Preventie van hypercalciëmie
Uitgangsvraag
Hoe kan hypercalciëmie in de palliatieve fase worden voorkomen?
Methode: evidence-based
Aanbevelingen
- Overweeg om bij een patiënt met botmetastasen t.g.v. een mammacarcinoom te starten met zoledroninezuur 4 mg i.v. elke 12 weken om het optreden van hypercalciëmie te voorkomen. Daarmee wordt ook de kans op andere skeletgerelateerde morbiditeit (pathologische fracturen, ruggenmergcompressie, noodzaak voor chirurgie van (dreigende) fracturen en noodzaak voor radiotherapie ter verlichting van pijn) verlaagd.
- Overweeg om bij een contra-indicatie voor zoledroninezuur (bijvoorbeeld een kreatinineklaring <30 ml/min) bij een patiënt met botmetastasen t.g.v. een mammacarcinoom te starten met denosumab 120 mg s.c. om de vier weken om het optreden van hypercalciëmie te voorkomen.
Literatuuronderzoek
Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:
Wat is het effect van behandeling met bisfosfonaten of denosumab op preventie van hypercalciëmie bij patiënten met multipel myeloom of botmetastasen?
PICO
| P | Patiënten met multipel myeloom of botmetastasen zonder hypercalciëmie |
| I | Bisfosfonaten of denosumab |
| C | Geen interventie, placebo, of een andere interventie |
| O | Cruciaal: percentage hypercalciëmie |
Zoeken en selecteren van studies
Op 28 december 2022 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 4212 hits op. Na ontdubbeling (N=908) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=314) bleven er 2990 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:
- alle inclusiecriteria vermeld in de PICO;
- studietype: systematische reviews, meta-analyses of RCT’s; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies;
- taal: Engels, Nederlands;
- geen tijdslimiet.
In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 440 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleven 51 referenties over: 7 systematische reviews [Ford 2013, Jakob 2020, Kumar 2011, Machado 2009, Mhaskar 2017, Ross 2003, Ross 2004, Santini 2019] en 32 RCT’s (Amadori 2013, Barrett-Lee 2014, Belch 1991, Berenson 1996, Berenson 1998, Berenson 2001, Choudhury 2011, Clemons 2021a, Clemons 2021b, Diel 2015, Stopeck 2010, Martin 2012, Elomaa 1983, Elomaa 1987, Elomaa 1988, Fizazi 2009, Fizazi 2013, Garcia-Sanz 2015, Gimsing 2010, Glover 1994, Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, James 2016a, James 2016b, Kohno 2005, Kristensen 1999, Lahtinen 1992, Lipton 2000, Menssen 2002, Murakami 2014, Musto 2003, Pan 2014, Pivot 2011, Robertson 1995, Rosen 2003a, Rosen 2003b, Rosen 2004, Small 2003, Terpos 2000, Terpos 2003, Theriault 1999, van Holten-Verzantvoort 1993, van Holten-Verzantvoort 1987]. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de 389 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.
Resultaten
Beschrijving van de studies
Het literatuuronderzoek identificeerde zeven systematische reviews:
- Ford et al. zochten naar gerandomiseerde studies over de klinische effectiviteit en kosteneffectiviteit van denosumab voor de behandeling van botmetastasen van solide tumoren [Ford 2013]. Ze includeerden 39 studies gepubliceerd tot juli 2011, waarvan er 6 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Kohno 2005, Lipton 2000, Rosen 2003a, Stopeck 2010, Fizazi 2011, Rosen 2003b].
- Jakob et al. zochten naar gerandomiseerde studies over de effectiviteit van bisfosfonaten en denosumab voor de behandeling van prostaatkanker met botmetastasen [Jakob 2020]. Ze includeerden 25 studies gepubliceerd tot maart 2020, waarvan er 5 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Small 2003, Wang 2013, Fizazi 2009, Pan 2014, James 2016]. Eén hiervan werd weliswaar enkel als een abstract gepubliceerd [Wang 2013]. Jakob et al. voerden een netwerk meta-analyse uit.
- Kumar et al. zochten naar systematische reviews over de behandeling van multipel myeloom [Kumar 2011]. Ze includeerden één relevante Cochrane review voor deze onderzoeksvraag [Mhaskar 2010]. Deze Cochrane review werd nadien geüpdatet [Mhaskar 2017]. Mhaskar et al. includeerden 24 gerandomiseerde studies gepubliceerd tot juli 2017, waarvan er 9 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Belch 1991, Lahtinen 1992, Berenson 1998, Terpos 2000, Terpos 2003, Menssen 2002, Garcia-Sanz 2015, Musto 2003, Gimsing 2010].
- Machado et al. zochten naar gerandomiseerde studies over de effectiviteit van clodroninezuur, pamidroninezuur en zoledroninezuur voor de behandeling van kankerpatiënten met botmetastasen [Machado 2009]. Ze includeerden 18 studies, waarvan er 6 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Kristensen 1999, Berenson 1996, Hortobagyi 1996, Theriault 1999, Kohno 2005, Rosen 2003b].
- Ross et al. zochten naar gerandomiseerde studies over de rol van bisfosfonaten in de behandeling van gemetastaseerde kanker [Ross 2003, Ross 2004]. Ze includeerden 30 studies, waarvan er 6 relevant zijn voor deze onderzoeksvraag [Belch 1991, Hortobagyi 1998, Theriault 1999, Berenson 1998, Elomaa 1983, Robertson 1995]. Het reviewproces werd degelijk uitgevoerd door onafhankelijke onderzoekers. De auteurs voerden eveneens een meta-analyse uit.
- Santini 2019 et al. zochten naar gerandomiseerde studies die de effectiviteit vergeleken van zoledroninezuur elke 12 weken vs. elke 4 weken bij patiënten met solide tumoren en botmetastasen [Santini 2019]. Ze includeerden 3 studies, waarvan er 1 relevant is voor deze onderzoeksvraag [Amadori 2013].
Aanvullend werden nog 14 gerandomiseerde studies gevonden die niet geïncludeerd of onvoldoende gerapporteerd werden in minstens één van de hiervoor beschreven systematische reviews [Barrett-Lee 2014, Berenson 2001, Choudhury 2011, Clemons 2021a, Clemons 2021b, Diel 2015, Elomaa 1983, Elomaa 1987, Glover 1994, Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, Kristensen 1999, Murakami 2014, Pivot 2011, Robertson 1995, Theriault 1999, van Holten-Verzantvoort 1993, van Holten-Verzantvoort 1987].
In totaal werden 32 verschillende relevante gerandomiseerde studies geïncludeerd (gepubliceerd in 43 referenties) (tabel 1). Tabel 2 geeft een overzicht van de risk of bias van de geïncludeerde studies.
Tabel 2. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s
Effecten
Borstkanker
Elf gerandomiseerde studies evalueerden het effect van denosumab en/of bisfosfonaten bij patiënten met borstkanker en botmetastasen [Amadori 2013, Barrett-Lee 2014, Stopeck 2010, Martin 2012, Elomaa 1983, Elomaa 1987, Elomaa 1988, Glover 1994, Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, Kohno 2005, Kristensen 1999, Lipton 2000, Pivot 2011, Theriault 1999, van Holten-Verzantvoort 1993, van Holten-Verzantvoort 1987] (Tabel 3). Een twaalfde studie rapporteerde eveneens resultaten voor de subgroep van patiënten met borstkanker [Diel 2015].
Twee studies vergeleken clodroninezuur met placebo [Elomaa 1983, Elomaa 1987, Elomaa 1988] of geen clodroninezuur [Kristensen 1999]. In beide studies was de proportie patiënten met hypercalciëmie lager in de groep behandeld met clodroninezuur, maar geen van beide studies rapporteerde een p-waarde. Het gepoolde relatieve risico was niet significant (0,51, 95%BI 0,16-1,62).
Vier studies vergeleken pamidroninezuur met placebo [Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, Lipton 2000, Theriault 1999] of geen pamidroninezuur [van Holten-Verzantvoort 1993, van Holten-Verzantvoort 1987]. In de vier studies was de proportie patiënten met hypercalciëmie (gepoolde relatief risico 0,45, 95%BI 0,31-0,67) [Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, Lipton 2000] of de hypercalciëmie event rate (Theriault 1999: 0,06 vs. 0,17, p = 0,037; van Holten-Verzantvoort 1993, van Holten-Verzantvoort 1987: 0,5 vs. 1,6, p = 0,0030) na 24 maanden significant lager in de groep behandeld met pamidronaat.
Kohno et al. vergeleken zoledroninezuur met placebo [Kohno 2005]. Ze rapporteerden een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in de groep behandeld met zoledroninezuur, maar een p-waarde werd niet vermeld. Het gepoolde relatieve risico was net niet significant (0,30, 95%BI 0,08-1,05).
Barrett-Lee et al. vergeleken zoledroninezuur met ibandroninezuur [Barrett-Lee 2014]. Ze rapporteerden een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in de groep behandeld met zoledroninezuur, maar een p-waarde werd niet vermeld. Het gepoolde relatieve risico was niet significant (1,14, 95%BI 0,83-1,57).
Glover et al. vergeleken vier verschillende doses en/of toedieningsfrequenties van pamidroninezuur [Glover 1994]. Ze rapporteerden echter geen enkel klinisch geval van hypercalciëmie.
Amadori et al. vergeleken twee verschillende toedieningsfrequenties van zoledroninezuur [Amadori 2013]. Ze vonden geen significant verschil in de proportie patiënten met hypercalciëmie (1,9% vs. 0,5%; relatief risico 3,87, 95%BI 0,44-34,34).
In de subset van patiënten met borstkanker rapporteerden Diel et al. een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in de groep behandeld met denosumab in vergelijking met zoledroninezuur, maar een p-waarde werd niet vermeld [Diel 2015]. Het gepoolde relatieve risico was (net) niet significant (0,61, 95%BI 0,35-1,07). Ze rapporteerden wel een significant langere tijd tot hypercalciëmie in de groep behandeld met denosumab (hazard ratio 0,63, 95%BI 0,41-0,98, p=0,042).
Pivot et al. vergeleken twee verschillende toedieningswijzen van ibandroninezuur, en rapporteerden hypercalciëmie bij 3 patiënten, maar een vergelijking tussen de behandelgroepen werd niet gerapporteerd [Pivot 2011].
Prostaatkanker
Jakob et al. includeerden vijf gerandomiseerde studies die het effect van denosumab en/of bisfosfonaten op hypercalciëmie rapporteerden bij mannen met prostaatkanker en botmetastasen [Jakob 2020, Fizazi 2009, Fizazi 2013, James 2016a, James 2016b, Pan 2014, Small 2003]. De enige studie met clodroninezuur werd als abstract gepubliceerd, waardoor de risk of bias niet kon worden beoordeeld [Wang 2013]. Deze studie wordt voor de huidige richtlijn kort besproken, maar niet meegenomen in de conclusies. Tabel 4 geeft een overzicht van het effect op hypercalciëmie per studie.
Fizazi et al. rapporteerden geen enkel event in beide behandelgroepen, waardoor deze studie (en dus denosumab) niet kon worden geïncludeerd in de netwerk meta-analyse [Fizazi 2009, Fizazi 2013].
De analyse van Jacob omvatte 1349 patiënten, die behandeld werden met zoledroninezuur, clodroninezuur, pamidroninezuur of geen behandeling dan wel placebo [Jakob 2020]. In vergelijking met geen behandeling dan wel placebo hebben zoledroninezuur (relatief risico 0,48; 95%BI 0,06-3,69), pamidroninezuur (relatief risico 0,54; 95%BI 0,05-5,85) en clodroninezuur (relatief risico 0,98; 95%BI 0,04-22,37) [Wang 2013] geen significant effect op hypercalciëmie. Ook onderling vergeleken werden geen significante verschillen gevonden (zoledroninezuur vs. pamidroninezuur: relatief risico 0,90, 95%BI 0,04-20,81; zoledroninezuur vs. clodroninezuur: relatief risico 0,49, 95%BI 0,05-5,31; pamidroninezuur vs. clodroninezuur: relatief risico 0,55, 95%BI 0,01-28,09). Op basis van een statistische ranking werden zoledroninezuur en pamidroninezuur als de beste behandelopties gerapporteerd (p-waarde: zoledroninezuur 0,67, pamidroninezuur 0,60, clodroninezuur 0,39, geen behandeling dan wel placebo 0,35).
Longkanker
Murakami et al. rapporteerden geen significant verschil tussen zoledroninezuur en geen zoledroninezuur wat betreft het effect op hypercalciëmie bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom [Murakami 2014].
In de subset van patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom rapporteerden Diel et al. ook geen significant verschil tussen denosumab en zoledroninezuur [Diel 2015].
Multipel myeloom
Mhaskar et al. includeerden 14 gerandomiseerde studies die het effect van bisfosfonaten op hypercalciëmie rapporteerden bij patiënten met multipel myeloom [Belch 1991, Lahtinen 1992, McCloskey 2001, Berenson 1998, Brincker 1998, Heim 1995, Terpos 2000, Menssen 2002, Garcia-Sanz 2015, Sezer 2010, Gimsing 2010, Terpos 2003, Musto 2003, Kraj 2000]. In vier studies hadden sommige patiënten bij inclusie reeds hypercalciëmie [Brincker 1998, Heim 1995, Kraj 2000, McCloskey 2001]. Deze studies worden hier dan ook buiten beschouwing gelaten. De studie van Sezer et al. werd als abstract gepubliceerd, waardoor de risk of bias niet kon worden beoordeeld [Sezer 2010]. Ook deze studie wordt voor de huidige richtlijn niet meegenomen in de conclusies. Op basis van een netwerk meta-analyse van 11 studies (weliswaar inclusief de door ons uitgesloten studies) met 4146 patiënten vonden Mhaskar et al. geen significante verschillen tussen de verschillende bisfosfonaten [Mhaskar 2017].
Aanvullend op de review van Mhaskar et al. werd nog een tiende relevante gerandomiseerde studie geïncludeerd [Diel 2015]. Tabel 6 geeft een overzicht van het effect op hypercalciëmie per studie. In geen enkele studie werd een significant verschil gevonden.
Andere solide tumoren of mix van tumoren
Zeven gerandomiseerde studies includeerden een mix van patiënten met verschillende kankertypes [Choudhury 2011, Clemons 2021a, Clemons 2021b, Diel 2015, Rosen 2003b] (Tabel 7).
Robertson et al. vergeleken clodroninezuur met placebo, en rapporteerden een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in de groep behandeld met clodroninezuur, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd [Robertson 1995]. Deze resultaten lijken in lijn met de eerdergenoemde gerapporteerde vergelijkingen tussen clodroninezuur en placebo of geen clodroninezuur [Elomaa 1983, Kristensen 1999, Lahtinen 1992].
Rosen et al. rapporteerden na 9 maanden een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie met zoledroninezuur 4 mg (p = 0,004) of 8 mg (p = 0,044) in vergelijking met placebo [Rosen 2003b, Rosen 2004]. Deze resultaten lijken in lijn met de eerdergenoemde gerapporteerde vergelijkingen tussen zoledroninezuur en placebo of geen zoledroninezuur [Kohno 2005, Murakami 2014, Garcia-Sanz 2015, James 2016a, James 2016b, Pan 2014].
Rosen et al. rapporteerden een lagere hypercalciëmie event rate met zoledroninezuur 4 mg of 8 mg in vergelijking met pamidroninezuur, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd [Rosen 2003a]. De proportie patiënten met hypercalciëmie was significant lager in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg of 8 mg (1% vs. 3%; p = 0,025). Ook Berenson et al. rapporteerden een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in de groep behandeld met zoledroninezuur 4 mg, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd [Berenson 2001].
Choudhury et al. vonden een significant lagere incidentie van hypercalciëmie met zoledroninezuur in vergelijking met ibandroninezuur en pamidroninezuur (p = 0,041) (Choudhury 2011]. Deze resultaten lijken in lijn met de eerdergenoemde gerapporteerde vergelijking tussen zoledroninezuur en ibandroninezuur [Barrett-Lee 2014], en tussen pamidroninezuur en Ibandroninezuur [Terpos 2003].
Diel et al. rapporteerden een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie met denosumab in vergelijking met zoledroninezuur (p = 0,028) [Diel 2015]. Deze resultaten lijken niet in lijn met de eerdergenoemde gerapporteerde resultaten voor prostaatkanker alleen, maar deze studie was wellicht te klein om gevallen van hypercalciëmie te detecteren [Fizazi 2009, Fizazi 2013].
Clemons et al. vonden geen significant verschil tussen pamidroninezuur, zoledroninezuur of denosumab elke 4 weken enerzijds vs. elke 12 weken anderzijds [Clemons 2021a, Clemons 2021b]. Deze resultaten lijken in lijn met de eerdergenoemde gerapporteerde resultaten voor borstkanker alleen [Amadori 2013].
Borstkanker
|
ZEER LAAG |
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen lijkt clodroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo of geen clodroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Elomaa 1983, Kristensen 1999] |
|
HOOG |
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen resulteert pamidroninezuur in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo of geen pamidroninezuur. [Hortobagyi 1996, Hortobagyi 1998, Lipton 2000, Theriault 1999, Van Holten-Verzantvoort 1987 en 1993] |
| LAAG |
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen lijkt zoledroninezuur te resulteren in een lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo. [Kohno 2005] |
| LAAG |
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met ibandroninezuur. [Barrett-Lee 2014] |
| ZEER LAAG |
De evidence is zeer onzeker over het effect van verschillende doses en toedieningsfrequenties van pamidroninezuur op hypercalciëmie bij patiënten met borstkanker en botmetastasen. [Glover 1994] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met borstkanker en botmetastasen lijkt zoledroninezuur elke 12 weken niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur elke 4 weken. [Amadori 2013] |
| REDELIJK |
Denosumab vermindert waarschijnlijk de proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur bij patiënten met borstkanker en botmetastasen, maar het effect is net niet significant. [Diel 2015] |
Prostaatkanker
|
ZEER LAAG |
Bij patiënten met prostaatkanker en botmetastasen lijkt pamidroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo, maar de evidence is zeer onzeker. [Jakob 2020, Small 2003] |
|
ZEER LAAG |
Bij patiënten met prostaatkanker en botmetastasen lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met geen zoledroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Jakob 2020, James 2016a, James 2016b, Pan 2014] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met prostaatkanker en botmetastasen lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met pamidroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Jakob 2020] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met prostaatkanker en botmetastasen lijkt denosumab niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Fizazi 2009, Fizazi 2013] |
Longkanker
| LAAG |
Bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom en botmetastasen lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met geen zoledroninezuur. [Murakami 2014] |
| LAAG |
Bij patiënten met een niet-kleincellig longcarcinoom en botmetastasen lijkt denosumab niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur. [Diel 2015] |
Multipel myeloom
|
LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt etidroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo. [Belch 1991] |
|
ZEER LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt clodroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo, maar de evidence is zeer onzeker. [Lahtinen 1992] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt ibandroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo, maar de evidence is zeer onzeker. [Menssen 2002] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt pamidroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo of geen pamidroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Berenson 1996, Berenson 1998, Musto 2003, Terpos 2000] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met geen zoledroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Garcia-Sanz 2015] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt pamidroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met Ibandroninezuur, maar de evidence is zeer onzeker. [Terpos 2003] |
| LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt pamidroninezuur 90 mg niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met pamidroninezuur 30 mg, maar de evidence is zeer onzeker. [Gimsing 2010] |
| LAAG |
Bij patiënten met multipel myeloom lijkt denosumab niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur. [Diel 2015] |
Andere solide tumoren of mix van tumoren
|
LAAG |
Bij patiënten met kanker lijkt clodroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo of geen clodroninezuur. [Elomaa 1983, Kristensen 1999, Lahtinen 1992, Robertson 1995] |
|
REDELIJK |
Zoledroninezuur vermindert waarschijnlijk de proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met placebo of geen zoledroninezuur bij patiënten met kanker. [Garcia-Sanz 2015, James 2016a, James 2016b, Kohno 2015, Murakami 2014, Pan 2014, Rosen 2003b, Rosen 2004] |
| LAAG |
Bij patiënten met kanker lijkt zoledroninezuur te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met pamidroninezuur. [Berenson 2001, Choudhury 2011, Rosen 2003a] |
| LAAG |
Bij patiënten met solide tumoren en botmetastasen lijkt zoledroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met ibandroninezuur. [Barrett-Lee 2014, Choudhury 2011] |
| LAAG |
Bij patiënten met kanker lijkt pamidroninezuur niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met ibandroninezuur. [Choudhury 2011, Terpos 2003] |
| REDELIJK |
Denosumab vermindert waarschijnlijk de proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met zoledroninezuur bij patiënten met kanker. [Diel 2015, Fizazi 2009, Fizazi 2013] |
| ZEER LAAG |
Bij patiënten met borst- of prostaatkanker en botmetastasen lijkt toediening van pamidroninezuur, zoledroninezuur of denosumab elke 4 weken niet te resulteren in een significant lagere proportie patiënten met hypercalciëmie in vergelijking met toediening elke 12 weken. [Amadori 2013, Clemons 2021a, Clemons 2021b] |
Preventie van hypercalciëmie in de palliatieve fase is alleen aan de orde bij patiënten met kanker.
Bij patiënten met multipel myeloom of patiënten met botmetastasen (vooral bij een mammacarcinoom of prostaatcarcinoom) is het gebruikelijk om een bisfosfonaat (meestal zoledroninezuur i.v., soms pamidroninezuur i.v. of clodroninezuur p.o.) te geven om zogenaamde skeletal related events (SREs) te voorkomen. Bij SREs gaat het om pathologische fracturen, hypercalciëmie, ruggenmergcompressie, noodzaak voor chirurgie van (dreigende) fracturen of noodzaak voor radiotherapie ter verlichting van pijn. Bij patiënten met multipel myeloom en patiënten met botmetastasen t.g.v. mamma- of prostaatcarcinoom wordt door de landelijke richtlijnen voor respectievelijk mammacarcinoom en multipel myeloom behandeling met bisfosfonaten geadviseerd om skeletgerelateerde morbiditeit zo veel mogelijk te voorkomen. Bij een contra-indicatie voor bisfosfonaten wordt door sommige richtlijnen denosumab (een RANK-inhibitor) als alternatief genoemd. Richtlijnen voor andere soorten kanker geven geen adviezen over het gebruik van bisfosfonaten bij botmetastasen.
Bovengenoemde adviezen zijn gebaseerd op gerandomiseerde studies, systematische reviews en meta-analyses waarbij een cumulatieve score van SREs het primaire eindpunt was. Hierbij werden bij patiënten met een multipel myeloom en bij patiënten met botmetastasen van een mamma- of prostaatcarcinoom significante verschillen gevonden tussen bisfosfonaten/denosumab en placebo of geen behandeling.
Bij het literatuuronderzoek zijn alle studies, systematische reviews en meta-analyses opgenomen, waarbij hypercalciëmie als specifiek secundair eindpunt werd gerapporteerd. Alleen bij patiënten met een mammacarcinoom met botmetastasen werden significante verschillen t.a.v. het optreden van hypercalciëmie gevonden tussen een bisfosfonaat (pamidroninezuur en zoledroninezuur) en placebo. Het gebruik van een bisfosfonaat kan dus worden geadviseerd bij patiënten met een mammacarcinoom met botmetastasen, zowel om het risico op hypercalciëmie te verlagen als om het risico op andere skeletgerelateerde morbiditeit te verlagen. Daarbij moet wel worden aangetekend dat pamidroninezuur niet overal beschikbaar is en dat de infusieduur van pamidroninezuur aanzienlijk langer (60-120 minuten) is dan die van zoledroninezuur (15 minuten) waardoor de belasting voor de patiënt en de dagbehandeling groter is. Daarom wordt zoledroninezuur primair aanbevolen en wordt pamidroninezuur niet aanbevolen. De Nederlandse richtlijn Mammacarcinoom geeft geen helderheid over de optimale dosis, het optimale dosisinterval en de optimale duur van de behandeling met bisfosfonaten. De ESMO en het Amerikaanse NCCN panel adviseren 12-wekelijkse toediening van 4 mg zoledroninezuur i.v. Dit sluit aan bij de gangbare praktijk in Nederland.
De studies bij patiënten met borstkanker zijn vrijwel uitsluitend verricht bij vrouwen. Er is geen reden om te denken dat het preventieve effect van bisfosfonaten bij mannen met borstkanker met botmetastasen anders is dan bij vrouwen met borstkanker en botmetastasen. Daarom wordt zoledroninezuur ter preventie van hypercalciëmie ook aanbevolen bij mannen met borstkanker met botmetastasen.
Indien er een contra-indicatie is voor een bisfosfonaat (zoals een ernstige nierfunctiestoornis met een kreatinineklaring <30 ml/min) kan, gelet op de studie van Diel [2015], bij patiënten met botmetastasen t.g.v. een mammacarcinoom worden overwogen om te starten met denosumab om hypercalciëmie te voorkomen.
Voor andere tumortypes kan (bij gebrek aan evidentie) het gebruik van bisfosfonaten niet worden geadviseerd om hypercalciëmie te voorkomen. Dat doet overigens natuurlijk niets af aan het advies van de desbetreffende richtlijnen om bisfosfonaten of denosumab te geven om de kans op andere skeletgerelateerde morbiditeit te voorkomen.
Amadori D, Aglietta M, Alessi B, Gianni L, Ibrahim T, Farina G, Gaion F, Bertoldo F, Santini D, Rondena R, Bogani P, Ripamonti CI. Efficacy and safety of 12-weekly versus 4-weekly zoledronic acid for prolonged treatment of patients with bone metastases from breast cancer (ZOOM): a phase 3, open-label, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2013 Jun;14(7):663-70.
Barrett-Lee P, Casbard A, Abraham J, Hood K, Coleman R, Simmonds P, Timmins H, Wheatley D, Grieve R, Griffiths G, Murray N. Oral ibandronic acid versus intravenous zoledronic acid in treatment of bone metastases from breast cancer: a randomised, open label, non-inferiority phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):114-22.
Belch AR, Bergsagel DE, Wilson K, O'Reilly S, Wilson J, Sutton D, Pater J, Johnston D, Zee B. Effect of daily etidronate on the osteolysis of multiple myeloma. J Clin Oncol. 1991 Aug;9(8):1397-402.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs MJ, Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med. 1996 Feb 22;334(8):488-93.
Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs M, Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD. Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group. J Clin Oncol. 1998 Feb;16(2):593-602.
Berenson JR, Rosen LS, Howell A, Porter L, Coleman RE, Morley W, Dreicer R, Kuross SA, Lipton A, Seaman JJ. Zoledronic acid reduces skeletal-related events in patients with osteolytic metastases. Cancer. 2001 Apr 1;91(7):1191-200.
Choudhury KB, Mallik C, Sharma S, Choudhury DB, Maiti S, Roy C. A randomized controlled trial to compare the efficacy of bisphosphonates in the management of painful bone metastasis. Indian J Palliat Care. 2011 Sep;17(3):210-8.
Clemons M, Ong M, Stober C, Ernst S, Booth C, Canil C, Mates M, Robinson A, Blanchette P, Joy AA, Hilton J, Aseyev O, Pond G, Jeong A, Hutton B, Mazzarello S, Vandermeer L, Kushnir I, Fergusson D; REaCT investigators. A randomised trial of 4- versus 12-weekly administration of bone-targeted agents in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. Eur J Cancer. 2021 Jan;142:132-140.
Clemons M, Liu M, Stober C, Pond G, Jemaan Alzahrani M, Ong M, Ernst S, Booth C, Mates M, Abraham Joy A, Aseyev O, Blanchette P, Vandermeer L, Tu M, Thavorn K, Fergusson D; REaCT investigators. Two-year results of a randomised trial comparing 4- versus 12-weekly bone-targeted agent use in patients with bone metastases from breast or castration-resistant prostate cancer. J Bone Oncol. 2021 Sep 2;30:100388.
Diel IJ, Body JJ, Stopeck AT, Vadhan-Raj S, Spencer A, Steger G, von Moos R, Goldwasser F, Feng A, Braun A. The role of denosumab in the prevention of hypercalcaemia of malignancy in cancer patients with metastatic bone disease. Eur J Cancer. 2015 Jul;51(11):1467-75.
Elomaa I, Blomqvist C, Gröhn P, Porkka L, Kairento AL, Selander K, Lamberg-Allardt C, Holmström T. Long-term controlled trial with diphosphonate in patients with osteolytic bone metastases. Lancet. 1983 Jan 22;1(8317):146-9.
Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Lamberg-Allardt C, Borgström GH. Treatment of skeletal disease in breast cancer: a controlled clodronate trial. Bone. 1987;8 Suppl 1:S53-6.
Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Holmström T, Taube T, Lamberg-Allardt C, Borgström GH. Clodronate for osteolytic metastases due to breast cancer. Biomed Pharmacother. 1988;42(2):111-6.
Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol. 2009 Aug;182(2):509-15; discussion 515-6.
Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol. 2013 Jan;189(1 Suppl):S51-7; discussion S57-8.
Ford J, Cummins E, Sharma P, Elders A, Stewart F, Johnston R, Royle P, Jones R, Mulatero C, Todd R, Mowatt G. Systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness, and economic evaluation, of denosumab for the treatment of bone metastases from solid tumours. Health Technol Assess. 2013 Jul;17(29):1-386.
García-Sanz R, Oriol A, Moreno MJ, de la Rubia J, Payer AR, Hernández MT, Palomera L, Teruel AI, Blanchard MJ, Gironella M, Ribas P, Bargay J, Abellá E, Granell M, Ocio EM, Ribera JM, San Miguel JF, Mateos MV; Spanish Myeloma Group (GEM/PETHEMA). Zoledronic acid as compared with observation in multiple myeloma patients at biochemical relapse: results of the randomized AZABACHE Spanish trial. Haematologica. 2015 Sep;100(9):1207-13.
Gimsing P, Carlson K, Turesson I, Fayers P, Waage A, Vangsted A, Mylin A, Gluud C, Juliusson G, Gregersen H, Hjorth-Hansen H, Nesthus I, Dahl IM, Westin J, Nielsen JL, Knudsen LM, Ahlberg L, Hjorth M, Abildgaard N, Andersen NF, Linder O, Wisløff F. Effect of pamidronate 30 mg versus 90 mg on physical function in patients with newly diagnosed multiple myeloma (Nordic Myeloma Study Group): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010 Oct;11(10):973-82.
Glover D, Lipton A, Keller A, Miller AA, Browning S, Fram RJ, George S, Zelenakas K, Macerata RS, Seaman JJ. Intravenous pamidronate disodium treatment of bone metastases in patients with breast cancer. A dose-seeking study. Cancer. 1994 Dec 1;74(11):2949-55.
Hortobagyi GN, Theriault RL, Porter L, Blayney D, Lipton A, Sinoff C, Wheeler H, Simeone JF, Seaman J, Knight RD. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal complications in patients with breast cancer and lytic bone metastases. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. N Engl J Med. 1996 Dec 12;335(24):1785-91.
Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, Porter L, Blayney D, Sinoff C, Wheeler H, Simeone JF, Seaman JJ, Knight RD, Heffernan M, Mellars K, Reitsma DJ. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1998 Jun;16(6):2038-44.
Jakob T, Tesfamariam YM, Macherey S, Kuhr K, Adams A, Monsef I, Heidenreich A, Skoetz N. Bisphosphonates or RANK-ligand-inhibitors for men with prostate cancer and bone metastases: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Dec 3;12(12):CD013020.
James N, Pirrie S, Pope A, Barton D, Andronis L, Goranitis I, Collins S, McLaren D, O'Sullivan J, Parker C, Porfiri E, Staffurth J, Stanley A, Wylie J, Beesley S, Birtle A, Brown J, Chakraborti P, Russell M, Billingham L. TRAPEZE: a randomised controlled trial of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of chemotherapy with zoledronic acid, strontium-89, or both, in men with bony metastatic castration-refractory prostate cancer. Health Technol Assess. 2016 Jul;20(53):1-288.
James ND, Pirrie SJ, Pope AM, Barton D, Andronis L, Goranitis I, Collins S, Daunton A, McLaren D, O'Sullivan J, Parker C, Porfiri E, Staffurth J, Stanley A, Wylie J, Beesley S, Birtle A, Brown J, Chakraborti P, Hussain S, Russell M, Billingham LJ. Clinical Outcomes and Survival Following Treatment of Metastatic Castrate-Refractory Prostate Cancer With Docetaxel Alone or With Strontium-89, Zoledronic Acid, or Both: The TRAPEZE Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2016 Apr;2(4):493-9.
Kohno N, Aogi K, Minami H, Nakamura S, Asaga T, Iino Y, Watanabe T, Goessl C, Ohashi Y, Takashima S. Zoledronic acid significantly reduces skeletal complications compared with placebo in Japanese women with bone metastases from breast cancer: a randomized, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2005 May 20;23(15):3314-21.
Kristensen B, Ejlertsen B, Groenvold M, Hein S, Loft H, Mouridsen HT. Oral clodronate in breast cancer patients with bone metastases: a randomized study. J Intern Med. 1999 Jul;246(1):67-74.
Kumar A, Galeb S, Djulbegovic B. Treatment of patients with multiple myeloma: an overview of systematic reviews. Acta Haematol. 2011;125(1-2):8-22.
Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I. Randomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group. Lancet. 1992 Oct 31;340(8827):1049-52.
Lipton A, Theriault RL, Hortobagyi GN, Simeone J, Knight RD, Mellars K, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman JJ. Pamidronate prevents skeletal complications and is effective palliative treatment in women with breast carcinoma and osteolytic bone metastases: long term follow-up of two randomized, placebo-controlled trials. Cancer. 2000 Mar 1;88(5):1082-90.
Machado M, Cruz LS, Tannus G, Fonseca M. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastasis: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Ther. 2009 May;31(5):962-79.
Martin M, Bell R, Bourgeois H, Brufsky A, Diel I, Eniu A, Fallowfield L, Fujiwara Y, Jassem J, Paterson AH, Ritchie D, Steger GG, Stopeck A, Vogel C, Fan M, Jiang Q, Chung K, Dansey R, Braun A. Bone-related complications and quality of life in advanced breast cancer: results from a randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4841-9.
Menssen HD, Sakalová A, Fontana A, Herrmann Z, Boewer C, Facon T, Lichinitser MR, Singer CR, Euller-Ziegler L, Wetterwald M, Fiere D, Hrubisko M, Thiel E, Delmas PD. Effects of long-term intravenous ibandronate therapy on skeletal-related events, survival, and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma. J Clin Oncol. 2002 May 1;20(9):2353-9.
Mhaskar R, Kumar A, Miladinovic B, Djulbegovic B. Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Dec 18;12(12):CD003188.
Murakami H, Yamanaka T, Seto T, Sugio K, Okamoto I, Sawa T, Hirashima T, Takeda K, Atagi S, Fukuoka M, Nakanishi Y, Nakagawa K, Yamamoto N. Phase II study of zoledronic acid combined with docetaxel for non-small-cell lung cancer: West Japan Oncology Group. Cancer Sci. 2014 Aug;105(8):989-95.
Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, Bodenizza C, Cascavilla N, Melillo L, Scalzulli PR, Dell'Olio M, La Sala A, Mantuano S, Nobile M, Carella AM. Pamidronate reduces skeletal events but does not improve progression-free survival in early-stage untreated myeloma: results of a randomized trial. Leuk Lymphoma. 2003 Sep;44(9):1545-8.
Pan Y, Jin H, Chen W, Yu Z, Ye T, Zheng Y, Weng Z, Wang F. Docetaxel with or without zoledronic acid for castration-resistant prostate cancer. Int Urol Nephrol. 2014 Dec;46(12):2319-26.
Pivot X, Lortholary A, Abadie-Lacourtoisie S, Mefti-Lacheraf F, Pujade-Lauraine E, Lefeuvre C, Letessier S, Morvan P, Dür C, Frimat L. Renal safety of ibandronate 6 mg infused over 15 min versus 60 min in breast cancer patients with bone metastases: a randomized open-label equivalence trial. Breast. 2011 Dec;20(6):510-4.
Robertson AG, Reed NS, Ralston SH. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: a double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol. 1995 Sep;13(9):2427-30.
Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J, Apffelstaedt J, Hussein MA, Coleman RE, Reitsma DJ, Chen BL, Seaman JJ. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skeletal complications in patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomized, double-blind, multicenter, comparative trial. Cancer. 2003 Oct 15;98(8):1735-44.
Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian NS, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, De Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman J. Long-term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma and other solid tumors: a randomized, Phase III, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer. 2004 Jun 15;100(12):2613-21.
Rosen LS, Gordon D, Tchekmedyian S, Yanagihara R, Hirsh V, Krzakowski M, Pawlicki M, de Souza P, Zheng M, Urbanowitz G, Reitsma D, Seaman JJ. Zoledronic acid versus placebo in the treatment of skeletal metastases in patients with lung cancer and other solid tumors: a phase III, double-blind, randomized trial--the Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. J Clin Oncol. 2003 Aug 15;21(16):3150-7.
Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Wonderling D, Normand C, Broadley K. A systematic review of the role of bisphosphonates in metastatic disease. Health Technol Assess. 2004;8(4):1-176.
Ross JR, Saunders Y, Edmonds PM, Patel S, Broadley KE, Johnston SR. Systematic review of role of bisphosphonates on skeletal morbidity in metastatic cancer. BMJ. 2003 Aug 30;327(7413):469.
Santini D, Galvano A, Pantano F, Incorvaia L, Rizzo S, Vincenzi B, Castellana L, Giuliana G, Guadagni F, Toia F, Tonini G, Russo A, Badalamenti G, Bazan V. How do skeletal morbidity rate and special toxicities affect 12-week versus 4-week schedule zoledronic acid efficacy? A systematic review and a meta-analysis of randomized trials. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Oct;142:68-75.
Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003 Dec 1;21(23):4277-84.
Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, Steger GG, Tonkin K, de Boer RH, Lichinitser M, Fujiwara Y, Yardley DA, Viniegra M, Fan M, Jiang Q, Dansey R, Jun S, Braun A. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study. J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9.
Terpos E, Viniou N, de la Fuente J, Meletis J, Voskaridou E, Karkantaris C, Vaiopoulos G, Palermos J, Yataganas X, Goldman JM, Rahemtulla A. Pamidronate is superior to ibandronate in decreasing bone resorption, interleukin-6 and beta 2-microglobulin in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2003 Jan;70(1):34-42.
Terpos E, Palermos J, Tsionos K, Anargyrou K, Viniou N, Papassavas P, Meletis J, Yataganas X. Effect of pamidronate administration on markers of bone turnover and disease activity in multiple myeloma. Eur J Haematol. 2000 Nov;65(5):331-6.
Theriault RL, Lipton A, Hortobagyi GN, Leff R, Glück S, Stewart JF, Costello S, Kennedy I, Simeone J, Seaman JJ, Knight RD, Mellars K, Heffernan M, Reitsma DJ. Pamidronate reduces skeletal morbidity in women with advanced breast cancer and lytic bone lesions: a randomized, placebo-controlled trial. Protocol 18 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol. 1999 Mar;17(3):846-54.
van Holten-Verzantvoort AT, Kroon HM, Bijvoet OL, Cleton FJ, Beex LV, Blijham G, Hermans J, Neijt JP, Papapoulos SE, Sleeboom HP, et al. Palliative pamidronate treatment in patients with bone metastases from breast cancer. J Clin Oncol. 1993 Mar;11(3):491-8.
van Holten-Verzantvoort AT, Bijvoet OL, Cleton FJ, Hermans J, Kroon HM, Harinck HI, Vermey P, Elte JW, Neijt JP, Beex LV, et al. Reduced morbidity from skeletal metastases in breast cancer patients during long-term bisphosphonate (APD) treatment. Lancet. 1987 Oct 31;2(8566):983-5.