Beleid - Behandeling van de oorzaak

Uitgangsvraag:

Wat wordt aanbevolen ten aanzien van de behandeling van de oorzaak bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken?

Methode: consensus-based (geen systematisch literatuuronderzoek)

Aanbevelingen

• Behandel oorzaken afhankelijk van de mogelijkheden en wensen van patiënt:
  • Antitumorbehandeling wordt ingezet bij een redelijke kans op respons en geringe kans op bijwerkingen. Overleg hiervoor met regiebehandelaar. 
  • Overleg met een MDL-arts bij een hoge obstructie door een distaal maagcarcinoom, duodenum carcinoom of doorgroeiend pancreascarcinoom of een endoechografische gastrojejunostomie (EUS-GEJ) mogelijk is. Alternatief bij korte levensverwachting is een stent. Indien beiden technisch niet haalbaar zijn overleg met een chirurg voor een chirurgische gastroenterostomie (Chi-GEJ) met of zonder partitionering. 
• Overweeg bij pre-existente gastroparese de inzet van prokinetische middelen, oorzakelijke en symptomatische behandelingen om de maagmotiliteit te verbeteren en misselijkheid en braken te beheersen. Als de gebruikelijke medicatie, zoals beschreven in deze richtlijn, geen effect hebben, wordt geadviseerd te overleggen met een MDL-arts voor eventuele alternatieven (medicamenteus of endoscopische procedures).
  • Behandel mogelijke refluxoesofagitis met een protonpomp inhibitor. 
  • Behandel een candida oesofagitis met fluconazol oplaaddosis 200 mg, gevolgd door 100 mg 1dd voor 14 dagen.
  • Behandel obstipatie volgens de richtlijn obstipatie in de palliatieve fase. 
  • Behandel ileus volgens de richtlijn ileus in de palliatieve fase.
  • Behandel symptomatische ascites volgens richtlijn ascites in de palliatieve fase.
  • Bij misselijkheid als gevolg van medicatie: staak deze, pas de dosis aan of schakel over naar een alternatief geneesmiddel dat minder misselijkheid veroorzaakt.
  • Herken elektrolytstoornissen en behandel, mits de inspanning voor patiënt niet groter is dan de verwachte opbrengst.
  • Bij misselijkheid gecombineerd met duizeligheidsklachten door aandoening van het evenwichtsorgaan, behandel met niet-medicamenteuze behandelingen als vestibulaire revalidatie en medicamenteuze behandeling met metoclopramide 10 mg 3dd.
  • Als angst een rol speelt, heb hier aandacht voor. Zie richtlijn angst in de palliatieve fase. 
  • Bij pijn als oorzaak van misselijkheid: behandel pijn volgens de Richtlijn Pijn bij patiënten met kanker in de palliatieve fase of de richtlijn pijn bij gevorderde stadia COPD of hartfalen
  • Bij hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen die verhoogde intracraniële drukverhoging geven en daarbij misselijkheid en braken: overleg met een neuroloog voor eventueel een lumbaalpunctie, ventriculoperitoneale drain,  radiotherapie of dexamethason. Zie de richtlijn Hersenmetastasen. 
     

Misselijkheid en/of braken kan rechtstreeks behandeld worden door de oorzaak aan te pakken (stap 1) en/of indirect door receptoren en neurotransmitters te beïnvloeden.

De studie van Hardy beschreef dat de keuze van de anti-emetica op basis van de oorzaak redelijk effectief is bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. Patiënten kregen medicatie passende bij de belangrijkste oorzaak of direct haloperidol. Hieruit bleek dat er een sneller effect werd bereikt bij een oorzaakgerichte behandeling, maar dat het voordeel niet aanhield na 72 uur. De primaire uitkomst was effect na 72 uur. Secundaire uitkomsten zoals effect na 24 uur is minder betrouwbaar door mogelijke bias en daarom concludeert de werkgroep dat oorzaakgerichte symptomatische behandeling sneller effect heeft dan symptomatische behandeling (in ieder geval in de eerste 24 uur). 

Bij een patiënt in de laatste levensfase wordt vaak empirische behandeling verkozen boven een oorzakelijke aanpak wegens een veelvoud aan bijdragende factoren [Hardy 2018]. Bentley onderzocht de effectiviteit van oorzakelijke behandeling van misselijkheid in een audit bij 37 palliatieve care units bij 40 patiënten. Door anti-emetica op grond van een waarschijnlijkheidsdiagnose voor te schrijven werd een goede symptoombestrijding bereikt in 82% van de gevallen bij misselijkheid en in 84% van de gevallen bij braken in een gemiddelde tijd van drie tot vier dagen [Bentley 2001].

Meer specifiek kan men volgende oorzaken overwegen en indien nodig behandelen: 
1) Tumorgerelateerd: Chemotherapie kan misselijkheid veroorzaken, maar in sommige gevallen kan het gericht behandelen van de kanker met chemotherapie de omvang van de tumor verminderen, waardoor misselijkheid wordt verlicht. Ook andere vormen van systemische behandeling en radiotherapie kunnen hiervoor worden gebruikt. Hierbij is het belangrijk om te beseffen dat het effect van een dergelijke antikanker therapie pas intreedt bij verkleining van de tumor, wat enkele weken kan duren. In specifieke gevallen (zoals ileus) kan chirurgie overwogen worden. Zie ook richtlijn; https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/ileus. Dit is bedoeld voor internisten en andere medisch specialisten. Andere beroepsgroepen kunnen hier desgewenst gebruik van maken.

In de richtlijn ileus is het gastric outlet obstructie syndroom (GOO) niet opgenomen. Dit is een klinisch beeld gekenmerkt door misselijkheid en braken, buikpijn, snel vol gevoel en gewichtsverlies door verstoorde passage van voedsel van de maag naar de dunne darm door een mechanische of functionele obstructie van maag of twaalfvingerige darm. Veel voorkomende maligne oorzaken van een GOO zijn een distaal maagcarcinoom, doorgroeiend pancreascarcinoom, duodenumcarcinoom, extrinsieke compressie door metastase of doorgroei. Dit is bedoeld voor internisten en andere medisch specialisten. Andere beroepsgroepen kunnen hier desgewenst gebruik van maken.

Bij acute presentatie wordt aanbevolen om orale intake te staken en een maaghevel te plaatsen om de klachten acuut te verminderen en aspiratie te voorkomen. Tevens wordt aanbevolen een voedingssonde tot voorbij de stenose te plaatsen zodat sondevoeding kan worden gestart. Tevens kan op deze manier worden beoordeeld of voeding distaal van de stenose wordt getolereerd, of dat er sprake is van meer diffuse motiliteitsstoornissen of meerdere obstructies distaal van de vernauwing. Als voeding via de sonde wordt verdragen kan worden gekozen voor een alternatieve lange termijn oplossing. 
 
Meerdere methoden kunnen de obstructie passeren of opheffen. Dit zijn:

• Niets per os en permanente voeding via een sonde;
• duodenumstent;
• EUS geleide gastro-jejunostomie (EUS-GEJ);
• chirurgisch aangelegde gastro-jejunostomie (CHI-GEJ). 

• Permanente voeding via een sonde heeft als duidelijk nadeel, dat frequente wisseling van de voedingssonde noodzakelijk kan zijn door obstructie of dislocatie van de sonde. Daarnaast wordt door het merendeel van de patiënten een langdurig verblijf van een neus-duodenumsonde als erg onaangenaam ervaren door bijkomende klachten t.g.v. rhinitis en pharyngitis. Tevens staat deze optie het hervatten van orale voeding maar beperkt toe, hoewel dit wel sterk de kwaliteit van leven van patiënten bepaalt. Langdurige voeding via een voedingssonde wordt daarom niet aanbevolen, er kan beter voor een andere oplossing worden gekozen.  

De keuze voor een van de andere opties is afhankelijk van de technische mogelijkheden, verwachte levensverwachting en wensen van de patiënt. 

• Een duodenumstent valt te overwegen bij een zeer korte levensverwachting en de wens tot directe symptoombestrijding, of wanneer EUS-GEJ of CHI-GEJ technisch niet mogelijk zijn. De duodenumstent heeft als duidelijk nadeel dat er een grote kans is op re-obstructie door ingroei van tumor. In de voortijdig afgebroken gerandomiseerde studie die een duodenumstent vergeleek met een CHI-GEJ (SUSTENT studie) leidde de duodenumstent sneller tot het hervatten van orale inname, maar bleek deze op de lange termijn minder succesvol dan CHI-GEJ door stent re-obstructie [Jeurnink 2010]. In een ad-hoc analyse bleek de WHO performance score het meest voorspellend voor algemene overleving, en werd geadviseerd bij WHO-3-4 patiënten een duodenumstent te plaatsen, maar bij WHO 1-2 patiënten een CHI-GEJ [Jeurnink 2011]. In een meer recente gerandomiseerde studie die duodenumstent vergeleek met EUS-GEJ (DRA-GOO studie), werden 97 patiënten geïncludeerd (48 patiënten naar de EUS-GE-groep en 49 naar de duodenale stentgroep). Alle patiënten voltooiden de follow-up en werden geanalyseerd. Een re-interventie binnen 6 maanden was nodig bij twee (4%) patiënten in de EUS-GEJ-groep en 14 (29%) in de duodenum stentgroep (p=0,0020; risico-ratio 0,15 [95% CI 0,04-0,61]). De voedselpassage bleef veel langer bestaan in de EUS-GEJ-groep dan in de duodenumstent groep (HR 0,13 [95% CI 0,08-0,22], log-rank p<0,0001). De GOOS (Gastric Outlet Obstruction Score) was na 1 maand significant beter in de EUS-GEJ-groep (2,41 [SD 0,7]) dan in de duodenum stentgroep (1,91 [SD 0,9], p=0,012)[Teoh 2024]. Wederom bleek de duodenumstent geassocieerd met een hoge re-obstructie op de lange termijn, en daarom is de duodenumstent alleen een goed alternatief bij korte levensverwachting. 

• Endoechografische gastro jejunostomie (EUS-GEJ) of chirurgische gastroenterostomie (Chi-GEJ). Een EUS-GEJ lijkt te zorgen voor snel hervatten van orale inname zonder grote risico’s op complicaties en re-interventies en heeft daarom de voorkeur boven een stent of een chirurgische gastroenterostomie met of zonder partitionering. Partitionering bij een gastroenterostomie is het chirurgisch verdelen van de maag (meestal gedeeltelijk) om de voedselpassage te richten naar een kunstmatige verbinding met de dunne darm, terwijl een deel van de maagfunctie behouden blijft. Indien een EUS-GEJ technisch niet mogelijk is of patiënt hiervoor niet verwezen wenst te worden, kan als alternatief gekozen worden voor een stent of een chirurgische gastroenterostomie (eventueel met partitionering) of best supportive care. Recent heeft een directe vergelijking plaatsgevonden tussen een EUS-GEJ en een CHI-GEJ in een gerandomiseerde studie (ENDURO-studie). Na inclusie van 98 patiënten (48 in de EUS-GEJ groep en 50 patiënten in de CHI-GEJ groep) en een follow-up van zes maanden, bleek de EUS-GEJ beduidend sneller te leiden tot het hervatten van orale inname (mediaan één dag versus drie dagen HR 2.21 95%CI 1.43-3.42, p<0.001), bij een gelijk aantal re-interventies t.g.v. re-obstructie (10% EUS-GEJ vs 12% CHI-GEJ). [Kastelijn 2023]. Op basis van deze studie bestaat er een voorkeur voor het plaatsen van een EUS-GEJ als eerste optie.  Ramos et al. onderzocht de rol van partitionering van de maag distaal van de CHI-GEJ in een monocentisch, gerandomiseerd, parallel, open-label onderzoek uitgevoerd over een periode van zeven jaar. In deze studie werden 25 patiënten toegewezen aan de gastrojejunostomie-groep en 27 aan de partitionering-groep. Beide groepen waren vergelijkbaar qua leeftijd, geslacht, gewicht, klinische prestaties en het vermogen om een orale voeding te accepteren. Patiënten in de partitionering-groep keerden significant vaker terug naar een normaal dieet (96% versus 72%; P = 0,022). Bij follow-up na de operatie was er geen significant verschil in het behoud van orale inname of gewicht tussen de groepen [Ramos 2024]. 

Zowel uit de SUSTENT-studie, als ook uit de ENDURO studie blijkt de overleving van mensen met een GOO door een obstructie in het duodenum beperkt. In de ENDURO studie bleek 83% van de patiënten binnen drie maanden na diagnose van de GOO te zijn overleden. Daarom adviseert de werkgroep om de keuze voor een specifieke behandeling ook af te wegen t.o.v. een best supportive care zonder interventie om de voedselinname te hervatten.  

2) Bij pre-existente gastroparese kunnen prokinetische middelen, oorzakelijke en symptomatische behandelingen overwogen worden om de maagmotiliteit te verbeteren en misselijkheid en braken te beheersen. Als de gebruikelijke medicatie, zoals beschreven in deze richtlijn, geen effect hebben, wordt geadviseerd te overleggen met een MDL-arts voor alternatieven als erytromycine en of prucolapride. 

3) Gastritis, reflux oesofagitis dan wel een candida oesofagitis kunnen ook misselijkheid geven, waarvoor een protonpompinhibitor 40 mg 2dd en bij een candida fluconazol oplaaddosis 200 mg, gevolgd door 100 mg 1dd voor 14 dagen wordt geadviseerd. 

4) Bij obstipatie, ileus, ascites, hersenmetastasen, leptomeningeale metastasen,  angst, pijn,  wordt verwezen naar de desbetreffende richtlijnen palliatieve zorg.

5) Geneesmiddel gerelateerde misselijkheid is een veelvoorkomend probleem, vooral door het gebruik van verschillende medicatie die misselijkheid kunnen veroorzaken, zoals opioïden, chemotherapie of andere symptomatische behandelingen. Het aanpakken van geneesmiddel gerelateerde misselijkheid in de palliatieve zorg vereist zorgvuldige afwegingen, aangezien het doel is om de patiënt zo comfortabel mogelijk te maken. Waar mogelijk stop medicatie die misselijkheid veroorzaakt, pas dosis aan of schakel over naar een ander middel.

6) Misselijkheid door een probleem van het evenwichtsorgaan (vestibulair) komt in de palliatieve fase minder vaak voor dan andere oorzaken van misselijkheid. Als de misselijkheid gepaard gaat met (draai)duizeligheidsklachten is het wel verstandig dit te analyseren en zo mogelijk te behandelen. Zie hiervoor de NHG-standaard Duizeligheid.  
 

Bentley A, Boyd K (2001) Use of clinical pictures in the management of nausea and vomiting: a prospective audit. Palliat Med 15:247–253.

Fugazza A, Andreozzi M, Asadzadeh Aghdaei H, Insausti A, Spadaccini M, Colombo M, Carrara S, Terrin M, De Marco A, Franchellucci G, Khalaf K, Ketabi Moghadam P, Ferrari C, Anderloni A, Capretti G, Nappo G, Zerbi A, Repici A. Management of Malignant Gastric Outlet Obstruction: A Comprehensive Review on the Old, the Classic and the Innovative Approaches. Medicina (Kaunas). 2024 Apr 16;60(4):638. 

Govindarajan KK. Revisiting malignant gastric outlet obstruction: Where do we stand? World J Gastrointest Endosc. 2025 Jan 16;17(1):100472. 

Hardy J, Skerman H, Glare P, Philip J, Hudson P, Mitchell G, Martin P, Spruyt O, Currow D, Yates P. A randomized open-label study of guideline-driven antiemetic therapy versus single agent antiemetic therapy in patients with advanced cancer and nausea not related to anticancer treatment. BMC Cancer. 2018 May 2;18(1):510.

Harris DG(2010) Harris DG. Nauseand vomitinin advanced cancer. Br Med Bull 2010; 96: 175-85.
Jeurnink SM, Steyerberg EW, van Hooft JE, van Eijck CH, Schwartz MP, Vleggaar FP, Kuipers EJ, Siersema PD; Dutch SUSTENT Study Group. Surgical gastrojejunostomy or endoscopic stent placement for the palliation of malignant gastric outlet obstruction (SUSTENT study): a multicenter randomized trial. Gastrointest Endosc. 2010 Mar;71(3):490-9. 

Jeurnink SM, Steyerberg EW, Vleggaar FP, van Eijck CH, van Hooft JE, Schwartz MP, Kuipers EJ, Siersema PD; Dutch SUSTENT Study Group. Predictors of survival in patients with malignant gastric outlet obstruction: a patient-oriented decision approach for palliative treatment. Dig Liver Dis. 2011 Jul;43(7):548-52. 

Kastelijn JB, van de Pavert YL, Besselink MG, Fockens P, Voermans RP, van Wanrooij RLJ, de Wijkerslooth TR, Curvers WL, de Hingh IHJT, Bruno MJ, Koerkamp BG, Patijn GA, Poen AC, van Hooft JE, Inderson A, Mieog JSD, Poley JW, Bijlsma A, Lips DJ, Venneman NG, Verdonk RC, van Dullemen HM, Hoogwater FJH, Frederix GWJ, Molenaar IQ, Welsing PMJ, Moons LMG, van Santvoort HC, Vleggaar FP; Dutch Pancreatic Cancer Group. Endoscopic ultrasonography-guided gastroenterostomy versus surgical gastrojejunostomy for palliation of malignant gastric outlet obstruction (ENDURO): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2023 Sep 25;24(1):608.

Ramos MFKP, Pereira MA, Dias AR, Yagi OK, Zilberstein B, Ribeiro-Junior U. Gastric partitioning versus gastrojejunostomy for gastric outlet obstruction due to unresectable gastric cancer: randomized clinical trial. BJS Open. 2024 Dec 30;9(1):zrae152. 

Teoh AYB, Lakhtakia S, Tarantino I, Perez-Miranda M, Kunda R, Maluf-Filho F, Dhir V, Basha J, Chan SM, Ligresti D, Ma MTW, de la Serna-Higuera C, Yip HC, Ng EKW, Chiu PWY, Itoi T. Endoscopic ultrasonography-guided gastroenterostomy versus uncovered duodenal metal stenting for unresectable malignant gastric outlet obstruction (DRA-GOO): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024 Feb;9(2):124-132.