Radiotherapie of chirurgie

Vastgesteld: 20-08-2015
Regiehouder: IKNL

Aanbevelingen Literatuurbespreking Conclusies Overwegingen

Uitgangsvraag

Wat is de indicatie voor het starten van een behandeling bij patiënten met wervelmetastasen? Op grond van welke criteria wordt bepaald welke patiënt met wervelmetastasen in aanmerking komt voor welke beschikbare behandeling?

Aanbevelingen

(zie ook Flowchart symptomatische wervelmetastasen)

De werkgroep is van mening dat radiotherapie de behandeling van eerste keus is voor patiënten met symptomatische wervelmetastasen (met pijn en/of neurologische uitval), mits de mogelijkheid bestaat tot het geven van een adequate en zinvolle dosis radiotherapie en er geen indicatie is voor chirurgie (zie verder) of chemotherapie (zie Systemische therapie).

De werkgroep is van mening dat bij patiënten met symptomatische wervelmetastasen (met pijn en/of neurologische uitval) chirurgie de behandeling van voorkeur is:

bij instabiliteit van de wervelkolom (zie ook Bepalen stabiliteit wervelkolom), en/of
als er sprake is van een recidief of progressie van pijn en/of neurologische uitval na eerdere radiotherapie met onmogelijkheid tot het geven van een adequate of zinvolle dosis radiotherapie, omdat de maximale tolerantiedosis van het myelum wordt overschreden, of omdat de verwachting is dat opnieuw bestralen niet tot een pijnrespons of tot een verbetering van de neurologische toestand zal leiden, en/of
bij neurologische achteruitgang ten gevolge van progressieve MESMC onder radiotherapie en behandeling met corticosteroïden.

De werkgroep is van mening dat aan een chirurgische ingreep de volgende voorwaarden verbonden zijn:

er is een levensverwachting van minstens drie maanden (bij gecombineerde ingrepen wordt zes maanden aangehouden) (zie ook Inschatten overleving en Chirurgie), en
de klinische toestand van de patiënt laat een operatie toe, en
er is, bij een stabiele wervelkolom, geen sprake van een chemotherapiegevoelige tumor (zoals bijvoorbeeld een non-Hodgkinlymfoom van intermediaire of hoge maligniteitsgraad, kiemceltumor, of multipel myeloom) (zie ook Systemische therapie), en
er is beeldvorming door middel van een MRI van de gehele wervelkolom, en
als er sprake is van een complete dwarslaesie (complete uitval van sensibiliteit en kracht in het sacrale segment S4-S5 (=ASIA score A; (zie bijlage 5)), bestaat deze korter dan 24 uur of bestaat deze langere tijd maar vertoont een duidelijke tendens tot klinische verbetering na het starten van corticosteroïden, en
er is een aaneengesloten gebied van aantasting en/of obstructie van 1 tot maximaal 3 wervels zonder metastasen met uitgebreide epidurale uitbreiding elders in de wervelkolom, en
bij (progressieve) neurologische uitval door MESMC bestaat de mogelijkheid om een operatie door een chirurg met expertise op dit gebied binnen 24 uur uit te voeren.

De werkgroep is van mening dat radiotherapie en chirurgie beiden goede opties zijn bij patiënten met neurologische uitval door MESMC, indien patiënten voldoen aan de indicaties en voorwaarden voor zowel chirurgie als radiotherapie. In dat geval dient in overleg met de patiënt een keuze gemaakt te worden op basis van spoedoverleg tussen radiotherapeut, wervelkolomchirurg, neuroloog/neuro-oncoloog en hoofdbehandelaar (meestal internist-oncoloog, longarts of uroloog).

De werkgroep is van mening dat patiënten met - bij toeval gevonden - asymptomatische MESMC laagdrempelig dezelfde behandeling moeten krijgen als patiënten met symptomatische MESMC, indien:

neurologische uitval, door de uitgebreidheid van werveldestructie, op korte termijn te verwachten is, en
er geen gelijktijdige systeemtherapie gegeven wordt, waarvan een respons op de asymptomatische MESMC te verwachten is, en
de levensverwachting meer dan drie maanden bedraagt (zie ook Inschatten overleving).

Met uitzondering van maligniteiten, waarbij curatie mogelijk is met chemotherapie (bijvoorbeeld non-Hodgkinlymfomen of kiemceltumoren), impliceert de aanwezigheid van wervelmetastasen vrijwel altijd dat genezing niet meer mogelijk is. Geneeskundig handelen is in deze situatie dus vaak palliatief van aard (zie ook Palliatieve zorg). Dit betekent dat interventies bij moeten dragen aan een zo lang mogelijk leven met een zo optimaal mogelijke kwaliteit. De kwaliteit van leven is daarbij de belangrijkste graadmeter voor het effect van de interventie. De keuze van een eventuele behandeling hangt onder meer af van de wens van de patiënt, de uitgebreidheid van ziekte, de conditie en de prognose.

Een aparte subgroep is wellicht de patiënten met zogenaamde oligometastasering [Pagani 2010], waarbij er sprake is van een beperkt aantal metastasen (1-3) in maximaal twee organen. In die situatie behoort een langdurige overleving en - wellicht - zelfs curatie tot de mogelijkheden. Omdat de behandeling dan mede gericht is op verlenging van het leven wordt vaak gekozen voor intensievere behandelingen zoals chirurgie en/of stereotactische radiotherapie of gefractioneerde bestralingsschema's met hoge totaaldoses.

Wervelmetastasen kunnen leiden tot pijn en/of neurologische uitvalsverschijnselen. De mate van destructie van de wervel en de lokalisatie (wervellichaam, pedikel, wervelboog of processus transversus) bepalen de aard en de ernst van de klachten. De eerste stap is het starten van pijnmedicatie. Dit kan voor een deel van de patiënten afdoende zijn, zeker bij diegenen met een zeer beperkte levensverwachting. Een eventueel in te zetten ziektegerichte behandeling is gericht op verlichting van pijn respectievelijk herstel dan wel behoud van functie en daarnaast ook op het behoud of herstel van de stabiliteit van de wervelkolom. Soms wordt asymptomatische MESMC vastgesteld bij beeldvorming die om andere redenen is gemaakt (bijvoorbeeld bij de evaluatie van het effect van systeemtherapie, of bij CT-simulatie ter voorbereiding van het starten van radiotherapie op andere doelgebieden).

Radiotherapie en chirurgie zijn de belangrijkste lokale therapeutische opties bij symptomatische wervelmetastasen. In dit hoofdstuk wordt de rol van radiotherapie en chirurgie besproken ter behandeling van pijn en van neurologische uitval. Aan bod komen de effectiviteit van beide modaliteiten en overwegingen om te komen tot een keuze voor een of beide modaliteiten. Ook het beleid bij asymptomatische wervelmetastasen ter preventie van neurologische uitval komt aan de orde. De rol van systeemtherapie wordt besproken in Systemische therapie.

De zoekstrategie leverde 443 artikelen waarna na beoordeling van de samenvatting er 33 zijn geselecteerd.

1. Pijn

Bij patiënten met pijn in de rug die veroorzaakt werd door wervelmetastasen zonder neurologische uitval gaf radiotherapie bij 73% van 342 patiënten vermindering van klachten (zie ook Radiotherapie) [Van der Linden 2005]. Er zijn geen goede studies verricht naar afname van pijn bij patiënten die geopereerd zijn zonder dat er ook sprake was van neurologische klachten. Klimo concludeerde in een meta-analyse naar de waarde van chirurgie en radiotherapie bij patiënten met myelumcompressie dat bij chirurgische studies bij 90% (range 71-100%) van de geopereerde patiënten pijnvermindering optrad ten opzichte van 70% (54-83%) bij uitsluitend bestraalde patiënten [Klimo 2005]. Patchell randomiseerde 101 patiënten met neurologische uitval tussen chirurgie gevolgd door radiotherapie of radiotherapie alleen. Na behandeling bleken geopereerde patiënten significant minder corticosteroïden en opioïden te gebruiken als afgeleide maat voor pijn [Patchell 2005].

Beide modaliteiten lijken dus effectief te zijn voor de behandeling van pijn. Om een juiste keuze te maken voor radiotherapie of chirurgie ter behandeling van pijn is het noodzakelijk een inschatting te maken van de stabiliteit van de wervelkolom (zie ook Bepalen stabiliteit wervelkolom). Het gaat hierbij om de geschatte stabiliteit op het moment dat de keuze voor behandeling genomen moet worden, en de geschatte progressie van instabiliteit tijdens het ziektebeloop. Radiotherapie induceert na 2-3 maanden remineralisatie [Koswig 1999], net als bijvoorbeeld systemische behandelingen met chemotherapie of bisfosfonaten (zie ook Radiotherapie, Systemische therapie en Bisfosfonaten en denosumab). Het is onvoldoende onderzocht of er bij remineralisatie ook sprake is van re-stabilisatie van de botstructuren. De gedachte is dat radiotherapie onvoldoende effectief is bij patiënten met snel progressieve inzakking en instabiliteit van de aangedane wervels. Hierbij bedreigen botfragmenten ook het myelum. Het bepalen van de mate van instabiliteit van een wervel en het hieraan koppelen van een behandelkeuze is echter niet eenvoudig.

2. Neurologische uitvalsverschijnselen

Er is één gerandomiseerde studie gepubliceerd waarbij chirurgie gevolgd door radiotherapie (10x 3 Gy) vergeleken werd met uitsluitend radiotherapie bij patiënten met symptomatische myelumcompressie [Patchell 2005]. De in- en exclusiecriteria leidden tot een geselecteerde populatie (goede conditie, geschatte levensverwachting > 3 maanden, geen radiosensitieve tumoren (lymfoom, myeloom, kiemceltumoren), MSCC op 1 niveau). De primaire uitkomstmaat was het vermogen om te lopen na de behandeling. Secundaire uitkomstmaten waren continentie voor urine, functionele status, spierkracht, gebruik van corticosteroïden, opioïden en overleving.

Van 1992 tot 2002 werden 101 patiënten geïncludeerd: 50 patiënten in de chirurgie + radiotherapie-groep (waarvan vier patiënten geen (volledige) radiotherapie ontvingen) en 51 patiënten in de radiotherapie-groep (waarvan één patiënt ook geopereerd werd voor de radiotherapie en 10 patiënten geopereerd werden toen er tijdens radiotherapie neurologische verslechtering optrad). De mediane periode van follow-up was 102 dagen respectievelijk 93 dagen. Het percentage dat na de behandeling in staat was om te lopen, was 84% in de gecombineerde groep versus 57% in de radiotherapiegroep (odds ratio 6.2 (95% CI:2.0-19.8), p=.001). In de subgroep van patiënten die bij inclusie in de studie in staat waren om te lopen bedroegen deze percentages respectievelijk 94% en 74% (p=.024). Het vermogen om te lopen bleef significant langer behouden in de gecombineerde groep (mediane periode 122 versus 13 dagen, p=.003). In de multivariate analyse was chirurgie een onafhankelijke voorspeller voor behoud van het vermogen om te lopen. Operatie resulteerde in significant beter behoud van continentie (p=.016) en betere spierkracht (p=.001), betere functionele status (p=.0006) en significante lagere doseringen dexamethason (p=.0093) en opioïden (p=.002). De mediane overleving was 126 dagen in de gecombineerde groep en 100 dagen in de radiotherapiegroep (p=.033). De mortaliteit na 30 dagen bedroeg 6% in de gecombineerde groep en 14% in de radiotherapiegroep (p=.32). De mediane duur van opname was 10 dagen in beide groepen.

Er is kritiek op deze studie te uiten vanwege het geringe aantal geïncludeerde patiënten, de lange periode van inclusie en de strikte inclusiecriteria. Een groot deel van de patiënten werd door één chirurg geopereerd. Bovendien was de uitkomst in de radiotherapiegroep, waarvan bijna de helft niet in staat was om te lopen na behandeling, matig in vergelijking met de uitkomsten van andere studies. Waarschijnlijk was er sprake van een hoge mate van selectiebias. Vanzelfsprekend gelden de resultaten ervan alleen voor het beperkte aantal patiënten dat voldoet aan de inclusiecriteria van de studie. Er werden geen afzonderlijke analyses vermeld voor de subgroep van patiënten met een instabiele wervelkolom. In een tweede analyse van deze studie bleek chirurgie alleen zinvol voor patiënten jonger dan 65 jaar [Chi 2009].

Er is over de rol van chirurgie en radiotherapie bij myelumcompressie een aantal meta-analyses en systematische reviews verschenen [Lee 2014, Kim 2012, Loblaw 2011, George 2008, Klimo 2005] alsmede een vergelijkende studie van Rades bij patiënten > 65 jaar met myelumcompressie [Rades 2012].

Lee [2014] combineerde in een meta-analyse de data van vijf vergelijkende studies uit de periode van 2005-2013, waarbij in totaal 238 geopereerde en bestraalde patiënten vergeleken werden met 1137 uitsluitend bestraalde patiënten [Patchell 2005, Falavigna 2007, Rades 2010 en 2011, Zaikova 2011]. Zij vonden een significant hogere kans op herstel van mobiliteit na de gecombineerde behandeling dan na radiotherapie alleen (RR 1.43, 95%CI: 1.14-1.78) en een grotere kans op overleving na 3 maanden (RR 1.11, 95%CI: 1.09-1.33) en na 6 maanden (RR 1.32, 95%CI: 1.12-1.56). De uitkomsten van deze meta-analyse zijn qua patiëntenaantallen echter in hoge mate beïnvloed door de studies van Patchell [2005] en Zaikova [2011]. In de laatste studie werd een retrospectieve analyse verricht van 903 patiënten met wervelmetastasen die geopereerd (n=58) of bestraald (n=845) werden. Myelumcompressie was geen voorwaarde voor opname in de analyse. De studie van Falavigna [2007] bevatte slechts 32 patiënten. De studies van Rades [2010 en 2011] bij respectievelijk 324 en 201 patiënten (waarbij patiënten die geopereerd en bestraald werden retrospectief vergeleken werden met op 11 prognostische factoren gematchte controles, die alleen bestraald werden) lieten geen significante verschillen in uitkomst zien tussen de beide groepen. De meta-analyse levert dus geen extra argumenten voor de meerwaarde van chirurgie ten opzichte van de studie van Patchell.

In de systematische review van Kim [2012] werden 33 studies uit de periode 1970-2007 opgenomen, waarin in totaal 2495 patiënten (1249 patiënten in de gecombineerde groep en 1246 patiënten in de radiotherapiegroep) waren geïncludeerd. Studies werden opgenomen in de review als er ten minste 25 patiënten in de studie waren opgenomen en mobiliteit één van de uitkomstmaten was. Studies waarbij alleen een laminectomie werd verricht, werden niet opgenomen in de review. De kans op herstel van mobiliteit was 64% in de geopereerde en bestraalde groep en 29% in de uitsluitend bestraalde groep. Afname van pijn trad op bij respectievelijk 88% en 74%. De mediane overleving was respectievelijk 17 maanden en 3 maanden (significantie niet vermeld).
In de systematische review van Loblaw [Loblaw 2012], een update van een eerdere review, over de periode 2005-2011, werd de studie van Patchell besproken alsmede de meta-analyse van Klimo [2005], alsmede 5 retrospectieve studies [Chaichana 2008, Freundt 2010, Rades 2010 en 2011, Tancioni 2010]. De studies van Rades [2010 en 2011] zijn hierboven al besproken. De andere drie retrospectieve studies hadden uitsluitend betrekking op chirurgie [Chaichana 2008, Tancioni 2010] of radiotherapie [Freundt 2010].
In de Cochrane-analyse van George [2008] werd de hierboven besproken direct vergelijkende studie van Patchell [2005] opgenomen, alsmede een studie van Young, die hier buiten beschouwing blijft omdat deze dateert uit 1980 en betrekking had op patiënten die alleen een laminectomie ondergingen.

In de meta-analyse van Klimo [2005] werden 999 geopereerde en bestraalde patiënten (24 studies) vergeleken met 543 uitsluitend bestraalde patiënten (vier studies). De studies waren gepubliceerd tussen 1980 en 2003. Overall herstel van de mobiliteit trad op bij respectievelijk 85% en 64%.

Een (grote) beperking van de bovengenoemde meta-analyses en systematische reviews is dat het vrijwel uitsluitend gaat over indirecte vergelijkingen, waarbij er een grote kans is op een positieve selectie van de geopereerde patiënten. Als gevolg daarvan is de vergelijking met de alleen bestraalde patiënten niet valide. De in sommige publicaties gevonden (grote) verschillen in overleving hangen hier vermoedelijk mee samen en suggereren ook sterk een disbalans in prognostische factoren. Een ander punt van kritiek is dat in de studies niet heel gericht is gekeken naar kwaliteit van leven, complicaties van behandeling, en uitkomsten in de zin van neurologisch herstel. Er is veelal alleen gekeken naar het eindpunt ambulantie, dat kon slechts bestaan uit het staan of lopen met hulpmiddelen.
Rades vergeleek ook nog de uitkomst van chirurgie bij 42 patiënten > 65 jaar met myelumcompressie door wervelmetastasen met 84 patiënten die uitsluitend met radiotherapie werden behandeld [Rades 201297]. De patiënten werden gematcht op 10 prognostische criteria. Er waren geen significante verschillen in herstel van functie (21% versus 24%) en overleving na 1 jaar (46% versus 39%).

Samenvattend kan op grond van de literatuur geen uitspraak worden gedaan over het effect op herstel van mobiliteit van chirurgie ten opzichte van radiotherapie bij patiënten met myelumcompressie door epidurale uitbreiding van wervelmetastasen. De studie van Patchell is de enige direct vergelijkende studie die een significant verschil in herstel van mobiliteit laat zien. De drie publicaties van Rades (waarbij gebruik gemaakt wordt van dezelfde dataset), waarbij geopereerde patiënten vergeleken worden met gematchte controles laten geen significante verschillen zien in uitkomst [Rades 2010, 2011 en 2012]. Sommige meta-analyses en systematische reviews suggereren meerwaarde van chirurgie, maar het gaat daarbij om heterogene studies en vaak om indirecte vergelijkingen met een hoge kans op selectiebias.

Het bovenstaande impliceert echter niet dat er geen subgroepen zijn van patiënten met myelumcompressie door wervelmetastasen en neurologische uitval, die baat kunnen ondervinden van chirurgie. In Tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de inclusiecriteria voor chirurgie of radiotherapie van een aantal prospectieve en retrospectieve studies [Amdur 2009, Cho 2009, Chen 2007, Holman 2005, Klimo 2005, Lee 2013, Patchell 2005, Quraishi 2012, Rades, Tancioni 2012, Ulmar 2007, Villavicencio 2005, Wang 2012].

Er is een indicatie voor chirurgische behandeling bij één of meerdere van onderstaande indicaties:

instabiliteit van de wervelkolom (zie ook Bepalen stabiliteit wervelkolom)
er is sprake van een recidief of progressie van pijn en/of neurologische uitval na eerdere radiotherapie met onmogelijkheid tot het geven van een adequate of zinvolle dosis radiotherapie, omdat de maximale tolerantiedosis van het myelum wordt overschreden, of omdat de verwachting is dat opnieuw bestralen niet tot een pijnrespons of tot een verbetering van de neurologische toestand zal leiden
bij neurologische achteruitgang ten gevolge van progressieve MESMC onder radiotherapie en behandeling met corticosteroïden

Voorwaarden zijn:

Er is een levensverwachting van minstens drie maanden (bij gecombineerde ingrepen wordt zes maanden aangehouden) (zie ook Inschatten overleving en Chirurgie), en
De klinische toestand van de patiënt laat een operatie toe, en
Er is, bij een stabiele wervelkolom, geen sprake van een chemotherapiegevoelige tumor (zoals bijvoorbeeld non-Hodgkinlymfoom van intermediaire of hoge maligniteitsgraad, kiemceltumor, of multipel myeloom) (zie ook Systemische therapie), en
Er is beeldvorming door middel van een MRI van de gehele wervelkolom, en
Als er sprake is van een complete dwarslaesie (complete uitval van sensibiliteit en kracht in het sacrale segment S4-S5 (=ASIA score A; (zie bijlage 5)), bestaat deze korter dan 24 uur of bestaat deze langere tijd maar vertoont een duidelijke tendens tot klinische verbetering na het starten van corticosteroïden, en
Er is een aaneengesloten gebied van aantasting en/of obstructie van 1 tot maximaal 3 wervels zonder metastasen met uitgebreide epidurale uitbreiding elders in de wervelkolom, en
De mogelijkheid bestaat om een operatie door een chirurg met expertise op dit gebied binnen 24 uur uit te voeren.

Opmerkingen ten aanzien van bovenstaande voorwaarden voor chirurgie:

Er is geen literatuur met betrekking tot het aaneengesloten aantal aangedane wervels, waarbij een operatie zinvol is. In elk geval moet een operatie technisch mogelijk zijn. De technische mogelijkheden en ratio van een operatie zijn uiteindelijk ter beoordeling aan de geconsulteerde wervelkolomchirurg. In de aanbevelingen en de flowchart hebben we als grens maximaal 3 aaneengesloten wervels genomen (naast andere criteria), waarbij in elk geval een wervelkolomchirurg betrokken moet worden in het multidisciplinair overleg met betrekking tot de keuze van behandeling.
Bij een levensverwachting van minder dan drie maanden is chirurgie meestal niet geïndiceerd. Diverse wervelkolomchirurgen zijn echter van mening dat patiënten met zeer ernstige pijnklachten door mechanische instabiliteit soms toch in aanmerking komen voor (minimaal invasieve) chirurgie, zodat in de allerlaatste levensfase nog aan kwaliteit van leven wordt gewonnen. Hierover bestaat echter geen literatuur en de ratio voor een dergelijke ingreep is ter beoordeling aan de geconsulteerde wervelkolomchirurg. Bedenk hierbij ook dat de levensverwachting in individuele patiënten ook zeer moeilijk is in te schatten (zie Inschatten overleving).

Indien voldaan is aan de indicaties en voorwaarden voor zowel chirurgie als radiotherapie, zijn beide modaliteiten een goede optie en dient in overleg met de patiënt een keuze gemaakt te worden via spoedoverleg tussen radiotherapeut, wervelkolomchirurg, neuroloog/neuro-oncoloog en hoofdbehandelaar (meestal internist-oncoloog, longarts of uroloog).

3. Asymptomatische wervelmetastasen met MESMC

Er is geen literatuur gevonden over de rol van een behandeling van een bij toeval gevonden, asymptomatische MESMC, bijvoorbeeld doordat beeldvorming werd verricht in het kader van responsbepaling bij chemotherapie. Desondanks is de werkgroep van mening dat patiënten met een - bij toeval gevonden - asymptomatische MESMC laagdrempelig dezelfde behandeling moeten krijgen als patiënten met symptomatiche MESMC, indien:

neurologische uitval, door de uitgebreidheid van werveldestructie, op korte termijn te verwachten is, en
er geen gelijktijdige systeemtherapie gegeven wordt, waarvan een respons op de asymptomatische MESMC te verwachten is, en
de levensverwachting meer dan drie maanden bedraagt (zie ook Inschatten overleving).

Er zijn aanwijzingen dat radiotherapie effectief is bij de behandeling van pijn door wervelmetastasen, bij afwezigheid van neurologische uitvalsverschijnselen.
[Van der Linden 2005]

Het is aannemelijk dat chirurgie en radiotherapie effectief zijn bij de behandeling van pijn door wervelmetastasen, waarbij ook neurologische uitvalsverschijnselen aanwezig zijn.
[Klimo 2005, Patchell 2005]

Er kan geen uitspraak worden gedaan over het effect op herstel van mobiliteit na chirurgie + radiotherapie ten opzichte van radiotherapie alleen bij patiënten met myelumcompressie en neurologische uitval door epidurale uitbreiding van wervelmetastasen.
[Patchell 2005, Rades 2010, 2011 en 2012, Lee 2014, Kim 2012, Loblaw 2011, George 2008, Klimo 2005]

Vanuit een kosteneffectiviteitsoogpunt bekeken, is het herstel en behoud van ambulantie, en daarmee kwaliteit van leven voor patiënten een na te streven doel. Twee kosteneffectiviteitsanalyses van de studie van Patchell suggereren dat chirurgie bij patiënten met myelumcompressie en neurologische uitval een kosteneffectieve behandeling is [Thomas 2006, Furlan 2012]. Omdat de toegevoegde waarde van chirurgie ten opzichte van radiotherapie nog onvoldoende bewezen is, dienen deze kosten-baten uitkomsten met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden.