoplossing gedurende 3 dagen [Singer 1991].
De duur van het effect van etidroninezuur op het serumcalcium en het effect op kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werden in geen van beide studies gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Hasling et al. rapporteerden een grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons in de groep behandeld met etidroninezuur, hoewel het verschil net niet statistisch significant was (92% vs. 33%, p = 0,05) [Hasling 1987]. In beide behandelgroepen werd een significante daling van het serumcalcium gevonden tijdens de behandelperiode, maar de daling was significant sterker in de etidroninezuurgroep vanaf drie dagen behandeling (p<0,02). De resultaten werden enkel gerapporteerd in een figuur.
Singer et al. rapporteerden een significant grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons in de groep behandeld met etidroninezuur (totaal serumcalcium: 63% vs. 33%, p = 0,0006; gecorrigeerd serumcalcium: 24% vs. 7%, p = 0,02) [Singer 1991].

Bijwerkingen
Hasling et al. rapporteerden hypocalciëmie bij 6 patiënten (50%) behandeld met etidroninezuur [Hasling 1987]. Ze vonden geen significante veranderingen in het serumfosfaat.
Singer et al. rapporteerden als voornaamste bijwerkingen veranderingen in smaak (3,5% vs. 0%, RR 5,09, 95% BI 0,29-89,17)), misselijkheid (8,8% vs. 4,5%, RR 1,94, 95%BI 0,58-6,49)), een stijging van het serum creatinine (12% vs. 5%, RR 2,73, 95%BI 0,84-8,66-) en hypocalciëmie (15% vs. 0%, RR 14,23, 95%BI 1,95-103,61) [Singer 1991]. Statistische significantie werd niet gerapporteerd. Geen enkele bijwerking leidde tot een stopzetting van de behandeling, ook geen enkel overlijden was te verklaren door de behandeling.

Clodroninezuur vs. placebo

In twee studies werd clodroninezuur vergeleken met placebo voor de behandeling van maligne hypercalciëmie [Chapuy 1980, Rotstein 1992]. Chapuy et al. includeerden 5 patiënten met maligne hypercalciëmie in een cross-over studie, waarbij clodroninezuur 3200 mg per dag per os gedurende 4 weken werd vergeleken met placebo [Chapuy 1980]. Rotstein et al. randomiseerden 44 patiënten met maligne hypercalciëmie naar clodroninezuur 300 mg intraveneus per dag gedurende 7 dagen of tot normalisatie van het serumcalcium of naar placebo [Rotstein 1992].
De duur van het effect van clodroninezuur op het serumcalcium en het effect op kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werden in geen van beide studies gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Chapuy et al. rapporteerden significante dalingen van het serumcalcium tijdens de behandeling met clodroninezuur, maar een statistische vergelijking met placebo werd niet weergegeven [Chapuy 1980].
Rotstein et al. rapporteerden een significant grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons binnen de 7 dagen in de groep behandeld met clodroninezuur (81% vs. 21%, p = 0,0003) [Rotstein 1992]. Het gemiddelde serumcalcium op het einde van de studie was ook lager in de clodroninezuurgroep, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd (1,26 vs. 1,66 mmol/l).

Bijwerkingen
Chapuy et al. rapporteerden geen bijwerkingen, zoals gastro-intestinale intolerantie of koorts [Chapuy 1980].
Rotstein et al. rapporteerden bijwerkingen bij 5 patiënten (20%) behandeld met clodroninezuur (overlijden door progressieve ziekte, diarree, vochtretentie, paresthesieën) en 1 patiënt (5%) behandeld met placebo (longoedeem) [Rotstein 1992]. Vier patiënten (19%) behandeld met clodroninezuur hadden hypocalciëmie versus 0% in de placebogroep (RR 6,92, 95%BI 0,40-21,25).

Bisfosfonaten onderling vergeleken

Pamidroninezuur vs. etidroninezuur

Gucalp et al. randomiseerden 65 patiënten met maligne hypercalciëmie naar pamidroninezuur 60 mg intraveneus als een eenmalig infuus over 24 uur of etidroninezuur 7,5 mg/kg intraveneus per dag gedurende 3 dagen [Gucalp 1992].
Kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd. 

Effect op serumcalcium
Gucalp et al. rapporteerden een daling van het serumcalcium van 14,6 +/- 2,2 mg/dl tot 10,5 +/- 1,8 mg/dl (3,64 +/- 0,55 mmol/l tot 2,62 +/- 0,45 mmol/l) voor de pamidroninezuurgroep versus een daling van 13,8 +/- 1,3 mg/dl tot 11,6 +/- 2,0 mg/dl (3,44 +/- 0,32 mmol/l tot 2,89 +/- 0,5 mmol/l) voor de etidroninezuurgroep [Gucalp 1992]. De daling werd significant groter voor de pamidroninezuurgroep vanaf dag 4. 
De pamidroninezuurgroep had een significant grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons binnen de 7 dagen (70% vs. 41%, p = 0,026).

Duur van het effect op serumcalcium
Gucalp et al. rapporteerden een langere duur van complete respons in de pamidroninezuurgroep, maar er werd geen p-waarde gerapporteerd [Gucalp 1992].

Bijwerkingen
In de pamidroninezuurgroep werden meer patiënten met hypocalciëmie (17% vs. 6%), koorts (57% vs. 26%, RR 2,20, 95%BI 1,16-4,20), een reactie op de infuusplaats (23% vs. 0%, RR 17,42, 95%BI 0,4-292,87), nierfunctiebeperking (43% vs. 17%, RR 2,53, 95%BI 1,10-5,83), hypofosfatemie (23% vs. 9%) en/of hypomagnesiëmie (23% vs. 9%) gerapporteerd [Gucalp 1992]. Anderzijds waren er meer patiënten met misselijkheid (0% vs. 17%, RR 0,01-1,52), leverfunctiestoornissen (0% vs. 9%, RR 0,17, 95%BI 0,01-3,09)), ulceratieve stomatitis (0% vs. 9%, RR 0,17, 95%BI 0,01-3,09), convulsies (0% vs. 9%, RR 0,17, 95%BI 0,01-3,09), smaakstoornissen (0% vs. 9%, RR 0,17, 95%BI 0,01-3,09) en/of obstipatie (0% vs. 9%, RR 0,17, 95%BI 0,01-3,09) in de etidroninezuurgroep.

Symptomen van hypercalciëmie
De proportie patiënten met misselijkheid daalde van 27-29% tot 0% in de pamidroninezuurgroep en tot 18% in de etidroninezuurgroep [Gucalp 1992]. Ook voor braken werd een daling gerapporteerd. Een verminderde mentale status werd slechts bij weinig patiënten vastgesteld.

Pamidroninezuur vs. clodroninezuur

In twee studies werd pamidroninezuur vergeleken met clodroninezuur voor de behandeling van maligne hypercalciëmie [Atula 2003, Purohit 1995, Vinholes 1997]. Atula et al. randomiseerden 67 patiënten met maligne hypercalciëmie naar pamidroninezuur 90 mg intraveneus, clodroninezuur 1500 mg intraveneus of clodroninezuur 900 mg intraveneus [Atula 2003]. Purohit et al. randomiseerden 41 patiënten met maligne hypercalciëmie naar pamidroninezuur 90 mg intraveneus of clodroninezuur 1500 mg intraveneus [Purohit 1995, Vinholes 1997].
Het effect op symptomen van hypercalciëmie werden in geen van beide studies gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Atula et al. vonden geen significant verschil tussen de drie behandelgroepen in de proportie patiënten met een normocalcemische respons op dag 5 (pamidroninezuur 90 mg: 85%; clodroninezuur 1500 mg: 76,2%; clodroninezuur 900 mg: 60%; p>0,15) [Atula 2003]. Ook de procentuele vermindering in gecorrigeerd serumcalcium tegen dag 5 verschilde niet significant (-26% vs. -25% vs. -20%; p>0,15). Het gecorrigeerde serumcalcium op dag 5 bedroeg respectievelijk 2,44 vs. 2,52 vs. 2,57 mmol/l.
Purohit et al. rapporteerden eveneens geen significant verschil in de proportie patiënten met een normocalcemische respons (pamidroninezuur 90 mg: 100%; clodroninezuur 1500 mg: 80%; p>0,05) [Purohit 1995, Vinholes 1997]. De (gecorrigeerde) serumcalciumwaarden werden enkel in een figuur gerapporteerd.

Duur van het effect op serumcalcium
Purohit et al. vonden een significant verschil in de duur van het normocalcemische effect ten voordele van pamidroninezuur (mediaan: 28 dagen vs. 14 dagen, p = 0,01] [Purohit 1995, Vinholes 1997]. 

Bijwerkingen
Atula et al. rapporteerden een milde tot matige hypocalciëmie in respectievelijk 1 (5%), 2 (9,5%) en 0 (0%) patiënten (RR 0,53, 95%BI 0,05-5,35) [Atula 2003]. Verder werden geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling gerapporteerd.
Purohit et al. rapporteerden koorts tijdens de eerste 24-48 uur na toediening bij 3 patiënten (15%) in de pamidroninezuurgroep (RR 7,33, 95%BI 0,40-133,57) [Purohit 1995, Vinholes 1997]. Verder werden geen bijwerkingen gerelateerd aan de behandeling gerapporteerd.

Kwaliteit van leven
Purohit et al. rapporteerden in een figuur het effect van pamidroninezuur vs. clodroninezuur op de kwaliteit van leven gemeten met de Rotterdam Symptom Checklist [Purohit 1995, Vinholes 1997]. Ze vonden een significante verbetering van de kwaliteit van leven gerelateerd aan de behandeling van hypercalciëmie, maar dit effect was niet blijvend in de clodroninezuurgroep door een recidief van hypercalciëmie.

Pamidroninezuur vs. ibandroninezuur

Pecherstorfer et al. randomiseerden 72 patiënten met maligne hypercalciëmie naar ibandroninezuur 2 mg of 4 mg intraveneus of pamidroninezuur 15 mg, 30 mg, 60 mg of 90 mg intraveneus [Pecherstorfer 2003]. De toegediende doses waren afhankelijk van de ernst van de hypercalciëmie.
Het effect op de kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werden niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Pechterstorfer et al. rapporteerden een gemiddelde daling van het serumcalcium van dag 0 tot dag 4 van 0,73 +/- 0,48 mmol/l voor de ibandroninezuurgroep vs. 0,57 +/- 0,33 mmol/l voor de pamidroninezuurgroep [Pechterstorfer 2003]. Het gemiddelde verschil bedroeg 0,09 mmol/l, met als ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval 0,05, waardoor het effect van ibandroninezuur als niet-inferieur ten opzichte van pamidroninezuur beschouwd werd. De proportie patiënten met een normocalcemische respons bedroeg respectievelijk 76,5% en 75,8% (geen p-waarde).

Duur van het effect op serumcalcium
Pechterstorfer et al. rapporteerden een significant verschil in de duur van het normocalcemische effect ten voordele van ibandroninezuur (mediaan: 14 dagen vs. 4 dagen, p = 0,0303) [Pecherstorfer 2003].

Bijwerkingen
De proportie patiënten met een ernstig neveneffect was vergelijkbaar in beide behandelgroepen (ibandroninezuur 59% vs. pamidroninezuur 65%) [Pecherstorfer 2003]. Wat betreft de bijwerkingen die te herleiden zijn tot de medicatie waren er meer patiënten met een griepachtig syndroom (5,4% vs. 17,6%, RR 0,31, 95%BI 0,07-1,42) en/of hypofosfatemie (0% vs. 5,9%, RR 4,61, 95%BI 0,23-92,63) in de pamidroninezuurgroep en meer patiënten met een hypocalciëmie in de ibandroninezuurgroep (5,4% vs. 0%, RR 0,18, 95%BI 0,01-3,71). De overige verschillen waren nog kleiner; p-waarden werden niet gerapporteerd (ademhalingsproblemen: 2,7% vs. 5,9%, RR 0,46, 95%BI 0,04-4,84; diarree: 2,7% vs. 0%, RR 2,76, 95%BI 0,12-65,62), hypokaliëmie: 2,7% vs. 0%, RR 2,76, 95%BI 0,12-65,62; trombocytopenie: 0% vs. 2,9%, RR 0,31, 95%BI 0,01-7,29; verwardheid: 0% vs. 2,9%, RR 0,31, 95%BI 0,01-7,29).

Pamidroninezuur vs. zoledroninezuur

Major et al. randomiseerden 287 patiënten met maligne hypercalciëmie naar zoledroninezuur 4 mg intraveneus, zoledroninezuur 8 mg intraveneus of pamidroninezuur 90 mg intraveneus [Major 2001].
Het effect op de kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werd niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Major et al. rapporteerden significant lagere gecorrigeerde serumcalciumwaarden op dag 4, 7 en 10 in beide zoledroninezuurgroepen ten opzichte van de pamidroninezuurgroep (p<0,05; enkel gerapporteerd in figuur) [Major 2001]. De proportie patiënten met een normocalcemische respons op dag 10 was significant hoger in de groepen behandeld met zoledroninezuur 4 mg (88,4%; p = 0,002) of 8 mg (86,7%; p = 0,015) vs. pamidroninezuur (69,7%).

Duur van het effect op serumcalcium
Major et al. rapporteerden een significant langere duur tot recidief hypercalciëmie in de groepen behandeld met zoledroninezuur 4 mg (30 dagen; p = 0,001) of 8 mg (40 dagen; p = 0,007) vs. pamidroninezuur (17 dagen) [Major 2001].

Bijwerkingen
Voor de meest frequente bijwerkingen werden de volgende frequenties gerapporteerd voor de drie behandelgroepen: koorts (44% vs. 35% vs. 34%, RR 0,75, 95%BI 0,52-1,07), anemie (22% vs. 28% vs. 18%, RR 0,79, 95%BI 0,44-1,412), misselijkheid (29% vs. 21% vs. 27%), RR 0,94, 95%BI 0,50-1.48, obstipatie (27% vs. 19% vs. 13%, RR 0,47, 95%BI 0,25-0,87) en dyspneu (22% vs. 18% vs. 19%, RR 0,86, 95%BI 0,50-1,54) [Major 2001]. De belangrijkste medicatie-gerelateerde bijwerkingen waren koorts, hypofosfatemie en asymptomatische hypocalciëmie, maar van de laatste twee werden geen cijfers gerapporteerd. Graad 3-4 stijgingen van het serum creatinine waren eveneens vergelijkbaar tussen de drie behandelgroepen (2,3% vs. 5,2% vs. 4%, RR 1,72, 95%BI 0,32-9,16). P-waarden werden niet gerapporteerd.

Alendroninezuur vs. clodroninezuur

Rizzoli et al. randomiseerden 70 patiënten met maligne hypercalciëmie naar alendroninezuur 7,5 mg intraveneus of clodroninezuur 600 mg intraveneus [Rizzoli 1992].
De duur van het effect op het serumcalcium, het effect op de kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werden niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
De procentuele daling van het serumcalcium bedroeg 18,9% +/- 1,5% in de alendroninezuurgroep vs. 16,0% +/- 2,0% in de clodroninezuurgroep (geen p-waarde gerapporteerd) [Rizzoli 1992]. De proportie patiënten met een normocalcemische respons op dag 3 bedroeg respectievelijk 40% en 41% (geen p-waarde). De tijd om het nadir van de therapeutische respons te bereiken, bedroeg respectievelijk 5,4 +/- 0,4 dagen en 5,3 +/- 0,4 dagen (geen p-waarde).

Bijwerkingen
De toediening van alendroninezuur of clodroninezuur ging niet gepaard met significante wijzigingen in het serum creatinine [Rizzoli 1992]. Over andere bijwerkingen werd niet gerapporteerd.

Galliumnitraat

Galliumnitraat vs. etidroninezuur

Warrell et al. randomiseerden 71 patiënten met maligne hypercalciëmie naar galliumnitraat 200 mg/m²/dag intraveneus gedurende 5 dagen of etidroninezuur 7,5 mg/kg intraveneus per dag gedurende 5 dagen [Warrell 1991].
Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Warrell et al. vonden een significant verschil in de proportie patiënten met een normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat (82% vs. 43%, p<0,001) [Warrell 1991].

Duur van het effect op serumcalcium
Warrell et al. rapporteerden een significant verschil in de duur van de normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat (8 dagen vs. 0 dagen, p = 0,0005) [Warrell 1991].

Bijwerkingen
Warrell et al. rapporteerden een significant grotere proportie patiënten met hypofosfatemie in de groep behandeld met galliumnitraat (97% vs. 43%, RR 2,26, 95%BI 1,53-3,33, p<0,001) [Warrell 1991]. Hyperfosfatemie daarentegen werd frequenter vastgesteld bij patiënten behandeld met etidroninezuur (0% vs. 11%, RR 0,13, 95%BI 0,01-2,23; geen p-waarde). De proportie patiënten met belangrijke nierinsufficiëntie was vergelijkbaar (15% vs. 11%, RR 1,36, 95%BI 0,40-4,05; geen p-waarde).

Symptomen van hypercalciëmie
Warrell et al. rapporteerden geen significant verschil in de proportie patiënten met een verbeterde mentale status na de behandeling (33% vs. 38%, geen p-waarde) [Warrell 1991].

Galliumnitraat vs. pamidroninezuur

Cvitkovic et al. randomiseerden 64 patiënten met maligne hypercalciëmie naar galliumnitraat 200 mg/m²/dag intraveneus gedurende 5 dagen of pamidroninezuur 60 mg of 90 mg intraveneus (dosis naar geleide van de ernst van hypercalciëmie) [Cvitkovic 2006].
Het effect op kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie werd niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Cvitkovic et al. rapporteerden een hogere proportie patiënten met een normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd (69% vs. 56%) [Cvitkovic 2006]. De serumcalciumwaarden werden enkel in een figuur gerapporteerd.

Duur van het effect op serumcalcium
Cvitkovic et al. rapporteerden een langere duur van de normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd (mediaan: 7 dagen vs. 1 dag) [Cvitkovic 2006].

Bijwerkingen
Geen enkele patiënt ontwikkelde een acuut nierfalen tijdens de studie [Cvitkovic 2006]. De proportie patiënten met hypofosfatemie was vergelijkbaar, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd (88% vs. 82%, RR 1,08, 95%BI 0,86-1,35).

Galliumnitraat vs. calcitonine

Warrell et al. randomiseerden 50 patiënten met maligne hypercalciëmie naar galliumnitraat 200 mg/m²/dag intraveneus gedurende 5 dagen of calcitonine 8 IU/kg intramusculair om de 6 uur gedurende 5 dagen [Warrell 1988]. 
Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Warrell et al. vonden een significant verschil in de proportie patiënten met een normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat (75% vs. 31%, p = 0,002) [Warrell 1988].

Duur van het effect op serumcalcium
Warrell et al. rapporteerden een significant verschil in de duur van de normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat (11 dagen vs. 2 dagen, p<0,01) [Warrell 1988].

Bijwerkingen
Warrell et al. rapporteerden significant meer patiënten met hypofosfatemie in de groep behandeld met galliumnitraat (91% vs. 45%, p = 0,001) [Warrell 1988]. Wat betreft misselijkheid (14% vs. 35%, p = 0,094), pijn ter hoogte van de injectieplaats (41% vs. 62%, p = 0,15) en nierfalen (33% vs. 15%, p>0,4) werden geen significante verschillen gerapporteerd.

Symptomen van hypercalciëmie
Warrell et al. rapporteerden geen significant verschil in de proportie patiënten met een verbeterde mentale status na de behandeling (46% vs. 27%, p = 0,16) [Warrell 1988].

Calcitonine

Pamidroninezuur vs. pamidroninezuur + calcitonine

Wimalawansa et al. rapporteerden in één publicatie over drie kleine gerandomiseerde studies [Wimalawansa 1997]. In één van deze drie studies werden 14 patiënten met vaste tumoren en maligne hypercalciëmie gerandomiseerd naar pamidroninezuur 60 mg intraveneus (éénmalig) of dezelfde dosis pamidroninezuur aangevuld met calcitonine 200 IU subcutaan om de 8 uur gedurende 7 dagen.
Bijwerkingen en het effect op kwaliteit van leven werden in deze studie niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Wimalawansa et al. rapporteerden significant lagere serumcalciumwaarden op dag 1 en 2 in de combinatiegroep, maar de waarden werden enkel in een figuur gerapporteerd [Wimalawansa 1997].

Duur van het effect op serumcalcium
Wimalawansa et al. rapporteerden geen significant verschil in de duur van de normocalcemische respons (gemiddeld: 14 vs. 13 dagen, geen p-waarde) [Wimalawansa 1997].

Symptomen van hypercalciëmie
De daling van de serumcalciumwaarden ging gepaard met een verbetering van de symptomen gerelateerd aan hypercalciëmie, maar cijfers werden niet gerapporteerd [Wimalawansa 1997].

Corticosteroïden

Prednisolon vs. geen prednisolon

Kristensen et al. randomiseerden 30 vrouwen met borstkanker en maligne hypercalciëmie naar prednisolon 3 x 25 mg/dag p.o. gedurende 2 dagen of geen prednisolon [Kristensen 1992].
De duur van het effect op serumcalcium en het effect op kwaliteit van leven werden niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Kristensen et al. rapporteerden een significante daling van het serumcalcium in beide behandelgroepen, maar de daling was sneller in de groep behandeld met prednisolon (p = 0,021) [Kristensen 1992]. Het mediane verschil in serumcalciumwaarden was 0,28 mmol/l (95%BI 0,09-0,52) op dag 4 en 0,21 mmol/l (95%BI 0,12-0,44) op dag 8.
De auteurs rapporteerden een significant grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons in de groep behandeld met prednisolon (47% vs. 0%, p = 0,028), maar het berekende relatieve risico was niet significant in het voordeel van prednisolon (15,00; 95%BI 0,93-241,20).

Bijwerkingen
Geen enkele patiënt behandeld met prednisolon had de klassieke bijwerkingen van corticosteroïden [Kirstensen 1992]. In de controlegroep werd een significante daling van het serum kalium op dag 4 vastgesteld (p = 0,0034). In beide behandelgroepen hadden drie patiënten oedemen ten gevolge van de rehydratie.

Symptomen van hypercalciëmie
Hypercalciëmie-gerelateerde symptomen verdwenen bij normalisatie van het serumcalcium, maar cijfers werden niet gerapporteerd.

Calcitonine vs. calcitonine + prednisolon

Wimalawansa et al. rapporteerden in één publicatie over drie kleine gerandomiseerde studies [Wimalawansa 1997]. In twee van deze drie studies werd calcitonine 200 IU subcutaan elke 8 uur gedurende 7 dagen vergeleken met dezelfde dosis calcitonine aangevuld met orale prednisolon 40 mg per dag. In de eerste studie werden 10 patiënten met vaste tumoren en maligne hypercalciëmie gerandomiseerd, in de tweede studie 10 patiënten met multipel myeloom en maligne hypercalciëmie.
In geen van beide studies werden bijwerkingen en het effect op kwaliteit van leven en symptomen van hypercalciëmie gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
In de studie die 10 patiënten met vaste tumoren includeerde werden geen significante verschillen gevonden tussen de twee behandelgroepen [Wimalawansa 1997]. In de studie met de 10 myeloompatiënten waren de serumcalciumwaarden tegen dag 5 significant hoger in de groep die enkel met calcitonine behandeld werd (p<0,01; enkel gerapporteerd in een figuur). De proportie patiënten met een normocalcemische respons was hoger in de combinatiegroep (0% vs. 80%), maar een p-waarde werd niet gerapporteerd.

Duur van het effect op serumcalcium
De duur van het effect op het serumcalcium werd enkel gerapporteerd voor de studie met de vaste tumoren [Wimalawansa 1997]. Het effect duurde slechts 3-4 dagen, en dit effect werd niet verlengd door de toevoeging van prednisolon aan calcitonine.

Combinatie calcitonine + corticosteroïden

Pamidroninezuur vs. calcitonine + corticosteroïden

Ralston et al. randomiseerden 39 patiënten met maligne hypercalciëmie naar pamidroninezuur 15 mg intraveneus per dag tot normalisatie van het serumcalcium of het bereiken van een nadir, mithramycine 0,25 mg/kg intraveneus (herhaald na 2 dagen indien het serumcalcium > 2,90 mmol/l bleef), of prednisolon 40 mg/dag p.o. in combinatie met calcitonine 400 IU subcutaan elke 8 uur gedurende 9 dagen [Ralston 1995].
De duur van het effect op serumcalcium en het effect op kwaliteit van leven werden in deze studie niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Ralston et al. rapporteerden significant lagere serumcalciumwaarden in de pamidroninezuurgroep dan in de groep behandeld met calcitonine en prednisolon op dag 6 en dag 9, maar de waarden werden enkel in een figuur gerapporteerd [Ralston 1985].

Bijwerkingen
De bijwerkingen van pamidroninezuur waren voorbijgaande koorts in 4 patiënten (31%) en lokale tromboflebitis in 2 patiënten (15%) [Ralston 1985]. Geen enkele patiënt behandeld met calcitonine en prednisolon klaagde over misselijkheid of vasomotorische symptomen, maar meerdere patiënten vonden de frequente injecties van calcitonine niet comfortabel. Statistische vergelijkingen tussen de behandelgroepen werden niet gerapporteerd.

Symptomen van hypercalciëmie
Ralston et al. rapporteerden geen significante verschillen in de verbetering van specifieke hypercalciëmie-gerelateerde symptomen tussen de pamidroninezuurgroep en de groep behandeld met calcitonine en prednisolon (58% vs. 50%, geen p-waarde) [Ralston 1985]. Ook voor de aspecifieke symptomen (zoals malaise, vermoeidheid, botpijn en viscerale pijn) waren er geen significante verschillen in verbetering (31% vs. 7%, geen p-waarde).

Mithramycine vs. calcitonine + corticosteroïden

Effect op serumcalcium
Ralston et al. rapporteerden geen statistische vergelijking tussen de groep behandeld met mithramycine en de groep behandeld met calcitonine en prednisolon, en de serumcalciumwaarden werden enkel in een figuur gerapporteerd [Ralston 1985]. Eén patiënt behandeld met mithramycine stierf ten gevolge van een hypercalcemische crisis.

Bijwerkingen
De bijwerkingen van mithramycine waren misselijkheid, braken en malaise in 2 patiënten (15%), milde trombocytopenie in 1 patiënt (8%) en leverfunctiestoornissen in 11 patiënten (85%) [Ralston 1985]. Geen enkele patiënt behandeld met calcitonine en prednisolon klaagde over misselijkheid of vasomotorische symptomen, maar meerdere patiënten vonden de frequente injecties van calcitonine niet comfortabel. Statistische vergelijkingen tussen de behandelgroepen werden niet gerapporteerd.

Symptomen van hypercalciëmie
Ralston et al. rapporteerden geen significante verschillen in de verbetering van specifieke hypercalciëmie-gerelateerde symptomen tussen de groep behandeld met mithramycine en de groep behandeld met calcitonine en prednisolon (42% vs. 50%, geen p-waarde) [Ralston 1985]. Ook voor de aspecifieke symptomen (zoals malaise, vermoeidheid, botpijn en viscerale pijn) waren er geen significante verschillen in verbetering van deze symptomen (8% vs. 7%, geen p-waarde).

Bisfosfonaten vs. andere interventies

Pamidroninezuur vs. mithramycine
In aanvulling op de eerder vermelde studie van Ralston et al. [Ralston 1985] werd nog een tweede studie gevonden die pamidroninezuur vergeleek met mithramycine voor de behandeling van maligne hypercalciëmie [Ostenstad 1992]. In deze tweede studie werden 28 patiënten gerandomiseerd tussen pamidroninezuur 30-90 mg intraveneus of mithramycine 1,25 mg intraveneus.
Geen van beide studies rapporteerden het effect op kwaliteit van leven.

Effect op serumcalcium
Ralston et al. rapporteerden significant lagere serumcalciumwaarden in de pamidroninezuurgroep dan in de groep behandeld met mithramycine op dag 9, maar de waarden werden enkel in een figuur gerapporteerd [Ralston 1985]. Eén patiënt behandeld met mithramycine stierf ten gevolge van een hypercalcemische crisis.
Ostenstad et al. rapporteerden een significant grotere proportie patiënten met een normocalcemische respons op dag 6 bij behandeling met pamidroninezuur t.o.v. mithramycine (100% vs. 27%, p = 0,0001) [Ostenstad 1992].

Duur van het effect op serumcalcium
De drie patiënten behandeld met mithramycine en met een normocalcemische respons in de studie van Ostenstad et al. waren hernieuwd hypercalcemisch op dag 6, terwijl 2 van de 11 patiënten behandeld met pamidroninezuur en met een normocalcemische respons hernieuwd hypercalcemisch waren op dag 12 [Ostenstad 1992]. Een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd.

Bijwerkingen
De bijwerkingen van pamidroninezuur waren voorbijgaande koorts in 4 patiënten (31%) en lokale tromboflebitis in 2 patiënten (15%) [Ralston 1985]. De bijwerkingen van mithramycine waren misselijkheid, braken en malaise in 2 patiënten (15%), milde trombocytopenie in 1 patiënt (8%) en leverfunctiestoornissen in 11 patiënten (85%) [Ralston 1985]. Statistische vergelijkingen tussen de behandelgroepen werden niet gerapporteerd door Ralston et al.
Ostenstad et al. rapporteerden geen ernstige bijwerkingen [Ostenstad 1992]. Geen enkele patiënt ontwikkelde chronisch nierfalen.

Symptomen van hypercalciëmie
Ralston et al. rapporteerden geen significante verschillen in de verbetering van specifieke hypercalciëmie-gerelateerde symptomen tussen de pamidroninezuurgroep en de groep behandeld met mithramycine (58% vs. 42%, geen p-waarde) [Ralston 1985]. Ook voor de aspecifieke symptomen (zoals malaise, vermoeidheid, botpijn en viscerale pijn) waren er geen significante verschillen in verbetering (31% vs. 8%, geen p-waarde).

Pamidroninezuur vs. plicamycine

Thurlimann et al. randomiseerden 48 patiënten met maligne hypercalciëmie naar pamidroninezuur 60 mg intraveneus of plicamycine 0,25 mg/kg intraveneus [Thurlimann 1992].
Het effect op kwaliteit van leven en hypercalciëmie-gerelateerde symptomen werd in deze studie niet gerapporteerd.

Effect op serumcalcium
Thurlimann et al. rapporteerden een significant hogere daling van het serumcalcium tegen dag 7 in de pamidroninezuurgroep (gemiddelde: 1,09 +/- 0,37 mmol/l vs. 0,67 +/- 0,57 mmol/l; p<0,01) [Thurlimann 1992]. Op dag 7 was de proportie patiënten met een normocalcemische respons significant groter in de pamidroninezuurgroep (86% vs. 48%, p<0,01).

Duur van het effect op serumcalcium
De proportie patiënten met een normocalcemische respons op dag 90 of bij overlijden was significant groter in de pamidroninezuurgroep (64% vs. 38%, p<0,05) [Thurlimann 1992].

Bijwerkingen
In de pamidroninezuurgroep hadden significant meer patiënten flebitis op de injectieplaats (53% vs. 11%, p<0,05), koorts (40% vs. 9%, p<0,01) of hypocalciëmie (32% vs. 5%, p<0,01) [Thurlimann 1992]. In de groep behandeld met plicamycine daarentegen hadden significant meer patiënten last van braken (0% vs. 37%, p<0,01).

Incadroninezuur vs. elcatonine

Matsumoto et al. randomiseerden 26 patiënten met maligne hypercalciëmie naar incadroninezuur 10 mg intraveneus (éénmalig) of elcatonine 40 IU intramusculair tweemaal per dag gedurende 7 dagen [Matsumoto 2002].
Het effect op kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd in deze studie.

Effect op serumcalcium
Matsumoto et al. berekenden een area under the curve (AUC) om het tijdsverloop van de daling van het gecorrigeerde serumcalcium weer te geven [Matsumoto 2002]. De AUC was significant groter in de incadroninezuurgroep (gemiddelde: -10,26 +/- 3,61 mg/dl vs. -5,05 +/- 5,31 mg/dl (-2,56 +/- 0,9 mmol/l vs. -1,26 +/- 1,32 mmol/l); p = 0,04). De proportie patiënten met een normocalcemische respons was significant groter in de incadroninezuurgroep (82% vs. 20%, p = 0,009).

Duur van het effect op serumcalcium
In de incadroninezuurgroep was er een progressieve daling van het gecorrigeerde serumcalcium van dag 2 tot 6, terwijl in de groep behandeld met elcatonine het effect slechts duurde tot dag 2 [Matsumoto 2002]. Een statistische vergelijking tussen de behandelgroepen werd niet gemaakt.

Bijwerkingen
In de incadroninezuurgroep werden bij 3 patiënten bijwerkingen vastgesteld gerelateerd aan de behandeling: milde koorts bij 2 patiënten en verminderd bewustzijn bij 1 patiënt [Matsumoto 2002]. In de groep behandeld met elcatonin werden leverfunctiestoornissen vastgesteld bij 2 patiënten. Een statistische vergelijking tussen de behandelgroepen werd niet gemaakt.

Symptomen van hypercalciëmie
Minstens matige verbeteringen in subjectieve symptomen en objectieve bevindingen werden gerapporteerd in 70% van de patiënten in de incadroninezuurgroep vs. 14% in de groep behandeld met elcatonine (p = 0,026) [Matsumoto 2002]. Resultaten per symptoom werden niet gerapporteerd.

Denosumab

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die denosumab vergelijken met geen denosumab, placebo of andere interventies.

Cinacalcet

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die cinacalcet vergelijken met geen cinacalcet, placebo of andere interventies.

Diuretica

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die diuretica vergelijken met geen diuretica, placebo of andere interventies.

Hyperhydratie

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die hyperhydratie vergelijken met geen hyperhydratie, placebo of andere interventies.

Bisfosfonaten vs. placebo

Etidroninezuur vs. placebo

LAAG	Etidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met placebo. [Singer 1991, Hasling 1987]
LAAG	Etidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere daling van het serumcalcium in vergelijking met placebo bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Singer 1991]
ZEER LAAG	Etidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met hypocalciëmie in vergelijking met placebo, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Singer 1991, Hasling 1987]
ZEER LAAG	Etidroninezuur lijkt niet te resulteren in een significant grotere proportie patiënten met smaakstoornissen, misselijkheid en/of een stijging van het serum creatinine in vergelijking met placebo, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Singer 1991]
ZEER LAAG	Etidroninezuur lijkt geen effect te hebben op het serumfosfaat, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Singer 1991]

Clodroninezuur vs. placebo

LAAG	Clodroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met placebo. [Rotstein 1992]
ZEER LAAG	Clodroninezuur lijkt te resulteren in een daling van het serumcalcium in vergelijking met placebo bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Rotstein 1992, Chapuy 1980]
ZEER LAAG	Clodroninezuur lijkt niet te resulteren in een significant grotere proportie patiënten met hypocalciëmie in vergelijking met placebo, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Rotstein 1992]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van clodroninezuur in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Rotstein 1992, Chapuy 1980]

Bisfosfonaten onderling vergeleken

Pamidroninezuur vs. etidroninezuur

ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met etidroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Gucalp 1992]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met etidroninezuur bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Gucalp 1992]
ZEER LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met pamidroninezuur dan met etidroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Gucalp 1992]
ZEER LAAG	In vergelijking met etidroninezuur lijkt pamidroninezuur te leiden tot meer koorts, reacties op de infuusplaats, en nierfunctiebeperking, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Gucalp 1992]
ZEER LAAG	In vergelijking met etidroninezuur lijkt pamidroninezuur te leiden tot significant minder misselijkheid, leverfunctiestoornissen, ulceratieve stomatitis, convulsies, smaakstoornissen en obstipatie, en lijkt niet te leiden tot significant meer hypofosfatemie, hypomagnesiëmie en hypocalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Gucalp 1992]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van pamidroninezuur op symptomen van hypercalciëmie in vergelijking met etidroninezuur. [Gucalp 1992]

Pamidroninezuur vs. clodroninezuur

LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een significante toename van de proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met clodroninezuur. [Atula 2003, Purohit 1995]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met clodroninezuur bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Atula 2003]
ZEER LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met pamidroninezuur dan met clodroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Purohit 1995]
ZEER LAAG	In vergelijking met clodroninezuur lijkt pamidroninezuur niet te leiden tot significant meer hypocalciëmie en/of koorts, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Atula 2003, Purohit 1995]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van pamidroninezuur op kwaliteit van leven in vergelijking met clodroninezuur. [Purohit 1995]

Pamidroninezuur vs. ibandroninezuur

LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een toename van de proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met ibandroninezuur. [Pecherstorfer 2003]
LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met ibandroninezuur bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Pecherstorfer 2003]
ZEER LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met ibandroninezuur dan met pamidroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Pecherstorfer 2003]
LAAG	In vergelijking met pamidroninezuur lijkt ibandroninezuur niet te leiden tot significant meer hypocalciëmie, hypokaliëmie en diarree, en tot significant minder koorts, respiratoire klachten, hypofosfatemie, trombocytopenie en verwardheid. [Pecherstorfer 2003]

Pamidroninezuur vs. zoledroninezuur

LAAG	Zoledroninezuur lijkt te resulteren in een toename van de proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met pamidroninezuur. [Major 2001]
ZEER LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met zoledroninezuur dan met pamidroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Major 2001]
LAAG	In vergelijking met pamidroninezuur lijkt zoledroninezuur te leiden tot meer obstipatie. [Major 2001]
LAAG	In vergelijking met pamidroninezuur lijkt zoledroninezuur niet te leiden tot significant meer koorts. [Major 2001]
ZEER LAAG	In vergelijking met pamidroninezuur lijkt zoldedroninezuur niet te leiden tot significant meer anemie, misselijkheid, dyspneu, hypofosfatemie, asymptomatische hypercalciëmie of ernstige nierfunctiestoornissen, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Major 2001]

Alendroninezuur vs. clodroninezuur

ZEER LAAG	Alendroninezuur lijkt niet te resulteren in een toename van de proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met clodroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Rizzoli 1992]
ZEER LAAG	Alendroninezuur lijkt niet te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met clodroninezuur bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Rizzoli 1992]

Galliumnitraat

Galliumnitraat vs. etidroninezuur

HOOG	Galliumitraat resulteert in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met etidroninezuur. [Warrell 1991]
LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met galliumnitraat dan met etidroninezuur. [Warrell 1991]
REDELIJK	Galliumnitraat leidt waarschijnlijk tot meer hypofosfatemie in vergelijking met etidroninezuur. [Warrell 1991]
LAAG	Galliumnitraat lijkt niet te leiden tot significant meer nierinsufficiëntie in vergelijking met etidroninezuur. [Warrell 1991]
ZEER LAAG	Galliumnitraat lijkt niet te leiden tot significant minder hyperfosfatemie in vergelijking met etidroninezuur, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Warrell 1991]

Galliumnitraat vs. pamidroninezuur

REDELIJK	Galliumnitraat resulteert waarschijnlijk niet in een significante toename van de proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met pamidroninezuur. [Cvitkovic 2006]
LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met galliumnitraat dan met pamidroninezuur. [Cvitkovic 2006]
LAAG	Galliumnitraat lijkt niet te leiden tot significant meer hypofosfatemie in vergelijking met pamidroninezuur. [Cvitkovic 2006]

Galliumnitraat vs. calcitonine

HOOG	Galliumitraat resulteert in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met calcitonine. [Warrell 1988]
LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt langer met galliumnitraat dan met calcitonine. [Warrell 1988]
REDELIJK	Calcitonine leidt waarschijnlijk niet tot significant meer pijn op de injectieplaats in vergelijking met galliumnitraat. [Warrell 1988]
LAAG	Galliumnitraat lijkt te leiden tot meer hypofosfatemie in vergelijking met calcitonine. [Warrel 1988]
LAAG	Galliumnitraat lijkt niet te leiden tot meer misselijkheid of nierfalen in vergelijking met calcitonine. [Warrel 1988]
LAAG	Galliumnitraat lijkt niet te leiden tot een grotere verbetering in de mentale status in vergelijking met Calcitonine. [Warrell 1988]

Calcitonine

Pamidroninezuur vs. pamidroninezuur + calcitonine

ZEER LAAG	De toevoeging van calcitonine aan pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met pamidroninezuur alleen bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Wimalawansa 1997]
ZEER LAAG	De duur van de normocalcemische respons lijkt niet langer met pamidroninezuur gecombineerd met calcitonine dan met pamidroninezuur alleen, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Wimalawansa 1997]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van pamidroninezuur gecombineerd met calcitonine op hypercalciëmie-gerelateerde symptomen in vergelijking met pamidroninezuur alleen. [Wimalawansa 1997]

Corticosteroïden

Prednisolon vs. geen prednisolon

LAAG	Prednisolon lijkt niet te resulteren in een significant grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met geen prednisolon. [Kristensen 1992]
ZEER LAAG	Prednisolon lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met geen prednisolon bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Kristensen 1992]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van prednisolon in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Kristensen 1992]

Calcitonine vs. calcitonine + prednisolon

ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van de toevoeging van prednisolon aan calcitonine in vergelijking met calcitonine alleen op het serumcalcium, de normocalcemische respons en de duur van de respons bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Wimalawansa 1997]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Ralston 1985]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van pamidroninezuur in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Ralston 1985]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een grotere verbetering van hypercalciëmie-gerelateerde symptomen in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Ralston 1985]

Mithramycine vs. calcitonine + corticosteroïden

ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van mithramycine in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon op het serumcalcium bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Ralston 1985]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van mithramycine in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Ralston 1985]
ZEER LAAG	Mithramycine lijkt niet te resulteren in een grotere verbetering van hypercalciëmie-gerelateerde symptomen in vergelijking met de combinatie van calcitonine en prednisolon, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Ralston 1985]

Bisfosfonaten vs. andere interventies

Pamidroninezuur vs. mithramycine

REDELIJK	Pamidroninezuur resulteert waarschijnlijk in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met mithramycine. [Ostenstad 1992]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met mithramycine bij patiënten met maligne hypercalciëmie, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Ralston 1985]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van pamidroninezuur op de duur van de normocalcemische respons bij patiënten met maligne hypercalciëmie in vergelijking met mithramycine. [Ostenstad 1992]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van pamidroninezuur in vergelijking met mithramycine in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Ralston 1985, Ostenstad 1992]
ZEER LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een grotere verbetering van hypercalciëmie-gerelateerde symptomen in vergelijking met mithramycine, maar de bewijsvoering is zeer onzeker. [Ralston 1985]

Pamidroninezuur vs. plicamycine

LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met plicamycine. [Thurlimann 1992]
LAAG	Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met plicamycine bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Thurlimann 1992]
LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te resulteren in een significant langere duur van de normocalcemische respons bij patiënten met maligne hypercalciëmie in vergelijking met plicamycine. [Thurlimann 1992]
LAAG	Pamidroninezuur lijkt te leiden tot meer koorts en tromboflebitis op de injectieplaats in vergelijking met plicamycine bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Thurlimann 1992]
LAAG	Plicamycine lijkt te leiden tot meer braken in vergelijking met pamidroninezuur bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Thurlimann 1992]
LAAG	Pamidroninezuur lijkt niet te leiden tot significant meer hypocalciëmie in vergelijking met plicamycine bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Thurlimann 1992]

Incadroninezuur vs. elcatonine

LAAG	Incadroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met elcatonine. [Matsumoto 2002]
LAAG	Incadroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met elcatonine bij patiënten met maligne hypercalciëmie. [Matsumoto 2002]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over het effect van incadroninezuur op de duur van de normocalcemische respons bij patiënten met maligne hypercalciëmie in vergelijking met elcatonine. [Matsumoto 2002]
ZEER LAAG	De bewijsvoering is zeer onzeker over de bijwerkingen van incadroninezuur in vergelijking met elcatonine in de behandeling van maligne hypercalciëmie. [Matsumoto 2002]
LAAG	Incadroninezuur lijkt niet te resulteren in een significant grotere verbetering van hypercalciëmie-gerelateerde symptomen in vergelijking met elcatonine. [Matsumoto 2002]

Denosumab

GEEN EVIDENTIE

Over het effect van denosumab op hypercalciëmie kan geen uitspraak gedaan worden op basis van gerandomiseerde studies.

Cinacalcet

GEEN EVIDENTIE

Over het effect van cinacalcet op hypercalciëmie kan geen uitspraak gedaan worden op basis van gerandomiseerde studies.

Diuretica

GEEN EVIDENTIE

Over het effect van diuretica op hypercalciëmie kan geen uitspraak gedaan worden op basis van gerandomiseerde studies.

Hyperhydratie

GEEN EVIDENTIE

Over het effect van hyperhydratie op hypercalciëmie kan geen uitspraak gedaan worden op basis van gerandomiseerde studies.

De beslissing om hypercalciëmie bij patiënten in de palliatieve fase te behandelen is afhankelijk van de wens van patiënt, de hoogte van de calciumconcentratie, de aard en ernst van klachten en de levensverwachting. Bij een zeer korte levensverwachting (minder dan 2 weken) kan naar de mening van de werkgroep worden overwogen om af te zien van behandeling. 

Hyperhydratie

Als gevolg van vochttoediening alleen treedt slechts een geringe daling op van het geïoniseerd calcium. Indien het geïoniseerd calciumgehalte niet hoger is dan 1,5 mmol/l (overeenkomend met een gecorrigeerd calciumgehalte van ca. 3,0 mmol/l), is het vaak mogelijk om door alleen hyperhydratie het calciumgehalte te normaliseren. Patiënten met hypercalciëmie zijn bij presentatie vaak gedehydreerd als gevolg van polyurie. Het doel van hyperhydratie is met name om de renale excretie van calcium te bevorderen en in mindere mate verdunning van de calciumconcentratie in het serum. Bij een betere hydratietoestand zal de glomerulaire filtratiesnelheid toenemen, de reabsorptie van calcium in de proximale tubulus afnemen en de calciurie toenemen. Hyperhydratie geschiedt in het algemeen met natriumchloride 0,9% intraveneus, eventueel met toediening van extra kaliumchloride. Hierbij wordt meestal gestart met 1 tot 2 liter in 4 uur, gevolgd door 2 tot 4 liter per 24 uur totdat een urineproductie van 100 tot 150 ml/uur is bereikt [Dellay 2016, Hosking 1981]. 
Zeker bij oudere patiënten en patiënten met cardiovasculair risico is er sprake van risico op overvulling tijdens hyperhydratie. Monitoring van de hydratietoestand en het gewicht en zo nodig bijstelling van de hoeveelheid vocht is belangrijk. Zolang de vochttekorten niet zijn aangevuld, is gelijktijdige behandeling met lisdiuretica (bijvoorbeeld furosemide) niet geïndiceerd [Legrand 2008]. 

Bisfosfonaten

Indien hyperhydratie onvoldoende effect heeft of het geïoniseerd calciumgehalte hoger is dan 1,5 mmol/l, worden naast hyperhydratie ook bisfosfonaten toegediend. Bisfosfonaten zijn middelen die de activiteit van de osteoclasten remmen en daarmee zorgen voor een lagere calciumconcentratie. 
In het verrichte literatuuronderzoek werden bisfosfonaten (etidroninezuur en clodroninezuur) vergeleken met placebo en onderling (etidroninezuur, clodroninezuur, pamidroninezuur, zoledroninezuur, ibandroninezuur en alendroninezuur) vergeleken bij patiënten met maligne hypercalciëmie. 
In vergelijking met placebo zijn etidroninezuur en clodroninezuur effectief in de behandeling van hypercalciëmie, alhoewel de kwaliteit van de bewijsvoering laag is [Chapuy 1980, Hasling 1987, Singer 1991, Rotstein 1992]. 
Pamidroninezuur lijkt te resulteren in een grotere proportie patiënten met maligne hypercalciëmie met een normocalcemische respons in vergelijking met etidroninezuur [Gucalp 1992]. 
De studie van Major et al. laat zien dat zoledroninezuur (zowel 4 als 8 mg i.v.) effectiever is dan een eenmalige dosering van 90 mg pamidroninezuur bij de behandeling van hypercalciëmie [Major 2001]. Normalisering van het serumcalcium werd vaker bereikt bij zoledroninezuur dan bij pamidroninezuur (in 88% van de gevallen versus 70% na 10 dagen). De duur tot recidief hypercalciëmie was ook langer bij zoledroninezuur 4 mg (30 dagen; p = 0,001) of 8 mg (40 dagen; p = 0,007) in vergelijking met pamidroninezuur (17 dagen). De meest frequente bijwerkingen traden in gelijke frequenties op in de drie behandelgroepen. Zoledroninezuur lijkt in vergelijking met pamidroninezuur niet te leiden tot significant meer anemie, misselijkheid, dyspneu, hypofosfatemie, asymptomatische hypocalciëmie of ernstige nierfunctiestoornissen [Major 2001].
Bij de overige gerandomiseerde studies waarbij bisfosfonaten onderling werden vergeleken is geen significant verschil gevonden in normocalcemische respons [Rizzoli 1992, Purohit 1995, Atula 2003, Pecherstorfer 2003]. 
In de praktijk worden clodroninezuur en ibandroninezuur in Nederland weinig toegepast en is etidroninezuur in Nederland niet verkrijgbaar. 

Op basis van het literatuuronderzoek gaat de voorkeur uit naar de behandeling met zoledroninezuur 4 mg, toegediend in 100 ml 0,9% NaCl of glucose 5% in 15 min. i.v.) boven pamidroninezuur wegens het beschreven verschil in behandeleffect. Daarbij is de korte infusieduur van (15 min. versus 60-120 min.) een bijkomend voordeel. Bovendien is pamidroninezuur niet overal verkrijgbaar. 

Voor preventie van hypercalciëmie door bisfosfonaten wordt verwezen naar de module Preventie van hypercalciëmie. Intraveneus toegediende bisfosfonaten worden in het algemeen goed verdragen. Temperatuurverhoging is de meest voorkomende bijwerking. Asymptomatische hypocalciëmie, nierfunctiestoornissen en osteonecrose van de kaak treden sporadisch op.

Denosumab

Denosumab is een monoklonaal antilichaam dat het RANK ligand (RANKL) remt en daarmee de activiteit van osteoclasten. Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die denosumab vergelijken met geen denosumab, placebo of andere interventies bij de behandeling van maligne hypercalciëmie. Hu et al. keken naar het effect van denosumab bij patiënten met refractaire maligne hypercalciëmie (gecorrigeerde calciumconcentratie hoger dan 3,1 mmol/l) na behandeling met bisfosfonaten. In deze studie met een kleine populatie (33 patiënten) was er bij 64% sprake van respons (daling gecorrigeerde calciumconcentratie onder 2,9 mmol/l op dag 10). Er was een geschatte mediane responsduur van 104 dagen [Hu 2014].  
Verder is er alleen casuïstiek over het effect van denosumab op hypercalciëmie [Dalkin 2022].
De meeste informatie over de veiligheid van toediening van denosumab komt uit studies met preventie van hypercalciëmie als doel. In deze studies werd het veilig geacht om denosumab toe te dienen bij een chronische nierinsufficiëntie [Walker 2022]. In een meta-analyse van vier RCT’s werd gekeken naar de veiligheid van toepassing van denosumab in vergelijking met zoledroninezuur. Er was bij denosumab minder risico op het optreden van nierinsufficiëntie (RR 0,69; 95% BI 0,54–0,87; p< 0,01) [Jiang 2021].

Naar mening van de werkgroep is denosumab (120 mg s.c.) geïndiceerd bij refractaire maligne hypercalciëmie na behandeling met bisfosfonaten of bij een ernstige nierfunctiestoornis (kreatinineklaring <30 ml/min).  

Calcitonine

Calcitonine onderdrukt botresorptie en stimuleert uitscheiding van calcium in de urine. Het heeft een sneller effect op daling van het serumcalcium dan bisfosfonaten, meestal al in de eerste 24 uur na toediening. Echter, het effect houdt slechts twee tot drie dagen aan door de vorming van antilichamen. Er kan dan ook het best gelijktijdig gestart worden met bisfosfonaten om een langere respons te bewerkstelligen [Chakhtoura 2021, Walker 2022]. 
Er is één gerandomiseerde studie gevonden waarin calcitonine met pamidroninezuur is vergeleken met pamidroninezuur alleen. Dit is een zeer kleine studie met slechts 14 patiënten. Alhoewel de toevoeging van calcitonine aan pamidroninezuur lijkt te resulteren in een sterkere daling van het serumcalcium in vergelijking met pamidroninezuur alleen bij patiënten met maligne hypercalciëmie, zijn de resultaten alleen in een figuur getoond en is de bewijsvoering daarmee zeer onzeker [Wimalawansa 1997]. 
De toevoeging van prednison aan calcitonine levert significant minder daling van het serumcalcium op in vergelijking met pamidroninezuur, alhoewel de bewijsvoering daarvan zeer laag is [Ralston 1995]. 
Naar mening van de werkgroep is er alleen in de acute setting bij levensbedreigende hypercalciëmie een indicatie voor behandeling met calcitonine (2dd 4-8 IE/kg s.c. of 8-16 IE/kg/24 uur s.c./i.v.) gecombineerd met zoledroninezuur en hyperhydratie. 

Corticosteroïden

Het onderzoek van Kristensen [1992] liet zien dat prednisolon 3dd 25 mg p.o. zorgde voor een sterkere daling van het serumcalcium dan placebo bij vrouwen met borstkanker en hypercalciëmie, echter was er geen significant verschil tussen de groepen bij de uitkomstmaat normocalcemische respons. Verder zijn er geen vergelijkende studies over het effect van corticosteroïden op maligne hypercalciëmie. De werkgroep is van mening dat er geen plaats is voor corticosteroïden bij de behandeling van maligne hypercalciëmie.

Cinacalcet

Cinacalcet acteert door de spiegels van parathyroïdhormoon, calcium en fosfaat te verlagen door de gevoeligheid van calciumreceptoren op de bijschildklier voor activering door extracellulair calcium te vergroten. Het wordt voornamelijk toegepast bij bijschildkliertumoren en primaire hyperparathyreoïdie.Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die cinacalcet vergelijken met geen cinacalcet, placebo of andere interventies bij patiënten met maligne hypercalciëmie in de palliatieve fase.
Er zijn enkele case reports verschenen waarbij cinacalcet effectief was in het verlagen van de concentratie van calcium bij maligniteiten, onder andere bij longcarcinoom [Bech 2012, Sheehan 2020].
Naar de mening van de werkgroep is er geen plaats voor cinacalcet in de behandeling van hypercalciëmie in de palliatieve fase, tenzij deze aantoonbaar ontstaan is door primaire hyperparathyreoïdie en symptomatisch is.

Lisdiuretica

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden die lisdiuretica vergelijken met geen lisdiuretica, placebo of andere interventies.
Naar de mening van de werkgroep is er alleen plaats voor lisdiuretica in de behandeling van hypercalciëmie in de palliatieve fase, indien er bij hyperhydratie overvulling optreedt. 

Galliumnitraat

Galliumnitraat is werkzaam door de remming van de osteoclastactiviteit. Er is een significant verschil in de proportie patiënten met een normocalcemische respons ten voordele van galliumnitraat in vergelijking met etidroninezuur [Warrell 1991] en calcitonine [Warrell 1988], hetgeen niet werd gezien in vergelijking met pamidroninezuur [Cvitkovic 2006]. 
Er is geen plaats voor galliumnitraat in de behandeling van hypercalciëmie in de palliatieve fase, aangezien galliumnitraat niet geregistreerd is in Nederland.  

Overige middelen

In de literatuurbespreking zijn ook gerandomiseerde studies beschreven met mithramycine (in vergelijking met pamidroninezuur [Ostenstad 1992]), elcatonine (in vergelijking met incadroninezuur [Matsumoto 2002]) en plicamycine (in vergelijking met pamidroninezuur [Thurlimann 1992]). Deze middelen waren niet effectiever in het verlagen van de calciumconcentratie dan de behandelingen in de vergelijkende arm. 
Naar de mening van de werkgroep is er geen plaats voor mithramycine, elcatonine en plicamycine in de behandeling van hypercalciëmie in de palliatieve fase. Daarnaast zijn mithramycine, elcatonine en plicamycine niet verkrijgbaar in Nederland. 

Atula ST, Tähtelä RK, Nevalainen JI, Pylkkänen LH. Clodronate as a single-dose intravenous infusion effectively provides short-term correction of malignant hypercalcemia. Acta Oncol. 2003;42(7):735-40.

Bech A, Smolders K, Telting D, de Boer H. Cinacalcet for hypercalcemia caused by pulmonary squamous cell carcinoma producing parathyroid hormone-related peptide. Case Rep Oncol. 2012;5 (1):1-8.

Camozzi V, Luisetto G, Basso SM, et al. Treatment of chronic hypercalcemia. Med Chem. 2012;8(4):556–63.

Chakhtoura M, El-Hajj Fuleihan G. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2021 Dec;50(4):781-792.

Chapuy MC, Meunier PJ, Alexandre CM, Vignon EP. Effects of disodium dichloromethylene diphosphonate on hypercalcemia produced by bone metastases. J Clin Invest. 1980 May;65(5):1243-7.

Cvitkovic F, Armand JP, Tubiana-Hulin M, Rossi JF, Warrell RP Jr. Randomized, double-blind, phase II trial of gallium nitrate compared with pamidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. Cancer J. 2006 Jan-Feb;12(1):47-53.

Dalkin AC, Rosner MH. Denosumab in the treatment of hypercalcemia secondary to malignancy.  Orphan Drugs: Research and Reviews 2015:5 113–121

Dellay B, Groth M. Emergency management of malignancy-associated hypercalcemia. Adv Emerg Nurs J. 2016;38(1):15–25 [quiz E1].

Gucalp R, Ritch P, Wiernik PH, Sarma PR, Keller A, Richman SP, Tauer K, Neidhart J, Mallette LE, Siegel R, et al. Comparative study of pamidronate disodium and etidronate disodium in the treatment of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1992 Jan;10(1):134-42.

Hasling C, Charles P, Mosekilde L. Etidronate disodium in the management of malignancy-related hypercalcemia. Am J Med. 1987 Feb 23;82(2A):51-4.

Hosking DJ, Cowley A, Bucknall CA. Rehydration in the treatment of severe hypercalcaemia. J Assoc Physicians. 1981;50(4):473–81.

Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9): 3144-3152.

Jiang L, Cui X, Ma H, Tang X. Comparison of denosumab and zoledronic acid for the treatment of solid tumors and multiplemyeloma with bone metastasis: a systematic review and meta-analysis based on randomized controlled trials. J Orthop Surg Res. 2021;16(1):400.

Kristensen B, Ejlertsen B, Holmegaard SN, Krarup-Hansen A, Transbøl I, Mouridsen H. Prednisolon in the treatment of severe malignant hypercalcaemia in metastatic breast cancer: a randomized study. J Intern Med. 1992 Sep;232(3):237-45.

Legrand SB, Leskuski D, Zama I. Narrative review: furosemide for hypercalcemia: an unproven yet common practice. Ann Intern Med. 2008;149(4):259–63.

Major P, Lortholary A, Hon J, Abdi E, Mills G, Menssen HD, Yunus F, Bell R, Body J, Quebe-Fehling E, Seaman J. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. J Clin Oncol. 2001 Jan 15;19(2):558-67.

Matsumoto, T., et al., Comparative study of incadronate and elcatonin in patients with malignancy-associated hypercalcaemia. Journal of International Medical Research, 2002. 30(3): p. 230-43.

Ostenstad, B. and O.K. Andersen, Disodium pamidronate versus mithramycin in the management of tumour-associated hypercalcemia. Acta Oncologica, 1992. 31(8): p. 861-4.

Pecherstorfer, M., et al., Efficacy and safety of ibandronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a randomized multicentric comparison to pamidronate. Supportive Care in Cancer, 2003. 11(8): p. 539-47.

Van der Plas WY, Noltes ME, Schaeffers AWMA, Brouwers AH, van der Horst-Schrivers ANA, Kruijff S. De diagnostiek en behandeling van primaire hyperparathyreoïdie [Diagnostic approach and treatment of primary hyperparathyroidism]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1870.  

Purohit, O.P., et al., A randomised double-blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercalcaemia of malignancy. British Journal of Cancer, 1995. 72(5): p. 1289-93.

Ralston, S.H., et al., Comparison of aminohydroxypropylidene diphosphonate, mithramycin, and corticosteroids/calcitonin in treatment of cancer-associated hypercalcaemia. Lancet, 1985. 2(8461): p. 907-10.

Rizzoli, R., B. Buchs, and J.P. Bonjour, Effect of a single infusion of alendronate in malignant hypercalcaemia: dose dependency and comparison with clodronate. International Journal of Cancer, 1992. 50(5): p. 706-12.

Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Wonderling D, Normand C, Broadley K. A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol Assess. 2004;8(4):1-176.

Rotstein S, Glas U, Eriksson M, Pfeiffer P, Hansen J, Söderqvist J, Bandmann U, Strid S. Intravenous clodronate for the treatment of hypercalcaemia in breast cancer patients with bone metastases--a prospective randomised placebo-controlled multicentre study. Eur J Cancer. 1992;28A(4-5):890-3.

Saunders Y, Ross JR, Broadley KE, Edmonds PM, Patel S; Steering Group. Systematic review of bisphosphonates for hypercalcaemia of malignancy. Palliat Med. 2004 Jul;18(5):418-31.

Seisa MO, Saadi S, Nayfeh T, Muthusamy K, Shah SH, Firwana M, Hasan B, Jawaid T, Abd-Rabu R, Korytkowski MT, Muniyappa R, Antinori-Lent K, Donihi AC, Drincic AT, Luger A, Torres Roldan VD, Urtecho M, Wang Z, Murad MH. A Systematic Review Supporting the Endocrine Society Clinical Practice Guideline for the Management of Hyperglycemia in Adults Hospitalized for Noncritical Illness or Undergoing Elective Surgical Procedures. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jul 14;107(8):2139-2147.

Sheehan M, Tanimu S, Tanimu Y, Engel J, Onitilo A. Cinacalcet for the treatment of humoral hypercalcemia of malignancy: an introductory case report with a pathophysiologic and therapeutic review. Case Rep Oncol. 2020;13(1):321-329.

Singer FR, Ritch PS, Lad TE, Ringenberg QS, Schiller JH, Recker RR, Ryzen E. Treatment of hypercalcemia of malignancy with intravenous etidronate. A controlled, multicenter study. The Hypercalcemia Study Group. Arch Intern Med. 1991 Mar;151(3):471-6. Erratum in: Arch Intern Med 1991 Oct;151(10):2008.

Thürlimann B, Waldburger R, Senn HJ, Thiébaud D. Plicamycin and pamidronate in symptomatic tumor-related hypercalcemia: a prospective randomized crossover trial. Ann Oncol. 1992 Sep;3(8):619-23. 

Vinholes J, Guo CY, Purohit OP, Eastell R, Coleman RE. Evaluation of new bone resorption markers in a randomized comparison of pamidronate or clodronate for hypercalcemia of malignancy. J Clin Oncol. 1997 Jan;15(1):131-8. 

Warrell RP Jr, Murphy WK, Schulman P, O'Dwyer PJ, Heller G. A randomized double-blind study of gallium nitrate compared with etidronate for acute control of cancer-related hypercalcemia. J Clin Oncol. 1991 Aug;9(8):1467-75.

Warrell RP Jr, Israel R, Frisone M, Snyder T, Gaynor JJ, Bockman RS. Gallium nitrate for acute treatment of cancer-related hypercalcemia. A randomized, double-blind comparison to calcitonin. Ann Intern Med. 1988 May;108(5):669-74.

Wimalawansa SJ Combined therapies with calcitonin and corticosteroids, or bisphosphonate, for treatment of hypercalcemia of malignancy. Journal of Bone and Mineral Metabolism, 1997; 15(3):160-164.