Medicamenteuze interventies

Uitgangsvraag

Hoe kan medicamenteuze behandeling worden ingezet ter behandeling van patiënten met slaapproblemen in de laatste drie levensmaanden? 

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van de slaapproblemen voordat slaapmedicatie wordt voorgeschreven.
• Overweeg bij slaapproblemen bij patiënten in de palliatieve fase met levensverwachting korter dan drie maanden medicamenteuze behandeling, wanneer psychosociale behandelingen niet of niet voldoende effectief zijn, met één van de volgende benzodiazepines met een middellange werkingsduur:
  • temazepam 10 mg, eventueel te verhogen naar 20 mg 
  • lormetazepam 0,5 mg, eventueel te verhogen tot 2 mg 
  • lorazepam 1 mg eventueel te verhogen naar 2 mg (bij combinatie slaapproblemen en angst)
• Overweeg als tweede keus, wanneer bovengenoemde middelen niet werken, een ander benzodiazepine of een ‘Z-middel’:
  • midazolam 3,75-15 mg
  • zolpidem 5-10 mg
  • zopiclon 7,5 mg
• Houd rekening met de mogelijke bijwerkingen van benzodiazepines, zoals valrisico, cognitieve problemen, sufheid en afvlakking van emoties. Bij benzodiazepines met een korte werkingsduur is er een vergroot risico op reboundeffect, dus slapeloosheid na staken.
• Houd bij de keuze van de dosering rekening met al bestaand gebruik van benzodiazepines of Z-middelen, mogelijk is dan een hogere dosering nodig.
• Wees terughoudend met het voorschrijven van mirtazapine en amitriptyline als slaapmedicatie. Overweeg mirtazapine 3,75-15 mg of amitriptyline 10-25 mg als derde keus alleen als de eerste en tweede keus middelen niet of niet voldoende effectief zijn of als er contra-indicaties zijn voor benzodiazepines of Z-middelen. In dit geval heeft mirtazapine de voorkeur indien er ook sprake is van angst en/of depressieve klachten en amitriptyline indien er ook sprake is van neuropathische pijn. Neem hierbij de regels voor off-label voorschrijven zoals geformuleerd door het Zorginstituut Nederland in acht. Wees alert op de bijwerkingen, m.n. droge mond, hoofdpijn, duizeligheid en verwardheid en bij amitriptyline daarnaast ook ritmestoornissen, obstipatie en urineretentie.   
• Overweeg om bij een patiënt met slikproblemen midazolam 2,5-5 mg of lorazepam 1 of 2 mg subcutaan voor te schrijven. Eventueel lorazepam 1 of 2 mg sublinguaal. Een andere mogelijkheid is midazolam 2,5-10 mg oromucosaal.
• Temazepam rectaal of midazolam neusspray worden afgeraden. 
• Overweeg, wanneer bovenstaande middelen niet of niet voldoende snel effectief zijn, midazolam in een subcutane pomp alleen gedurende de nacht toe te dienen. Start 5 mg per 8 uur gedurende de nacht, maximaal 10 mg per 8 uur gedurende de nacht. 
• Evalueer het effect van de ingezette behandeling of wijziging van behandeling bij het volgende contactmoment.
• Houd er rekening mee dat niet alle in de richtlijn genoemde middelen door de zorgverzekeraar vergoed worden. Informeer bij zorgverzekeraar van de patiënt naar vergoeding in de palliatieve fase.

Onderzoeksvraag

Wat is het effect van medicamenteuze interventies op het verminderen van slaapproblemen bij patiënten in de palliatieve fase? 

Tabel 1. PICO (review protocol is opgenomen in bijlage Zoekverantwoording).

P	Patiënten in de palliatieve fase (1 jaar voor sterfte), ≥ 18 jaar met als klacht slecht slapen (insomnia).
I	Medicamenteuze behandeling met benzodiazepine-agonisten, melatonine, antipsychotica, antidepressiva, valeriaan, intermitterende sedatie, CBD-olie.
C	Placebo, gebruikelijke zorg, andere interventie (medicamenteus of niet medicamenteus).
O	Kritisch: Verbeterde slaapkwaliteit volgens de patiënt (ENG: Subjective sleep quality; bijwerkingen (nadruk geheugenverlies). Belangrijk: Sleep efficiency, insomnia severity, Secondary outcomes of sleep onset latency (SOL), wake after sleep onset (WASO), number of nocturnal awakenings (NA), total sleep time (TST), total time in bed (TIB).

Selectie van studies met focus op palliatieve fase

Op 23 mei 2022 is er een search uitgevoerd in de PsychInfo, Medline, Embase en Cinahl databanken. De specifieke searchtermen zijn in bijlage Zoekverantwoording in het reviewprotocol opgenomen. Er is specifiek gekeken naar systematische reviews, meta-analyses en RCT’s. Na beoordeling op titel en abstract bleven zeven referenties over voor de selectie op basis van de volledige teksten [Simon 2020, Rasmussen 2015, Nzwalo 2020, Zaporowska-Stachowiak 2019, Davis 2021, Tiryaki 2017 en Hirst 2013]. Na het beoordelen van de volledige tekst is er één RCT [Rasmussen 2015] geïncludeerd. Redenen van exclusie waren het niet voldoen aan de PICO en het intrekken van de review door de auteurs. Op 5 juni 2022 is er een aanvullende search uitgevoerd in de PsychInfo, Medline en Embase databanken. De specifieke searchtermen zijn in bijlage Zoekverantwoording opgenomen. De search leverde 466 referenties op. Na ontdubbelen en verouderde reviews verwijderd te hebben bleven er 226 referenties over. Na beoordeling op titel en abstract bleef één referentie over voor de selectie op basis van de volledige teksten. Dit artikel [Mücke 2018] is meegenomen in de resultaten. 

Resultaten voor palliatieve fase

Beschrijving Rasmussen [2015]
Rasmussen en collega’s hebben in 2015 een RCT uitgevoerd waarin ze het effect van melatonine op fysieke moeheid en andere symptomen hebben onderzocht bij patiënten met gevorderde kanker en slaapproblemen die palliatieve zorg ontvingen. De participanten hadden histologisch vastgestelde stadium IV kanker (volgens TNM-classificatie) en rapporteerden een significant gevoel van moe zijn op de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 15 Palliative Version (EORTC QLQ-C15-PAL). De studie was ingedeeld in twee fases: fase 1 had een prospectief, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd en cross-over design. Fase 2 daarentegen was een prospectieve open-label studie, wat verder niet besproken zal worden. Tijdens de eerste fase kregen patiënten een week lang orale melatonine (20 mg) of een placebo een uur voor het slapen toegediend, waarna een cross-over plaatsvond van een week. De uitkomsten zijn gemeten met de Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20) en de EORTC QLQ-C15-PAL. Fysieke moeheid was de primaire uitkomst en als secundaire uitkomst is o.a. insomnia gemeten. In totaal zijn 72 patiënten willekeurig ingedeeld in arm 1 (n = 34) of arm 2 (n = 38). De gemiddelde leeftijd van was 64 jaar (arm 1) en 60 jaar (arm 2), en het percentage vrouw was 62% in arm 1 en 70% in arm 2. Uiteindelijk hebben 44 participanten fase 1 volledig afgerond (oftewel: minimaal vijf capsules geconsumeerd elke week en de vragenlijsten op de juiste dagen ingevuld). Er zijn geen aparte data gerapporteerd van voor de cross-over, alleen data van voor en na de cross-over samengenomen. In Figuur 1 is de risk of bias beoordeling weergegeven van de studie. Er zijn geen significante verschillen gevonden tussen de melatonine en placebo voor onder andere de secundaire uitkomst insomnia. De auteurs verklaarden de verslechtering in gemeten symptomen voor en na behandeling door de kritieke toestand van de palliatieve participanten. Zie tabel 2 voor een overzicht van de resultaten van de vergelijking tussen melatonine en placebo en het effect ervan op insomnia. In Figuur 2 is de forest plot van de data weergegeven.  

Figuur 1. Risk of Bias van Rasmussen [2015]

Tabel 2. Effect van melatonine vs. placebo op insomnia bij palliatieve kankerpatiënten

Figuur 2. Forest plot van resultaten Rasmussen [2015]

Beschrijving Mücke [2018] 
In 2018 is een systematische review uitgevoerd door Mücke en collega’s naar het gebruik van cannabinoïden in de palliatieve zorg. Er zijn in totaal negen RCT’s geïncludeerd met 1561 participanten, gediagnosticeerd met gevorderde of in de eindfase van een medische ziekte (bijv. kanker, dementie, HIV/AIDS).  
De interventies van de geïncludeerde RCT’s bestonden uit toediening van natuurlijke of synthetische cannabinoïden, vergeleken met een actieve controle of placebo. Verschillende uitkomstmaten zijn onderzocht, waaronder de kwaliteit van slaap. Twee studies met 203 kankerpatiënten rapporteerden over deze uitkomstmaat, gemeten met de Numerical Rating Scale en de Side Effect Survey. De geïncludeerde participanten in deze studies hadden een levensverwachting van minder dan twee tot drie maanden, met een leeftijd variërend van 39-43 jaar. Uit de resultaten bleek dat cannabinoïden niet effectiever waren dan placebo in het bevorderen van slaapkwaliteit (SMD= -0.09; 95% BI: -0.62, 0.43; I2 = 63%). In onderstaande tabel is een overzicht van dit resultaat weergegeven met de bijbehorende kwaliteit van het bewijs. 

Tabel 3. De effectiviteit van cannabinoïden vergeleken met placebo bij palliatieve kankerpatiënten

⨁OOO ZEER LAAG	Het bewijs is zeer onzeker over het effect van melatonine vergeleken met placebo op insomnia bij patiënten met kanker in de palliatieve fase.  [Rasmussen 2015]
⨁OOO ZEER LAAG	Het bewijs is onzeker over het effect van cannabinoïden vergeleken met placebo op slaapkwaliteit bij volwassen patiënten met kanker in de palliatieve zorg. [Mücke 2018]
GEEN EVIDENTIE	Er kan geen uitspraak worden gedaan op basis van gerandomiseerde studies over het effect van medicamenteuze behandeling met benzodiazepine-agonisten, antipsychotica, antidepressiva, valeriaan en intermitterende sedatie bij patiënten in de palliatieve fase.

 

Kwaliteit van het bewijs

De kwaliteit van het bewijs was zeer laag voor zowel het effect van melatonine op insomnia als het effect van cannabinoïden op slaapkwaliteit bij palliatieve kankerpatiënten. De redenen van deze zeer lage kwaliteit waren een ernstige onnauwkeurige effectschatting, kans op vertekening door gebreken in de onderzoeksopzet en bij cannabinoïden ook nog inconsistentie van de uitkomsten. 

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten

Behandeling met zowel melatonine als cannabinoïden lijkt geen effect te hebben op slaapproblemen bij patiënten (≥ 18 jaar) in de palliatieve fase. Over de effectiviteit van andere medicamenteuze interventies voor insomnia (benzodiazepine-agonisten, antipsychotica, antidepressiva, valeriaan en intermitterende sedatie) in de palliatieve fase is op dit moment niets bekend vanuit gecontroleerde gerandomiseerde studies. 

Inleiding

Bij slaapproblemen in de palliatieve fase bij patiënten met een levensverwachting korter dan 3 maanden is de eerste stap om, indien mogelijk, de oorzaak van de slaapproblemen te behandelen (zie module Behandeling oorzakelijke en beïnvloedende factoren) en het aanbieden van een psychosociale behandeling (zie module Psychosociale en complementaire interventies). Indien dat niet of niet voldoende effectief is, dan is medicatie te overwegen.

Er is opvallend weinig literatuur over slaapproblemen in de palliatieve fase en het literatuuronderzoek levert geen evidentie op voor medicamenteuze behandeling van slaapproblemen in de palliatieve fase. Echter, in de klinische praktijk wordt regelmatig medicatie voorgeschreven aan patiënten in de palliatieve fase met slaapproblemen, vooral benzodiazepines en de ‘Z-middelen’: zopiclon en zolpidem. Deze hebben een andere chemische structuur en zijn strikt genomen geen benzodiazepines, maar omdat het hypnotisch effect via de benzodiazepine-receptoren bereikt wordt, zijn het wel benzodiazepine-agonisten. 
Gezien het ontbreken van evidentie op basis van het literatuuronderzoek heeft de werkgroep naar aanvullende literatuur over slaapmedicatie in de algemene bevolking gezocht. Daarnaast heeft de werkgroep een korte enquête gehouden onder huisartsen, medisch specialisten, apothekers, verpleegkundig specialisten en verpleegkundigen, allen met ervaring in de palliatieve zorg, om inzicht te krijgen welke medicatie voorgeschreven wordt in de praktijk en wat de ervaring is met de effectiviteit.

Het gebruik van slaapmedicatie, met name het gebruik van benzodiazepines en Z-middelen, is geassocieerd met veiligheidsrisico’s, vooral vallen en negatieve effecten op het cognitief functioneren, zoals vermindering van concentratie, geheugen, taalvaardigheid, verwerkingssnelheid,
visuospatiële functies en probleemoplossingsvaardigheden [Seldenrijk 2017, Stranks 2014]. Bij gebruik gedurende een langere periode kan gewenning met als gevolg een verminderde effectiviteit bij gelijkblijvende doses en verslaving optreden [Ashton 2005]. Hoewel verslaving in de palliatieve levensfase geen reden is om deze middelen niet voor te schrijven, blijft aandacht nodig voor de veiligheidsrisico’s, zoals het valgevaar en cognitieve problemen. Het afvlakken van emoties en sufheid overdag door benzodiazepine-agonisten kunnen in de laatste levensfase ook als ongewenst worden ervaren. 
Bij het voorschrijven van slaapmedicatie is het van belang rekening te houden met reeds bestaand of eerder gebruik van benzodiazepines of Z-middelen waardoor gewenning is opgetreden. Het is mogelijk dat een hogere dosering nodig is.  

Aanvullende literatuur

In een recente systematische review van de farmacologische behandeling van insomnia in de algemene bevolking in de Lancet [De Crescenzo 2022] werden 170 onderzoeken geïncludeerd met 36 interventies en 47.950 deelnemers, en 154 RCT’s met 30 interventies en 44.089 deelnemers. Bij de acute behandeling van slaapstoornissen waren de benzodiazepines en de Z-middelen (zolpidem en zopiclon) effectiever dan placebo (Standardized Mean Difference 0.36-0.83). De benzodiazepines werden ingedeeld in kortwerkend (< 6 uur, o.a. midazolam), middellang werkend (6-24 uur, o.a. temazepam, lormetazepam en lorazepam) en langwerkend (> 24 uur, o.a. nitrazepam en flurazepam). Voor de behandeling op korte termijn bleken benzodiazepinen met middellange halfwaardetijden beter getolereerd te worden dan kortwerkende en langwerkende middelen. 
Melatonine-agonisten lieten geen toegevoegde waarde lieten zien t.o.v. placebo.

In de European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia worden benzodiazepines en benzodiazepine-agonisten (‘Z-middelen’) op basis van bewijs van goede kwaliteit aanbevolen voor kortdurend gebruik als cognitieve therapie niet effectief is of niet beschikbaar [Riemann 2017].

In de NHG-standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen wordt geadviseerd alleen slaapmiddelen voor te schrijven, zoals temazepam of zolpidem in de zo laag mogelijke dosering: temazepam 10 tot 20 mg (ouderen 10 mg), zolpidem 10 mg (ouderen 5 mg) [NHG 2014]. 

Samenvatting en beschouwing

Er is geen evidentie voor medicamenteuze behandeling van slaapproblemen in de laatste drie maanden van de palliatieve fase. Uit de studies naar behandeling van slaapproblemen in de algemene bevolking kan geconcludeerd worden dat benzodiazepines en benzodiazepine-agonisten de voorkeur hebben. Op basis van de theorie over werkingsduur, de combinatie van halfwaardetijd en Tmax zou verwacht worden dat kortwerkende benzodiazepines effectiever zijn (zie tabel 1). Echter, uit de meta-analyse van De Crescenzo [2022] blijkt dat benzodiazepines met een middellange werkingsduur beter getolereerd worden. Dit kan mogelijk verklaard worden vanwege de verhoogde kans op reboundeffect bij korte werkingsduur. Temazepam heeft dus de voorkeur, omdat de werking snel intreedt (korte T_max) en omdat het voldoende lang werkt (middellange werkingsduur). De werking treedt snel in omdat de capsule met vloeistof gevuld is waarin de temazepam is opgelost. Gewenning (rebound effect) treedt minder snel op vanwege de middellange werkingsduur (middellange halfwaardetijd).

Tabel 1. Eigenschappen van slaapmiddelen

Middel	Tmax (uur)	T½ (uur)	Indicatie volgens farmacotherapeutisch kompas
temazepam	0,8	7-11	Kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornissen, die het normale functioneren verstoren of waaronder ernstig geleden wordt.
lormetazepam	2	10-12	Kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornissen, die het normale functioneren verstoren of waaronder ernstig geleden wordt.
lorazepam	Oraal: 1-6 Oromucosaal: 1 Subcutaan:       3,6	12-16	Kortdurende symptomatische behandeling van pathologische angst, spanning. Kortdurende symptomatische behandeling van een slaapstoornis die ernstig is, invaliderend is of ernstig lijden veroorzaakt.
midazolam	Oraal (tablet en drank): 0,5-1,5 Oromucosaal: 0,5 Subcutaan: 0,5	1,5-2,5	Kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornissen, die het normale functioneren verstoren of waaronder ernstig geleden wordt.
zopiclon	0,75-2	5 (bij ouderen 7)	Kortdurende behandeling van ernstige slaapstoornis bij volwassenen, die het normale functioneren verstoort of waaronder ernstig geleden wordt.
zolpidem	0,5-3	2,4  (verlengd bij leverinsufficiëntie)	Kortdurende behandeling van slaapstoornis bij volwassenen, die ernstig is, invaliderend is of ernstig lijden veroorzaakt.

Off-label gebruikte slaapmedicatie

Vanwege het frequent gebruik van off-label medicatie buiten de laatste drie levensmaanden, wordt hieronder de literatuur beschreven die beschikbaar is over de off-label gebruikte middelen quetiapine, mirtazapine, trazodon, amitriptyline, olanzapine en pregabaline. Er is voor enkele slaapbevorderende antidepressiva wel enige ondersteuning van werkzaamheid bij insomnia, maar er is weinig vergelijkend onderzoek [van Veen 2022]. Uit de review in de Lancet bleek dat er over de effectiviteit van quetiapine, mirtazapine, trazodon en de tricyclische antidepressiva nauwelijks bruikbare data waren [De Crescenzo 2022]. In een systematische review werd bewijs van zwakke kwaliteit gevonden voor de effectiviteit van amitriptyline, mirtazapine en pregabaline; voor trazodon en olanzapine bestaat bewijs van goede kwaliteit voor de effectiviteit bij specifieke groepen; voor trazodon bij SSRI-geïnduceerde insomnia en voor olanzapine bij patiënten met een posttraumatische stress-stoornis (PTSS) [Atkin 2018]. 

Een systematische review uit 2016 vond één RCT uit Thailand, gedaan bij patiënten met insomnia van een polikliniek psychiatrie. Het effect van quetiapine op slaapparameters verschilde niet van placebo [Thompson 2016]. 
In de European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia wordt gesteld dat sederende antidepressiva voorgeschreven kunnen worden voor kortdurende behandeling. Het bewijs hiervoor is van matige kwaliteit. Antihistaminica en antipsychotica worden niet aanbevolen, omdat er onvoldoende bewijs is voor de effectiviteit. Pregabaline wordt soms wel gebruikt. In de systematische review van Hong (2021] werd één RCT gevonden waarin pregabaline werd vergeleken met venlafaxine en placebo. De patiënten die pregabaline gebruikten, rapporteerden betere uitkomsten dan de patiënten die placebo gebruikten [Hong 2021, Bollu 2010]. De studie betreft echter geen patiënten in de laatste drie levensmaanden. 
 
In de NHG-standaard wordt geadviseerd het voorschrijven van antidepressiva te beperken tot patiënten die daarvoor een indicatie hebben volgens NHG-Standaard Depressie en NHG-Standaard Angst [NHG 2019]. Voor antipsychotica, zoals quetiapine, en sederende antihistaminica is geen plaats bij de behandeling van slapeloosheid; er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit, terwijl bijwerkingen veel voorkomen. 

Het Geneesmiddelenbulletin beoordeelde in 2019 aan de hand van zeven gerandomiseerde onderzoeken de werkzaamheid van mirtazapine bij insomnia en kwam tot de conclusie dat er geen reden was dit middel te gebruiken vanwege ontbrekende effectiviteit [Nieuwhof 2019]. 

In een studie met negentien gezonde volwassen mannen bleek dat zowel mirtazapine 7,5 mg als quetiapine 50 mg de kunstmatig verstoorde slaap aanzienlijk te verbeteren ten opzichte van placebo, maar wel met enige hangover in de ochtend [Karsten 2017]. De onderzoekers concluderen dat hun resultaten het off-label gebruik ondersteunen, maar wijzen er wel op dat de langetermijneffecten niet onderzocht zijn.
In een grote Deense studie onder de algemene bevolking werd aangetoond dat ook een lage dosering quetiapine (< 50 mg) een verhoogd risico veroorzaakt op cardiovasculaire incidenten, zelfs met de dood tot gevolg. Om die reden wordt het gebruik van quetiapine in lage dosering afgeraden als slaapmedicatie [Højlund 2022]. 

In een grote, door de industrie gesponsorde RCT naar de effectiviteit van esmirtazapine, een isomeer van mirtazapine [Ivgy-May 2020] werd een toename van de slaapduur met ongeveer drie kwartier per nacht gevonden zonder sufheid overdag. Bij langer durend gebruik stopte een derde van de gebruikers vanwege bijwerkingen. Deze RCT is niet te vinden bij de geïncludeerde of geëxcludeerde studies in de systematische review van De Crescenzo [ 2022]. 

Samenvattend: de resultaten van de studies naar off-label slaapmedicatie in de algemene bevolking zijn niet eenduidig: voor amitriptyline, mirtazapine en pregabaline lijkt zwakke evidence en voor quetiapine is matig bewijs dat het niet-significant effectief is voor de behandeling van primaire insomnia. Van trazodon wordt alleen de effectiviteit als slaapmedicatie bij SSRI-geïnduceerde insomnia beschreven. Voor olanzapine is alleen evidence voor effectiviteit bij de behandeling van insomnia bij patiënten met PTSS. Belangrijk is hierbij te beseffen dat een gebrek aan bewijs voor effectiviteit niet betekent dat het niet werkt, en dat in de praktijk op basis van bekende werkingsmechanismen weloverwogen keuzes voor deze middelen gemaakt kunnen worden [van Veen 2022].

Uitkomsten enquête onder experts in de palliatieve zorg

Een enquête met vragen over slaapmedicatie en de ervaring met de effectiviteit in de palliatieve fase werd gestuurd naar bekende collega’s in de palliatieve zorg en verspreid via sociale media, waarbij tevens de vraag werd gesteld de enquête door te sturen naar in de palliatieve zorg werkzame collega’s. 
66 experts startten met het invullen van de vragenlijst, van wie 44 collega’s de vragen over medicatie hebben ingevuld. De volledige enquête en de gegeven antwoorden worden weergegeven in bijlage Uitkomsten enquête medicatie.
Gezien de selecte, kleine groep en de zeer uiteenlopende antwoorden is gedetailleerde statistische analyse niet aan de orde. De resultaten worden hieronder dan ook in grote lijnen samengevat aan de hand van de belangrijkste vragen. 

Vraag

Gebruikt u onderstaande medicatie? En zo ja, hoe effectief vindt u het? 

• temazepam 10 mg/20 mg 
• zolpidem 10 mg 
• zopiclon 7,5 mg 
• lorazepam 1 mg/2 mg 
• oxazepam 10 mg/20 mg 
• mirtazapine 7,5 mg/15 mg 
• amitriptyline 10 mg/25 mg 
• quetiapine 12,5 mg/25 mg/50 mg 

Antwoorden

Temazepam 10 mg wordt frequent voorgeschreven, vooral bij lichte slaapproblemen en inslaapproblemen en als standaard medicatie om mee te starten. Als 10 mg onvoldoende is, wordt opgehoogd naar 20 mg. De effectiviteit wordt als wisselend beschreven: het werkt kort, onvoldoende, er moet vaak snel worden opgehoogd en vaak is het ook niet effectief. Als grootste nadelen werden genoemd: vaak dromen of nare gedachten na inname, ook was de patiënt na een paar uur wakker.  
Zolpidem en zopiclon worden wisselend effectief genoemd. Deze middelen lijken vooral voorgeschreven te worden bij lichte slaapproblemen en bij ouderen. 
Lorazepam 1 en 2 mg worden als meest effectieve middelen genoemd. Een paar respondenten melden dat ze een voorkeur voor dit middel hebben i.v.m. de verschillende toedieningsvormen en wanneer angst een rol speelt. Als nadeel wordt de lange werkingsduur met mogelijke sufheid overdag genoemd.  
Oxazepam wordt nauwelijks voorgeschreven als slaapmedicatie, alleen bij angst.  
Mirtazapine 7,5 en 15 mg wordt als redelijk effectief beschreven. Sommige zorgverleners schrijven het zelf niet voor, maar continueren het wel als een patiënt het al gebruikt. De antwoorden over de effectiviteit lopen uiteen van: "niet effectief genoeg in de palliatieve zorg" tot "effectief, weinig bijwerkingen" en "werkt goed".  
Amitriptyline 10 en 15 mg wordt bij voorkeur gegeven als er sprake is van neuropathische pijn, waarbij de sederende component dan een gunstige bijwerking is; het wordt niet primair als slaapmedicatie voorgeschreven. 
Met quetiapine 12,5, 25 en 50 mg hebben de respondenten weinig ervaring als slaapmiddel, ze schrijven het wel voor bij delier. Enkele keren wordt vermeld dat het goed werkt.  

Vraag

Welke overige medicatie tegen insomnia (inclusief dosering) gebruikt u bij patiënten in de palliatieve fase en hoe effectief vindt u die? 

Antwoorden

Opvalt dat veruit de meeste respondenten aangeven midazolam voor te schrijven, oraal (3,75-15 mg) of subcutaan (variërend van 2,5 mg tot een continue pomp). 

Andere middelen die genoemd worden zijn:  

• levomepromazine, vooral in de terminale fase 
• trazodon 25 of 50 mg, wisselend effectief 
• melatonine, zeer sporadisch  
• olanzapine, indien ook misselijkheid of onrust 
• promethazine als toevoeging bij een benzodiazepine

Vraag

Indien een patiënt slikproblemen heeft, welke medicatie + toedieningsvorm gebruikt u dan? 

Antwoorden

Vele malen wordt als antwoord gegeven: lorazepam sublinguaal, lorazepam of midazolam subcutaan of temazepam rectaal.    
Een enkele keer wordt midazolam neusspray genoemd, bij pijn en dyspneu een fentanyl neusspray waarbij het sederende effect gunstig kan zijn. Ook levomepromazine als druppels of subcutaan of olanzapine sublinguaal werden genoemd als antwoord.

Vraag

Patiënten in de laatste levensfase geven - in de door ons gehouden interviews - aan dat ze vooral op bepaalde momenten helder willen zijn. Op welke manier helpt u patiënten hierbij? Bijvoorbeeld in het soort slaapmiddel die u dan geeft (welke?) of door het geven van andere middelen om helder/wakker te zijn (welke?).

Antwoorden

In vrijwel alle antwoorden wordt het voorschrijven van een middel met een korte halfwaardetijd in een niet te hoge dosering genoemd. Daarnaast worden benadrukt: timing van toediening, het bespreken met de patiënt van voor- en nadelen van de middelen en het belang van goed slapen. Bij intermitterende sedatie moet de pomp op tijd uitgezet worden. Enkele respondenten adviseren prednison of dexamethason of methylfenidaat te proberen, zodat de patiënt overdag helder en wakker is. 

Vraag

Heeft u nog opmerkingen over deze enquête? 

Antwoorden

Een aantal respondenten benadrukt het belang van heel nauwkeurig uitvragen van de oorzaak van slaapproblemen en niet te lichtvaardig slaapmiddelen voorschrijven. Rekening houden met andere klachten kan leiden tot een meer effectieve keuze van medicatie. Bijvoorbeeld: bij een patiënt met neuropathische pijn die slecht slaapt, heeft amitriptyline de voorkeur boven temazepam en bij misselijkheid en/of angst en piekeren heeft lorazepam de voorkeur. Het schema van pijnbestrijding is ook relevant, omdat minder pijn beter slapen tot gevolg kan hebben. Hartfalen kan tot gevolg hebben dat de patiënt niet plat kan liggen; als dit (deels) behandelbaar is, kan dat een gunstig effect hebben op de slaap.  

Samenvattend

In de praktijk schrijven zorgverleners regelmatig de benzodiazepines temazepam 10 of 20 mg, zolpidem 10 mg, zopiclon 7,5 mg, lorazepam 1 of 2 mg of midazolam 3,75 -15 mg voor. De effectiviteit hiervan wordt beoordeeld als matig tot zeer effectief. Als nadelen worden genoemd: nare dromen bij temazepam, lange werkingsduur met sufheid overdag van lorazepam en korte werkingsduur van midazolam.  
Midazolam subcutaan wordt voorgeschreven in doseringen variërend van 2,5 mg tot een continue pomp. 

Met mirtazapine 7,5 of 15 mg worden goede ervaringen beschreven, maar meerdere respondenten schrijven dat ze het zelf niet voorschrijven, maar het wel continueren als de patiënt het al gebruikt.  

Voor amitriptyline lijkt alleen plaats te zijn bij slaapproblemen wanneer er ook sprake is van neuropathische pijn. De sederende werking kan dan de slaap bevorderen. 

Met quetiapine als slaapmedicatie is weinig ervaring, wel als middel bij delier. Wel wordt een aantal keren vermeld dat het goed werkt.  

Bij slikproblemen worden vooral lorazepam sublinguaal, lorazepam of midazolam subcutaan of temazepam rectaal voorgeschreven.  

Om te bewaken dat de patiënt overdag zo helder mogelijk is, worden vooral middelen met een korte halfwaardetijd gekozen en wordt aandacht besteed aan timing en het gesprek met de patiënt waarin het belang van goed slapen en de voor- en nadelen van slaapmedicatie aan de orde komen. Soms schrijven artsen prednison, dexamethason of methylfenidaat overdag voor in aanvulling op slaapmedicatie om sufheid tegen te gaan.  

Conclusies uit aanvullende literatuur in de algemene bevolking en de enquête onder experts in de palliatieve zorg en de daaruit voorvloeiende aanbevelingen

• Behandel, indien mogelijk, de oorzaak van de slaapproblemen voordat slaapmedicatie wordt voorgeschreven.
• Overweeg bij slaapproblemen bij patiënten in de palliatieve fase met levensverwachting korter dan drie maanden medicamenteuze behandeling, wanneer psychosociale behandelingen niet of niet voldoende effectief zijn.
• Benzodiazepine-agonisten (benzodiazepines en Z-middelen) zijn effectiever dan placebo en worden in de palliatieve fase regelmatig voorgeschreven. De meest gebruikte middelen en doseringen zijn: temazepam 10 en 20 mg, lormetazepam 1-2 mg, lorazepam 1 en 2 mg, midazolam 3,75-15 mg, zolpidem 5-10 mg en zopiclon 7,5 mg. Opmerking: de tablet midazolam 7,5 mg is deelbaar, maar de deelstreep is niet bedoeld om deze in gelijke dosis te verdelen. Het kan dus zijn dat een patiënt net iets meer of net iets minder binnen krijgt. Uit praktijkervaring blijkt dat ook een lage dosering goed werkt.
• Op basis van deze conclusies en op basis van de studies over slaapmedicatie in de algemene bevolking adviseert de werkgroep om bij slaapproblemen in laatste drie levensmaanden waarbij psychosociale interventies niet of niet voldoende effectief zijn, te starten met de benzodiazepines met een middellange halfwaardetijd: temazepam 10-20 mg, lormetazepam 0,5-2 mg of lorazepam 1-2 mg. Is er een combinatie met angst, dan heeft een lorazepam de voorkeur. Wanneer deze middelen niet of niet snel genoeg effect hebben, kunnen als tweede keus middelen met een korte werkingsduur gegeven worden: midazolam 3,75-15 mg, zolpidem 5-10 mg of zopiclon 7,5 mg. Zie Tabel 1 Eigenschappen van slaapmiddelen voor de T_max en T_½ van deze middelen.
  Midazolam kan ook in de vorm in een subcutane pomp in een dosering van 5-10 mg per 8 uur alleen gedurende de nacht toegediend worden wanneer de andere middelen niet voldoende effect hebben. Het is van groot belang om hierbij aan te tekenen dat het niet om intermitterende palliatieve sedatie gaat, want het primaire doel is om de patiënt een goede nachtrust te bieden en deze overdag volledig helder te laten zijn. De indicatie is dus niet bewustzijnsdaling om het lijden te verlichten.
• Bij slikproblemen hebben midazolam 2,5-5 mg of lorazepam 1 of 2 mg subcutaan de voorkeur. Lorazepam 1-2 mg kan ook sublinguaal gegeven worden en midazolam 2,5-10 mg oromucosaal (spuitjes van 0,5, 1, 1,5 en 2 ml met een sterkte van 5mg/ml voor eenmalig gebruik beschikbaar). De werkgroep is van mening dat temazepam rectaal zowel gezien de onbetrouwbare resorptie als de intrusieve wijze van toediening bij een ernstig zieke patiënt niet de voorkeur heeft.
• Mirtazapine 7,5-15 mg en amitriptyline 10-25 mg worden off-label voorgeschreven aan patiënten in de palliatieve fase.
  In de literatuur naar het effect van deze middelen in de algemene bevolking werd hiervoor bewijs van zwakke kwaliteit gevonden. De werkgroep beveelt aan terughoudend te zijn met het voorschrijven van mirtazapine en amitriptyline als slaapmedicatie en hier alleen voor te kiezen wanneer benzodiazepine-agonisten niet of niet voldoende effectief zijn en/of er contra-indicaties voor zijn. In dit geval heeft mirtazepine de voorkeur wanneer er ook sprake is van angst en/of depressieve klachten en amitripyline wanneer er ook sprake is van neuropathische pijn. De werkgroep beveelt hierbij aan de regels voor off-label voorschrijven zoals geformuleerd door het Zorginstituut Nederland in acht te nemen regels voor off-label voorschrijven en daarbij uit te gaan van een zo kort mogelijke behandelduur.
• De werkgroep beveelt aan om het effect van de ingezette behandeling of wijziging van de behandeling bij het volgende contactmoment te evalueren.
• Let op, niet alle in de richtlijn genoemde middelen worden door de zorgverzekeraar vergoed. Informeer bij zorgverzekeraar van de patiënt hoe het zit met vergoedingen in de palliatieve fase.

Atkin T, Comai S, Gobbi G. Drugs for Insomnia beyond Benzodiazepines: Pharmacology, Clinical Applications, and Discovery. Pharmacol Rev. 2018 Apr;70(2):197-245.

Ashton H. The diagnosis and management of benzodiazepine dependence. Curr Opin Psychiatry. 2005 May;18(3):249-55.

Bollu V, Bushmakin AG, Cappelleri JC, Chen C-C, Feltner D, Wittchen H-U. Pregabalin reduces sleep disturbance in patients with generalized anxiety disorder via both direct and indirect mechanisms. Eur J Psychiatry. 2010;24:18–27.

Davis MP, Sanger GJ. The Benefits of Olanzapine in Palliating Symptoms. Curr Treat Options Oncol. 2020 Nov 26;22(1):5.      

De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, Ciabattini M, Di Franco V, Watanabe N, Kurtulmus A, Tomlinson A, Mitrova Z, Foti F, Del Giovane C, Quested DJ, Cowen PJ, Barbui C, Amato L, Efthimiou O, Cipriani A. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2022 Jul 16;400(10347):170-184. 

Højlund M, Andersen K, Ernst MT, Correll CU, Hallas J. Use of low-dose quetiapine increases the risk of major adverse cardiovascular events: results from a nationwide active comparator-controlled cohort study. World Psychiatry. 2022 Oct;21(3):444-451

Hirst A, Sloan R. Benzodiazepines and related drugs for insomnia in palliative care. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD003346. doi: 10.1002/14651858.CD003346. Update in: Cochrane Database Syst Rev. 2013;11:CD003346.  

Hong JSW, Atkinson LZ, Al-Juffali N, Awad A, Geddes JR, Tunbridge EM, Harrison PJ, Cipriani A. Gabapentin and pregabalin in bipolar disorder, anxiety states, and insomnia: Systematic review, meta-analysis, and rationale. Mol Psychiatry. 2022 Mar;27(3):1339-1349.  

Karsten J, Hagenauw LA, Kamphuis J, Lancel M. Low doses of mirtazapine or quetiapine for transient insomnia: A randomised, double-blind, cross-over, placebo-controlled trial. J Psychopharmacol. 2017 Mar;31(3):327-337. 

Mücke M, Weier M, Carter C, Copeland J, Degenhardt L, Cuhls H, Radbruch L, Häuser W, Conrad R. Systematic review and meta-analysis of cannabinoids in palliative medicine. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018 Apr;9(2):220-234. 

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-Standaard Angst. 2019. Beschikbaar op https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/angst. [Geraadpleegd 01-06-2022].

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-Standaard Depressie. 2019. Beschikbaar op https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/depressie. [Geraadpleegd 01-06- 2022].

Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). NHG-Standaard Slaapproblemen en slaapmiddelen versie 3.0. juli 2014. [Internet]. Beschikbaar op: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/slaapproblemen-en-slaapmiddelen. [Geraadpleegd 01-06-2022]. 

Nieuwhof MAE. Off-labelgebruik mirtazapine als slaapmiddel. Ge-Bu 2019;53:66-68 

Nzwalo I, Aboim MA, Joaquim N, Marreiros A, Nzwalo H. Systematic Review of the Prevalence, Predictors, and Treatment of Insomnia in Palliative Care. Am J Hosp Palliat Care. 2020 Nov;37(11):957-969. 

Rasmussen CL, Olsen MK, Johnsen AT, Petersen MA, Lindholm H, Andersen L, Villadsen B, Groenvold M, Pedersen L. Effects of melatonin on physical fatigue and other symptoms in patients with advanced cancer receiving palliative care: A double-blind placebo-controlled crossover trial. Cancer. 2015 Oct 15;121(20):3727-36. 

Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, Bjorvatn B, Dolenc Groselj L, Ellis JG, Espie CA, Garcia-Borreguero D, Gjerstad M, Gonçalves M, Hertenstein E, Jansson-Fröjmark M, Jennum PJ, Leger D, Nissen C, Parrino L, Paunio T, Pevernagie D, Verbraecken J, Weeß HG, Wichniak A, Zavalko I, Arnardottir ES, Deleanu OC, Strazisar B, Zoetmulder M, Spiegelhalder K. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017 Dec;26(6):675-700.

Seldenrijk A, Vis R, Henstra M, Ho Pian K, van Grootheest D, Salomons T, Overmeire F, de Boer M, Scheers T, Doornebal-Bakker R, Ruhé HG, Vinkers CH. Aandacht voor bijwerkingen van benzodiazepinen is belangrijk: een systematisch overzicht [Systematic review of the side effects of benzodiazepines]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1052. Dutch. 

Simon ST, Pralong A, Radbruch L, Bausewein C, Voltz R. The Palliative Care of Patients With Incurable Cancer. Dtsch Arztebl Int. 2020 Feb 14;116(7):108-115.

Stranks EK, Crowe SF. The acute cognitive effects of zopiclone, zolpidem, zaleplon, and eszopiclone: a systematic review and meta-analysis. J Clin Exp Neuropsychol. 2014;36(7):691-700.

Thompson W, Quay TAW, Rojas-Fernandez C, Farrell B, Bjerre LM. Atypical antipsychotics for insomnia: a systematic review. Sleep Med 2016;22:13-17. 

Van Veen M.M., Kamphuis J, Overeem S. Riemersma-van der Lek. Psychofarmaca voor insomnie in de psychiatrie. Aangrijpingspunten en praktische afwegingen. Psyfar 2022; 17 (4) 27-37.

Zaporowska-Stachowiak I, Szymański K, Oduah MT, Stachowiak-Szymczak K, Łuczak J, Sopata M. Midazolam: Safety of use in palliative care: A systematic critical review. Biomed Pharmacother. 2019 Jun;114:108838.