Medicamenteuze behandeling in de stervensfase

Zorg voor de patiënt in de stervensfase is intensieve zorg. Essentieel hierbij is herkenning en erkenning van het naderend sterven van de patiënt door de zorgverleners en goede communicatie hierover met de patiënt en diens naasten. Aandacht voor de waarden en wensen van de patiënt, een plan voor goede symptoombestrijding gedurende deze fase en aandacht voor zorg direct na het overlijden, verminderen angst en brengen rust voor alle betrokkenen [WHO, 2015].

De stervensfase is de fase die direct voorafgaat aan het overlijden, waarin de dood zich onafwendbaar aandient en de patiënt naar verwachting binnen enkele dagen zal overlijden. Het beloop van de stervensfase is in essentie niet afhankelijk van de onderliggende ziekte, wel kunnen er bij mensen met de ziekte van Parkinson specifieke problemen ontstaan zoals bijvoorbeeld extreme spierrigiditeit of ernstige tremoren. Afhankelijk van de verblijfplaats van de patiënt kan naast de zorgcoördinator (zie module Organisatie van zorg) ook een neuroloog, huisarts, specialist ouderengeneeskunde, klinisch geriater, (ParkinsonNet)apotheker, physician assistent en /of verpleegkundig specialist betrokken worden. In geval van ernstige angst en psychotische verschijnselen kan een psycholoog betrokken worden en is het inzetten van palliatieve sedatie een reële optie.

Deze richtlijn geeft aanbevelingen gericht op een aantal symptomen bij de ziekte van Parkinson die in de stervensfase kunnen voorkomen. Het gaat hierbij om: ernstige spierrigiditeit, ernstige (hinderlijke) tremor, terminaal delier en het maligne levodopa onttrekkingssyndroom. Minder specifiek maar tevens veel voorkomende problemen zijn: dyspnoe, reutelen, misselijkheid, pijn en een beperkte inname van vocht en voeding. Andere symptomen zoals angst en decubitus zijn tevens veelvoorkomend in de stervensfase. Hiervoor kunnen de reguliere richtlijnen proportioneel en gericht op comfort gebruikt worden: richtlijn Angst in de palliatieve fase [IKNL, 2014] en de richtlijn Decubitus [V&VN, 2021].

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze behandeling van symptomen wordt aanbevolen bij patiënten met de ziekte van Parkinson in de stervensfase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• Benoem met de patiënt (indien mogelijk), de naasten en de betrokken zorgverleners dat de stervensfase is aangebroken.
• Behandel symptomen in de stervensfase met als doel het verlichten van klachten en optimaliseren van comfort. 
• Overweeg medicamenteuze behandeling zoals beschreven in Tabel 1 Medicamenteuze behandeling van symptomen in de stervensfase.
• Geef nazorg aan de naasten tijdens en na het overlijden (zie module Rouw).
• Maak gebruik van de algemene richtlijn Zorg in de stervensfase [IKNL, 2010] als er geen specifiekere richtlijn is.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van interventies ter behandeling van klachten in de stervensfase bij mensen met de ziekte van Parkinson?

Op 27 juni 2022 is in de databases Medline en Embase gezocht naar wetenschappelijke literatuur. De zoekactie leverde na ontdubbelen 306 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.

In- en exclusiecriteria

De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria. Deze criteria luiden als volgt:

• SR’s, RCT’s en observationele studies;
• Mensen met de ziekte van Parkinson in de stervensfase;
• De experimentele interventie bestaat uit alle mogelijke interventies ter behandeling van klachten;
• De controle interventie bestaat uit geen behandeling, placebo of een andere interventie;
• De uitkomstmaten zijn gerapporteerd.

Literatuur is geëxcludeerd wanneer het om patiënten ging die zich niet in de stervensfase bevonden.

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden zeven referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst is één studie definitief geïncludeerd voor de literatuuranalyse. In de exclusietabel in bijlage Zoekverantwoording is de reden voor exclusie van zes referenties toegelicht.

Resultaten

Beschrijving van de studie

De zoekactie identificeerde één observationele studie die voldeed aan de in- en exclusiecriteria. De studie is hieronder beschreven. Een volledig overzicht van de karakteristieken van de geïncludeerde studie is gegeven in bijlage Evidence tabellen en Risk of bias beoordelingen. 

Ibrahim et al. [2021] voerden een retrospectieve studie uit onder mensen met de ziekte van Parkinson die waren opgenomen in het ziekenhuis [Ibrahim, 2021]. Alleen patiënten die tijdens hun opname rotigotine voorgeschreven kregen werden geïncludeerd. In de studie werd onderzocht of de dosering van rotigotine correct was en of er samenhang was met het optreden van delirium en terminale agitatie. Er werd geen statistiek toegepast.

Risk of bias

De studie heeft een hoog risico op bias. Het betreft een retrospectief cohort waarbij onduidelijk is of de groep representatief is voor de populatie. De studiegrootte is klein en er zijn slechts weinig patiëntkarakteristieken vermeld. Er is geen statistiek toegepast voor het vergelijken van de groepen. 

Beschrijving van de resultaten

Ibrahim et al. [2021] includeerden in totaal 84 patiënten [Ibrahim, 2021]. Vijfentwintig patiënten (30%) kregen de juiste dosering rotigotine voorgeschreven volgens de OPTIMAL medicijnconversie calculator. Van de overige patiënten kregen 31 (37%) een te hoge dosering voorgeschreven en 28 (33%) een te lage dosering. Twintig patiënten ontwikkelden delirium na het gebruik van rotigotine, waarvan 12 (60%) een te hoge dosering voorgeschreven had gekregen, 4 (20%) de aanbevolen hoeveelheid en 4 (20%) een te lage dosering. 

GRADE evidence profiel

De bewijskracht begon als laag, vanwege het observationele karakter van de studie. Er werd vervolgens een niveau afgetrokken vanwege beperkingen in de studie opzet. Daarnaast werd een niveau afgetrokken vanwege imprecisie; de onderzoeksgroep was klein en effectmaten werden niet gerapporteerd. 

Medicamenteuze behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson heeft als doel om klachten en symptomen te verminderen en het comfort te vergroten. In de stervensfase richt medicamenteuze behandeling zich hoofdzakelijk of uitsluitend op verlichting van klachten. Zorgvuldige herhaaldelijke afwegingen zijn van belang tussen enerzijds doorgaan met de medicatie vanwege het effect op symptoomreductie bij mensen met de ziekte van Parkinson en anderzijds verlagen of staken van de medicatie. Dit geldt ook voor het gebruik van Duodopa en apomorfine. Deep Brain Stimulation (DBS) wordt tot het overlijden voortgezet. Zeker bij het abrupt staken van parkinsonmedicatie dient rekening te worden gehouden met het risico op het maligne levodopa / dopamine onttrekkingssyndroom (zie verderop in de tekst). 

Het afbouwen of staken van medicatie dient vooraf besproken te worden met patiënt en naaste/mantelzorger. In het gesprek kan de arts, physician assistent en/of verpleegkundig specialist uitleggen dat in de stervensfase symptoombestrijding wordt toegepast in plaats van therapeutische interventies. Waar nodig kan hulp van consultatieteam palliatieve zorg gevraagd worden.

Ernstige spierrigiditeit of ernstige (hinderlijke) tremoren

In de laatste uren of dagen voor het overlijden kan er sprake zijn van ernstige spierrigiditeit. Dit kan ontstaan doordat bijvoorbeeld orale parkinsonmedicatie niet meer kan worden ingenomen of door de ziekte zelf. De werkgroep adviseert om dit te behandelen met midazolam subcutaan in een zodanige dosering dat de patiënt weer comfort ervaart. In de praktijk kan dit betekenen dat er sprake is van palliatieve sedatie. Dit dient vooraf te worden gemarkeerd en goed besproken te worden. 

Misselijkheid en braken

Behandel misselijkheid en braken zoals beschreven bij de behandeling in de palliatieve fase. Indien domperidon onvoldoende effect sorteert, dan kan er plaats zijn voor het gebruiken van levomepromazine [richtlijn Misselijkheid en braken; IKNL, 2014]. Hierbij kan gekozen worden voor een dosering van 2,5 mg (een ampul levomepromazine 25 mg/ml verdunnen met 9 ml fysiologisch zout en dan 1 ml toedienen) oraal of subcutaan. Hierbij is het sedatief effect minimaal. Bij orale toediening (evt. in de wangzak) dient wel rekening te worden gehouden met een nogal vieze smaak. In een case reports werden aanwijzingen gevonden dat quetiapine (in een lage dosering) kan bijdragen aan het verminderen van misselijkheid en braken [Hindmarsh, 2019].

Terminaal delier

Een terminaal delier kan bij de ziekte van Parkinson moeilijk te herkennen zijn. Psychotische symptomen kunnen tevens lijken op die van een delier. Een terminaal delier uit zich in in principe door onrust en plukkerig gedrag in de laatste uren vóór het overlijden. Antipsychotica zijn bij een terminaal delier nauwelijks/niet effectief en klassieke antipsychotica zijn gecontra-indiceerd bij de ziekte van Parkinson. De werkgroep adviseert voor de behandeling van een terminaal delier om palliatieve sedatie in te zetten (zie ook de richtlijn Palliatieve sedatie [IKNL, 2022]). Dit dient vooraf te worden gemarkeerd en goed besproken te worden.

Dyspnoe en reutelen

In de stervensfase kunnen patiënten met de ziekte van Parkinson toenemende moeilijkheden ervaren met hoesten door rigiditeit, dystonie en/of extreme flexie van het bovenlichaam (camptocormia). Ook kunnen door spierzwakte restrictieve longfunctie problemen ontstaan [Group TIPCiPsD, 2016]. Geleidelijk kan sprake zijn van toenemende secretie (afscheiding) in de bovenste luchtwegen. Dit kan leiden tot een rochelende of reutelende ademhaling. Reutelen wordt omschreven als ‘een luidruchtige ademhaling die veroorzaakt wordt door de aanwezigheid van secreet in de hogere ademhalingswegen (trachea en farynx) bij patiënten die te zwak zijn om effectief te kunnen hoesten of slikken [richtlijn Zorg in de stervensfase; IKNL, 2010]. Het moet worden onderscheiden van een luidruchtige ademhaling als gevolg van verhoogde bronchiale secretie die het gevolg is van longoedeem of een massale pneumonie (ook wel pseudoreutelen genoemd).

Het is van belang om familie uitleg te geven over de veranderingen in ademhaling, de (mogelijke) behandeling en beperkingen. Niet-medicamenteuze behandeling zoals halfzittend verplegen met kussens in de nek en onder de armen en een goed geventileerde ruimte worden aanbevolen, mits dit het comfort van de patiënt verbetert. Bij reutelen wordt zijligging geadviseerd mits patiënt hiervan een positief effect ervaart. Er zijn geen specifieke studies gedaan naar de behandeling van dyspnoe bij mensen met de ziekte van Parkinson. Gebruik van zuurstof is alleen geïndiceerd bij hypoxie. Morfine kan hierbij gebruikt worden om het gevoel van kortademigheid te beperken [richtlijn Zorg in de stervensfase; IKNL, 2010]. Het gebruik van anticholinergica om reutelen te verminderen kan bij mensen met parkinson een verhoogd risico geven op het ontstaan van een delier en hallucinaties. De werkgroep beveelt hierom het gebruik van atropine niet aan. Eventueel kan butylscopolamine sc/iv of een scopolamine pleister worden overwogen. Ook hierbij is er een verhoogd risico op delier, echter het anticholinerge effect is bij butylscopolamine veel minder omdat dit middel de bloed-hersenbarrière niet passeert. Daarmee zijn er minder centrale bijwerkingen te verwachten dan bij scopolamine [richtlijn Zorg in de stervensfase; IKNL, 2010]. 

Maligne levodopa/dopamine onttrekkingssyndroom

Het maligne levodopa/ levodopadopamine onttrekkingssyndroom kan optreden wanneer er geen orale levodopa worden ingenomen door bijvoorbeeld een (sub) acuut verlies van slikfunctie. Dit beeld vertoont sterke overeenkomsten met het maligne neuroleptica syndroom. In welke frequentie dit beeld voorkomt is onbekend. De klinische verschijnselen bestaan uit een sterke spierrigiditeit, hyperthermie (40°C. en hoger), gedaald bewustzijn en autonome dysfunctie zoals transpiratie of juist het afwezig zijn daarvan, tachycardie (meer dan 100 slagen per minuut) en bloeddrukschommelingen [Turjanski, 1993; Gibb, 1985; Mizuno, 2003].
Tevens treedt er, als gevolg van sterke spiercontracties een verhoogd CK in het serum op. Dit zou samengaan met rhabdomyolyse wat weer kan leiden tot diffuse intravasale stolling en acute nierinsufficiëntie. Dit syndroom kan in mildere varianten verlopen. Hoe meer spiermassa patiënt heeft des te meer kans op klachten passend bij maligne levodopamine onttrekkingssyndroom [Smit, 2016].
De basis van behandeling bij problemen door dopamine-onttrekking is het weer toedienen van dopaminerge medicatie in overleg met neuroloog. Als een patiënt een levodopapomp heeft wordt geadviseerd deze indien mogelijk, voort te zetten. Het starten van rotigotinepleisters wordt in deze situatie niet aanbevolen omdat equivalente doseringen vaak niet bereikt kunnen worden en de benodigde hoge startdoseringen gepaard gaan met bijwerkingen zoals misselijkheid die in dit geval ongewenst zijn. Hetzelfde geldt voor apomorfine waarvan het instellen om deze reden tijd vergt. 
Als de patiënt medicatie niet kan innemen en geen neusmaagsonde wenst, dan adviseert de werkgroep palliatieve sedatie in te zetten. 

Dopamine-agonist ontrekkingssyndroom

Het dopamine-agonist onttrekkingssyndroom lijkt erg op het beeld dat gezien wordt bij onttrekking van opiaten en dergelijke psychoactieve stoffen. Het komt vrijwel uitsluitend voor bij patiënten met impulscontrolestoornissen als bijwerking.
De symptomatologie bestaat uit: angst, paniek, agitatie, slaapproblemen, depressie (eventueel met suïcidaliteit), moeheid, pijn. Tevens treden er autonome verschijnselen op zoals orthostatische hypotensie, duizeligheid, misselijkheid en hevige transpiratie. 
Het kan behandeld worden door het inzetten van rotigotinepleisters of apomorfine. Het beeld reageert niet op het toedienen of verhogen van levodopa. 

Beperkte inname van vocht en/of voedsel

In de stervensfase komt het vaak voor dat een patiënt niet meer wil en/of kan eten en drinken als gevolg van het stervensproces. Indien bij een patiënt reeds een PEG sonde aanwezig is, kan in de stervensfase worden overwogen om de hoeveelheid vocht en voeding te reduceren of eventueel te stoppen. Dit met als reden dat het lichaam onvoldoende in staat is om het vocht en de voeding te verwerken. Het continueren van vocht en voeding in deze fase kan eventueel leiden tot verergering van symptomen zoals dyspnoe bij overvulling, oedemen, misselijkheid en/of braken. Geef voorlichting aan patiënt en naasten over vocht en voeding in de stervensfase. In een systematische literatuuranalyse naar kunstmatige toediening van voeding en vocht in de laatste week voor overlijden bij patiënten met kanker bleek dat toediening van vocht en voeding maar beperkte evidentie biedt voor het verbeteren van symptomen of comfort [Raijmakers, 2011]. Het starten van kunstmatige toediening van vocht en voeding wordt in de stervensfase niet aanbevolen. 

Palliatieve sedatie

Bij palliatieve sedatie kan de richtlijn Palliatieve sedatie gevolgd kan worden inclusief de toepassing van levomepromazine mits gecombineerd met midazolam in voldoende hoge dosering om bijwerkingen van rigiditeit te voorkomen [IKNL, 2022]. De ervaring leert dat dit vanaf 5mg/uur zo is. 

Pijn

Pijn komt gedurende de ziekte van Parkinson veelvuldig voor. Het verdient de aanbeveling onderzoek te doen naar de aard van de pijn, ook in de stervensfase. Bij aanwijzingen voor pijn als gevolg van onderdosering wordt uiteraard evaluatie en aanpassing van levodopa in overleg met de neuroloog geadviseerd.  Voor de behandeling van pijn in de stervensfase wordt verder verwezen naar de module Behandeling van pijnklachten bij Parkinson.

Tabel 1. Medicamenteuze behandeling van symptomen in de stervensfase (staat per symptoom in volgorde van voorkeur genoemd)

* Dit is niet bij elke apotheek verkrijgbaar. Zie het artikel van Donnelly et al. [2016] voor de bereidingswijze. Donnelly RF. Stability of levodopa / carbidopa rectal suspensions. Hospital Pharmacy 2016;51:915-921.

Boddaert MS, Pereira C, Adema J, Vissers KCP, van der Linden YM, Raijmakers NJH, Fransen HP. Inappropriate end-of-life cancer care in a generalist and specialist palliative care model: a nationwide retrospective population-based observational study. BMJ Support Palliat Care. 2022 May;12(e1):e137-e145. 

Cooper SD, Ismail HA, Frank C. Case report: successful use of rectally administered levodopa-carbidopa. Can Fam Physician 2001;47:112-113.

Donnelly RF. Stability of levodopa/ carbidopa rectal suspensions. Hospital Pharmacy 2016;51:915-921.

Gibb WR, Lees AJ. The neuroleptic malignant syndrome--a review. Q J Med. 1985 Aug;56(220):421-9.

Ibrahim H, Woodward Z, Pooley J, Richfield EW. Rotigotine patch prescription in inpatients with Parkinson’s disease: evaluating prescription accuracy, delirium and end-of-life use. Age Ageing 2021;50:1397–401. https://doi.org/10.1093/AGEING/AFAA256.

IKNL/Palliaweb, richtlijn Angst in de palliatieve fase, 2014. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/angst. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Misselijkheid en braken in de palliatieve fase, 2014. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/misselijkheid-braken. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Palliatieve sedatie, 2022. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/palliatieve-sedatie. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Zorg in de stervensfase, 2010. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/stervensfase. 

Hindmarsh J, Lee M. The Use of Quetiapine for the Management of Nausea and Vomiting in Idiopathic Parkinson's Disease. J Palliat Care. 2022 Jan;37(1):15-17. 

Mizuno Y, Takubo H, Mizuta E, Kuno S. Malignant syndrome in Parkinson's disease: concept and review of the literature. Parkinsonism Relat Disord. 2003 Apr;9 Suppl 1:S3-9. 

Raijmakers NJH, van Zuylen L, Costantini M, Caraceni A, Clark J, Lundquist G, Voltz R, Ellershaw JE, van der Heide A; OPCARE9. Artificial nutrition and hydration in the last week of life in cancer patients. A systematic literature review of practices and effects. Ann Oncol. 2011 Jul;22(7):1478-1486. 

Smit, Paul; Palliatieve terminale zorg bij de ziekte van Parkinson. Tijdschrift voor Ouderengeneeskunde april 2016 no 2.

Turjanski N, Fernandez W, Lees AJ. The effects of acute levodopa withdrawal on motor performance and dopaminergic receptor sensitivity in patients with Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993 Jul;56(7):771-5. 

V&VN, richtlijn Decubitus, 2021. Geraadpleegd via https://www.venvn.nl/media/adujx1ja/20210224-richtlijn-decubitus.pdf.