Preventie van misselijkheid en/of braken als gevolg van antikankertherapie

Uitgangsvraag:  

Welke behandeling wordt aanbevolen ter preventie van misselijkheid en/of braken als gevolg van radiotherapie en chemotherapie bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode: consensus-based

Aanbevelingen

• Overweeg de patiënt het volgende te adviseren: Eet en drink niet bij bestraling in het buikgebied of bij de maag vanaf een half uur van tevoren tot een half uur erna.
• Geef bij minimaal emetogene (braakopwekkende) antikankertherapie metoclopramide 10 mg zo nodig tot 3dd.
• Geef bij laag emetogene antikankertherapie metoclopramide 10 mg zo nodig tot 3dd en ondansetron 8 mg 2dd op dag 1 van elke kuur.
• Geef bij matig emetogene antikankertherapie metoclopramide 10mg zo nodig tot 3dd, en ondansetron 8 mg 2dd en dexamethason 8 mg op dag 1.
• Geef bij hoog emetogene antikankertherapie metoclopramide 10mg zo nodig tot 3dd, en ondansetron 8 mg 2dd, dexamethason 8 mg en aprepitant 125 op dag 1, gevolgd door aprepitant 80 mg op dag 2-3, dexamethason 8 mg 1dd op dag 2-4 en olanzapine 2,5–5 mg 1-2dd op dag 1-4 (bij 1dd voor nacht innemen).
• Beschouw de combinatie van een anthracycline met cyclofosfamide als hoog emetogeen 
  • Geef op dag 1 metoclopramide 10mg zo nodig tot 3dd, en ondansetron 8 mg 2dd, dexamethason 8 mg 1dd en aprepitant 125 mg 1dd, 
  • op dag 2-3 gevolgd door aprepitant 80 mg 1dd, 
  • olanzapine 2,5-5 mg 1-2dd op dag 1-4 (bij 1dd in de nacht innemen)
  • laat de dexamethason op dag 2-4 weg.
• Beschouw cisplatine 40 mg/m2 in het kader van chemoradiatie als hoog emetogeen. Geef hierbij metoclopramide 10 mg zo nodig tot 3dd, en ondansetron 8 mg 2dd, dexamethason 8 mg 1 dd en aprepitant 125 mg 1dd op dag 1, gevolgd door aprepitant 80 mg 1dd op dag 2-3.
• Voeg dexamethason 8 mg 1dd p.o. en aprepitant 125 mg 1dd op dag 1 en aprepitant 80 mg op dag 2-3 toe aan carboplatine met een dosering van area under the curve (AUC) ≥5 (aangezien de emetogeniciteit hiervan aan de hoge kant van het matig emetogene spectrum lijkt te zijn).
• Geef bij anticipatoire misselijkheid lorazepam 0.5 tot 2 mg per os in de avond en ochtend voor start van de chemotherapie.
• Start bij aanhoudende misselijkheid en braken olanzapine 2,5-5 mg 1-2dd. 
  • Overweeg dit gedurende drie dagen te geven en bij de volgende kuur een anti-emetica schema te geven wat bij een hoger emetogeen risico hoort.
  • Overweeg de dosering te verhogen naar 1dd 10 mg indien olanzapine al onderdeel was van het profylactische schema, en de slaperigheid als bijwerking meeviel.
• Geef in andere gevallen (als olanzapine geen optie is) een middel uit een andere klasse (waarbij eerste keus een benzodiazepine is, zie voor suggesties hoofdstuk 4.4, tabel 1 en 2).
• Dien waar mogelijk medicatie ter preventie van antikankertherapie geïnduceerde misselijkheid oraal toe. Intraveneuze toediening (op de dagbehandeling, tijdens de kuur zelf) heeft een plaats als de patiënt bijvoorbeeld thuis vergeten is medicatie in te nemen.
   

Verantwoording van de aanbevelingen

De aanbevelingen zijn grotendeels gebaseerd op de richtlijn van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) ten aanzien van anti-emetica uit 2020 en de European Society of Medical Oncology (ESMO) richtlijn ‘Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting’ uit 2023 en waar nodig geacht door de werkgroep aangepast aan de Nederlandse praktijk. 

Algemeen

Misselijkheid en/of braken is een veel voorkomende bijwerking van antikankertherapie. Als het optreedt, vermindert dit de kwaliteit van leven van patiënten, kan het de voedingstoestand van patiënten verslechteren en is het in sommige gevallen nodig om de dosering van de antikankerherapie te verlagen, waardoor deze aan effectiviteit inboet. Daarom is het belangrijkste onderdeel van de aanpak van antikankertherapie geïnduceerde misselijkheid de preventie ervan en uitleg aan patiënten over het belang van preventie.
Antikankertherapie geïnduceerde misselijkheid en braken kan in drie typen worden onderverdeeld:

1.  Acute misselijkheid (merendeels serotonine-gerelateerd): ontstaat binnen 24 uur na toediening van de antikankertherapie.
2. Vertraagde misselijkheid (merendeels substance-P gerelateerd): ontstaat na 24 tot 48 uur en kan tot 5 dagen na de kuur aanhouden.
3. Anticipatoire misselijkheid (psychogeen braken): kan ontstaan voorafgaand aan tweede of latere toediening van een eerder gegeven cytostaticum, na slechte ervaringen wat misselijkheid betreft bij voorgaande kuur.

Daarnaast kan ook refractaire of doorbraak-misselijkheid en/of braken worden onderscheiden.

Emetogene risico van antikankertherapie
Het emetogene risico van antikankertherapie is afhankelijk van de soort, toedieningswijze en dosering. Het emetogene effect van antikankertherapie wordt onderverdeeld in verschillende risicogroepen:

• Hoog emetogeen: >90% van de patiënten ervaart misselijkheid en/of braken.
• Matig emetogeen: 30–90% van de patiënten ervaart misselijkheid en/of braken.
• Laag emetogeen: 10–30% van de patiënten ervaart misselijkheid en/of braken.
• Minimaal emetogeen: <10% van de patiënten ervaart misselijkheid en/of braken. 

Zie de ESMO-richtlijn voor een indeling van intraveneuze antikankertherapie en orale antikankertherapie op basis van het emetogene risico. 

Preventie bij antikankertherapie

Waar mogelijk gaat de voorkeur uit naar het oraal toedienen van de medicatie ter preventie van antikankertherapie geïnduceerde misselijkheid en braken. Intraveneuze toediening vindt plaats, bijvoorbeeld wanneer de patiënt thuis vergeten is om de medicatie in te nemen.

Dag 1 (= dag van kuur): De basis van de preventie van acute misselijkheid en braken bestaat uit metoclopramide zo nodig 10 mg. 

• Bij minimaal emetogene antikankertherapie wordt dit als enige voorgeschreven. 
• Bij laag emetogene antikankertherapie wordt hier een 5HT3-antagonist oraal of intraveneus aan toegevoegd en bij matig emetogene antikankertherapie wordt ook dexamethason oraal of intraveneus toegevoegd. 
• Aan een hoog emetogene antikankertherapie worden dan tot slot nog een NK1-antagonist en olanzapine toegevoegd. 

Dag 2-4: De medicamenteuze preventie van vertraagde misselijkheid en braken neemt over het algemeen drie dagen in beslag. 

• Bij minimaal en laag emetogene antikankertherapie is metoclopramide zo nodig voldoende. 
• Bij matig emetogene antikankertherapie wordt standaard metoclopramide op dag 2-4 gegeven. 
• Aan een hoog emetogene antikankertherapie wordt zowel dexamethason op dag 2-4 als olanzapine op dag 2-4 en een NK1-antagonist op dag 2 en 3 toegevoegd. 

Zie tabel 1 voor een schematische weergave van de anti-emetica schema’s ter preventie van misselijkheid en braken als gevolg van chemotherapie.

Tabel 1 - Preventie van acute en vertraagde misselijkheid en braken (antikankertherapie)
 

Combinaties van antikankertherapie en meerdaagse kuren

Bij combinaties van antikankertherapie wordt het anti-emetica schema gevolgd van het cytostaticum met het hoogste emetogene risico. Als enige uitzondering geldt de combinatie anthracycline met cyclofosfamide die beide matig emetogeen zijn, maar in combinatie als hoog emetogeen worden beschouwd.
Bij meerdaagse kuren kunnen de acute en vertraagde fase elkaar overlappen en is het moeilijk om een geschikt schema samen te stellen. Hierbij worden de volgende principes aangehouden:

• Een 5HT3-antagonist wordt oraal of intraveneus toegediend vóór iedere eerste dagelijkse gift van een antikankertherapie met een hoog of matig emetogeen risico.
• Dexamethason wordt éénmaal daags oraal of intraveneus toegediend vóór iedere eerste dagelijkse gift van een cytostaticum met een hoog of matig emetogeen risico.
• Dexamethason oraal wordt tot 2-3 dagen na de laatste dag van de meerdaagse kuren doorgegeven, indien er een hoog risico is op vertraagde misselijkheid en/of braken. 

Bij patiënten die een vijfdaagse cisplatine-kuur krijgen wordt 1dd 2,5–5 mg olanzapine voor de nacht toegevoegd t/m 2 dagen na de laatste dag van de kuur.
Immuuntherapie
Alle checkpointinhibitors (een vorm van immuuntherapie) worden als minimaal emetogeen geclassificeerd. Hoewel het gebruik van dexamethason als preventief anti-emeticum in veel trial protocollen met checkpointinhibitors werd verboden, is er geen bewijs dat dexamethason afbreuk doet aan het effect van immuuntherapie. Er is daarom geen reden om het niet te geven bij misselijkheid en braken bij checkpointinhibitors.

Orale antikankertherapie
De emetogene classificatie van orale antikankertherapie is gebaseerd op het cumulatieve emetogene risico van een complete cyclus van het orale cytostaticum. Bij continue toediening van orale antikankertherapie verdwijnt het onderscheid in een acute en vertraagde fase van misselijkheid en/of braken. Over het algemeen zijn bij orale kuren alleen zo nodig anti-emetica geïndiceerd. Echter, met name bij doelgerichte therapieën wordt vaker dan bij orale chemotherapie misselijkheid gezien waarbij preventieve medicatie wordt geadviseerd.

Overige overwegingen 

• De advies dosering dexamethason op dag 2-4 is 1dd 8 mg (in plaats van 2dd 4 mg zoals in de ESMO richtlijn), gezien dosering eenmaal per dag farmacokinetisch adequaat en patiëntvriendelijker is. 
• De aanbeveling om olanzapine toe te voegen aan een preventief anti-emetica schema bij hoog emetogene antikankertherapie is overgenomen uit de 2023 ESMO richtlijn en is gebaseerd op vier randomized trials van voldoende kwaliteit.
• De advies dosering olanzapine is 2,5-5 mg in plaats van 10 mg, gezien de hogere dosering in de praktijk gepaard gaat met meer sufheid en de 5 mg dosering even effectief lijkt te zijn o.b.v. twee randomized trials zoals beschreven in de 2023 ESMO richtlijn. 
• Van de combinatie metoclopramide en olanzapine is een interactie beschreven die potentieel QTc tijd verlenging kan induceren. In de praktijk blijkt dit een verlenging van hooguit enkele milliseconden te zijn en levert dit bijna nooit een probleem op.

Anticipatoire misselijkheid en/of braken

Anticipatoire misselijkheid wordt beschouwd als een mechanisme waarbij een patiënt geconditioneerd wordt door bepaalde prikkels die met het ziekenhuis of toediening van de antikankertherapie te maken hebben en die daarbij misselijkheid en/of braken opwekken. Anticipatoire misselijkheid en braken komen respectievelijk voor bij ongeveer 10% en 3% van de patiënten die chemotherapie ondergaan. Het risico neemt toe naarmate er meer kuren doorlopen zijn. De belangrijkste risicofactor is slecht gereguleerde misselijkheid bij de eerste kuur, daarnaast spelen misselijkheid in het verleden en mogelijk ook angst een rol. 
Zodra anticipatoire misselijkheid en/of braken optreedt, is dit farmacologisch moeilijk te behandelen. Benzodiazepines zijn middel van eerste keus ter secundaire preventie, bijvoorbeeld lorazepam 0,5-2 mg per os in de avond en ochtend voor start van antikankertherapie. Overwogen kan worden dit enkele dagen voort te zetten. 

Aanhoudende misselijkheid en/of braken

Aanhoudende misselijkheid (ook wel ‘doorbraak-misselijkheid’ genoemd) is een lastig probleem waar nog geen goed onderbouwde behandeling voor bestaat. Het lijkt logisch om een anti-emeticum toe te voegen met een ander werkingsmechanisme dan de anti-emetica die reeds ter profylaxe zijn gegeven. Olanzapine lijkt hierbij de meest onderzochte en meest werkzame optie te zijn. Dit lijkt zowel in de acute als in de vertraagde fase van misselijkheid als gevolg van chemotherapie effect te hebben. In de acute fase wordt olanzapine 2,5-5 mg gegeven gedurende drie dagen, bij voorkeur in de avond (vanwege de bijwerking slaperigheid). Indien olanzapine al onderdeel was van het profylactische schema, en de slaperigheid als bijwerking meeviel, kan deze opgehoogd worden naar 1dd 10 mg. In andere gevallen een middel uit een andere klasse geven (waarbij eerste keus benzodiazepine zoals lorazepam is). Hierbij is van belang om mee te nemen dat benzodiazepines voor deze toepassing niet meer vergoed worden door de zorgverzekeraar. Zo nodig kan de benzodiazepine gecombineerd worden met metoclopramide.
Bij een volgende kuur met dezelfde antikankertherapie wordt geadviseerd om een anti-emetica schema voor te schrijven wat past bij een hoger emetogeen risico dan bij de huidige kuur was gegeven (dus als bij de huidige kuur een matig emetogeen schema was voorgeschreven, wordt bij de volgende kuren een hoog emetogeen schema voorgeschreven).

Haalbaarheid 

Alle geadviseerde middelen zijn beschikbaar in Nederland en de adviezen zouden daarom haalbaar moeten zijn. Voor adequate en uniforme toepassing van de aanbevelingen in een ziekenhuis kan het zinvol zijn om een lokale versie te schrijven en te bespreken met betrokken vakgroepen zoals oncologen en apothekers. De implementatie kan worden vergemakkelijkt door een standaardmedicatieopdracht per anti-emetica schema in het EPD  op te stellen.
 

Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann C.H, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- en radiotherapy-induced nausea and vomiting. Esmo Open 2024; Feb;9(2):102195. 

Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 2020;38(24):2782-2797.