Medicamenteuze behandeling van symptomen in de palliatieve fase (exclusief stervensfase)

De palliatieve fase is breder dan enkel de stervensfase. Om pragmatische redenen bakent het kwaliteitskader de palliatieve fase af tot de laatste fase van het leven, waarbij de patiënt naar verwachting van de zorgverlener in de komende twaalf maanden komt te overlijden. In de praktijk is dit bij mensen met de ziekte van Parkinson lastig in te schatten en duurt de palliatieve fase daarom vaak langer dan een jaar. 
De stervensfase omvat de laatste dagen (tot zeven dagen) van het leven. Er is sprake van een onomkeerbaar 'fysiologisch' proces dat in gang is gezet, waardoor het overlijden aanstaande is.

Deze module geeft aanbevelingen voor medicamenteuze symptoombehandelingen in de palliatieve fase, maar nog voordat de stervensfase begint. Voor de behandeling in de stervensfase wordt verwezen naar module Medicamenteuze behandeling in de stervensfase.

De medicamenteuze behandeling die in deze module wordt beschreven, is gericht op een aantal symptomen bij de ziekte van Parkinson die in de palliatieve fase geregeld voorkomen. Het gaat hierbij om: vallen, spierrigiditeit, ernstige (hinderlijke) tremor, dyspnoe, misselijkheid en pijn. Er zal in deze module worden teruggevallen op de spaarzame literatuur die inmiddels voor deze doelgroep voorhanden is.

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze behandeling van symptomen wordt aanbevolen bij mensen met de ziekte van Parkinson tijdens de palliatieve fase?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

• De behandeling in de palliatieve fase is hoofdzakelijk gericht op het bieden van comfort. 
• Screen in de palliatieve fase op tekenen van intolerantie voor behandeling met levodopa (en andere dopaminerge medicatie), met name op orthostatische hypotensie, sufheid, verwardheid, misselijkheid en psychotische verschijnselen.
• Verlaag de levodopa enkel als ‘last resort’, omdat deze verlaging in vrijwel alle situaties gepaard gaat met meer motorische en niet-motore klachten en dus met minder comfort.
• Overweeg bij (toename van) neuropsychiatrische klachten te screenen op cognitieve stoornissen en deze te behandelen (zie hiervoor ook de module Behandeling van cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson).
• Indien er sprake is van orthostatische hypotensie, behandel dan volgens de module Behandeling van autonome disfunctie bij de ziekte van Parkinson, en in aanvulling hierop, met niet-medicamenteuze behandelingen, zoals leefstijladviezen.
• Screen op en behandel minder specifieke klachten die kunnen passen bij de palliatieve fase van de ziekte van Parkinson, zoals dyspnoe, pijn, misselijkheid en braken.

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische analyse van de literatuur gedaan. De onderzoeksvraag die hiervoor is onderzocht is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van interventies ter behandeling van klachten in de palliatieve fase bij mensen met de ziekte van Parkinson?

Op 27 juni 2022 is in de databases Medline en Embase gezocht naar wetenschappelijke literatuur. De zoekactie leverde na ontdubbelen 306 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.

In- en exclusiecriteria

De literatuur is systematisch geselecteerd op basis van vooraf gestelde criteria. Deze criteria luiden als volgt:

• SR’s, RCT’s en observationele studies;
• Mensen met de ziekte van Parkinson in de palliatieve fase;
• De experimentele interventie bestaat uit alle mogelijke interventies ter behandeling van symptomen;
• De controle interventie bestaat uit geen behandeling, placebo of een andere interventie.

Literatuur is geëxcludeerd wanneer het zorg in de stervensfase betrof of zorg voorafgaand aan de palliatieve fase. 

De selectiecriteria zijn toegepast op de referenties verkregen uit de zoekactie. In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden zeven referenties geïncludeerd voor de beoordeling op basis van het volledige artikel. Na de beoordeling van de volledige tekst kon geen studie definitief geïncludeerd worden. In de exclusietabel in bijlage Zoekverantwoording is de reden voor exclusie van de referenties toegelicht.

Onderstaande overwegingen hebben betrekking op de zorg in de palliatieve fase voordat de stervensfase intreedt. Zie voor behandeling in de stervensfase de module Medicamenteuze behandeling in de stervensfase.

Algemeen

Als er sprake is van moeilijk behandelbare symptomen en/of complexe problematiek kunnen de richtlijnen palliatieve zorg worden geraadpleegd (https://palliaweb.nl/https://palliaweb.nl/). Deze richtlijnen hebben betrekking op lichamelijke en psychische symptomen, zorg in de stervensfase, zorg op psychosociaal en spiritueel gebied (mantelzorg, spirituele zorg, rouw) en beslissingen rond het levenseinde (wilsverklaring, euthanasie). Patiënteninformatie voor mensen met de ziekte van Parkinson is te vinden via de Parkinson Vereniging (www.parkinson-vereniging.nl).

Dopaminerge medicatie in de late fase ziekte van Parkinson

Medicamenteuze behandeling van patiënten met de ziekte van Parkinson heeft als doel om klachten en symptomen te verminderen. In de palliatieve fase richt medicamenteuze behandeling zich hoofdzakelijk het bieden van comfort. Als medicamenteuze behandeling heeft vooral levodopa een belangrijke rol. Meerdere kleine studies, met uitsluitend deelnemers in de late-fase, hebben het verschil in symptomen getoond tussen de ON-fase (met levodopa) en de OFF-fase (zonder levodopa). In de ON-fase waren er minder motorische en niet-motorische klachten [Fabbri, 2016; Fabbri, 2017; Rosqvist, 2018; Rosqvist, 2018]. Ook zijn er richting/rond de palliatieve fase duidelijk minder motorische problemen als de diepe hersenstimulator (DBS) aanstaat versus als deze uitstaat [Fabbri, 2020]. De bijwerkingen van levodopa en DBS waren in deze studies bescheiden en wogen niet op tegen het voordeel van de behandeling. In de overtuiging van de werkgroep kunnen er in individuele gevallen situaties ontstaan waarbij de hinderlijke bijwerkingen zodanig ernstig zijn dat reduceren of staken van de medicatie moet worden overwogen. Hieraan kan ook gedacht worden bij een tijdelijke ernstige complicatie, zoals bijvoorbeeld een ernstig delier. In dit geval kan de medicatie in een later stadium herstart of opgehoogd worden. Belangrijk is het om te realiseren dat dit een ‘last resort’ is en in vrijwel alle gevallen gepaard gaat met (forse) verslechtering van de motorische en niet-motorische klachten. Het heeft daarom de voorkeur om hinderlijke bijwerkingen van levodopa te behandelen zonder de dosering te verlagen.
Pas indien mogelijk (niet‐noodzakelijke) medicatie aan voor zover patiënt medicatie gebruikt, in deze volgorde: staak of verlaag anticholinergica, amantadine, MAO‐B remmer, dopamine-agonist, COMT-remmer, levodopa.

Bij patiënten met de ziekte van Parkinson veelgebruikte medicatie met matig tot sterk anti-cholinerge effecten zijn: parasympaticolytica (atropine, scopolamine(butyl), trihexifenidyl en glycopyrronium) spasmolytica (zoals oxybutinine, solifenacine, tolterodine), tricyclische anti-depressiva (clomipramine, amitriptyline en nortriptyline). Voor beoordeling van overige medicatie verdient het de aanbeveling een bij ParkinsonNet aangesloten apotheker te consulteren.

Belangrijk is het om te realiseren dat dit een ‘last resort’ is en in vrijwel alle gevallen gepaard gaat met (forse) verslechtering van de motorische en niet-motorische klachten. Het heeft daarom de voorkeur om hinderlijke bijwerkingen van levodopa te behandelen zonder de dosering te verlagen.

Motorische problemen (vallen, rigiditeit, bradykinesie of (hinderlijke) tremoren)

In de late-fase van de ziekte van Parkinson kan er sprake zijn van ernstige spierrigiditeit, bradykinesie of hinderlijke tremoren. Daarnaast valt 1 op de 5 dagelijks ten gevolge van de ziekte van Parkinson [Schrag, 2016]. De indicaties voor medicatie en uitgangspunten voor behandeling verschillen in de late-fase niet met de vroege fase (zie hiervoor de module Medicamenteuze behandeling van motorische klachten bij de ziekte van Parkinson). Er zijn wel duidelijke accentverschillen. Zo gaat de late-fase vaker gepaard met uitingen van levodopa-intolerantie, zoals orthostatische hypotensie, sufheid, verwardheid, misselijkheid en psychotische klachten [Schrag, 2016]. Dit betekent dat een goede screening op deze klachten vooraf moet gaan aan het starten of aanpassen van behandelingen. Tevens zal de behandeling van de motorische klachten onderdeel moeten zijn van een breder behandelplan waarin deze klachten worden aangepakt. Het gevolg is dat behandeling in de late-fase multimodaal is en vaak wordt vormgegeven door meerdere behandelaren, binnen een multidisciplinaire benadering.
Bovendien komen er in de late-fase generieke comorbiditeiten voor, die de motoriek ook belemmeren (bijvoorbeeld cardiovasculaire, pulmonale en reumatische aandoeningen). In dat geval is de inzet van een generalist van toegevoegde waarde. Denk hierbij aan de huisarts, specialist ouderengeneeskunde, klinisch geriater, apotheker aangesloten bij ParkinsonNet of een revalidatiearts. 

Neuropsychiatrische klachten

In de palliatieve fase komen neuropsychiatrische klachten zoals een depressie, angstklachten, psychose, delier of gedragsproblemen voor. In de late-fase ziekte van Parkinson heeft nagenoeg iedereen ten minste één psychiatrische klacht [Hommel, 2020; Reid, 2011]. De indicaties voor behandeling en uitgangspunten verschillen niet van de vroege fase, maar er zijn wel accentverschillen: 

In de late-fase speelt cognitieve achteruitgang vaak een rol. Na 20 ziektejaren heeft ongeveer 80% parkinson-dementie [Hely, 2008]. Soms zijn neuropsychiatrische symptomen zoals apathie en psychose de eerste uitingen van cognitieve achteruitgang. Het herkennen en vervolgens behandelen van cognitieve achteruitgang is onderdeel van de behandeling van neuropsychiatrische klachten (zie hiervoor de module Behandeling van cognitieve stoornissen bij de ziekte van Parkinson). Bij mensen met gevorderde dementie komen neuropsychiatrische klachten vaak voor. Goede dementiezorg is persoonsgericht en gericht op het bieden van de basale psychologische behoeften, zoals troost, steun en aandacht en waardering. Ondanks deze persoonsgerichte benadering kunnen neuropsychiatrische klachten gepaard gaan met een grote lijdensdruk of gevaarlijk gedrag. Een gerichte multidisciplinaire behandeling door gespecialiseerde deskundigen is dan nodig (zie hiervoor Probleemgedrag bij mensen met dementie, Verenso, 2018).

Ziekteprogressie en verlies van zelfstandigheid kan agitatie, depressie en angstklachten in de hand werken. Zorgdiagnostiek en casemanagement is onderdeel van een goede behandeling van neuropsychiatrische klachten. Psychotische verschijnselen zoals hallucinaties en wanen komen voor in het beloop van de ziekte, maar ook als bijwerking van medicatie [Smit, 2016]. Deze psychotische symptomen kunnen lijken op een delier. Zorgvuldige observatie en zowel psychiatrische (differentieer tussen angst, onrust en een delier) als somatische diagnostiek (bijvoorbeeld uitsluiten urineretentie, constipatie, pijn) is hierbij van belang. Ook bij een delier is een medicatiereview nodig [Delier in de palliatieve fase; IKNL, 2022].
De neuropsychiatrische symptomen zorgen vaak voor een zwaardere belasting voor de mantelzorger dan de motorische verschijnselen. Wees hier bewust van. Veelvoorkomende emotionele labiliteit bij de patiënt maakt de omgang hiermee voor de mantelzorger zwaarder.

Autonome dysfunctie

Bij ongeveer de helft van de mensen in de late-fase ziekte van Parkinson is er sprake van orthostatische hypotensie. Deze klacht gaat bovendien vaak gepaard met postprandiale hypotensie en nachtelijke hypertensie, waardoor een verhoogde diurese en meer nycturie. De behandelindicaties en uitgangspunten verschillen in de niet-terminale palliatieve fase niet van de vroegere fasen. Wel zijn er accentverschillen: 

Zo zal er in de late-fase vaker sprake zijn van nadelige effecten van autonome dysfunctie, zoals het vallen/verslikken door sufheid en een hoge mantelzorgbelasting door nachtelijke nycturie. Tijdige inzet van behandelstrategieën is dus nodig. Het inzetten van een medicatiebeoordeling teneinde orthostatische hypotensie uitlokkende medicatie zo mogelijk te staken of therapeutisch te substitueren verdient de aanbeveling.
Niet-medicamenteuze strategieën zijn:

• het hoofdeinde te verhogen van het bed met minimaal 5 graden (= minstens 15 cm);
• overdag therapeutische elastische kousen te gebruiken tot het niveau van de heupen (met name wanneer er sprake is van oedeem effectief), minimaal drukklasse 3, bij voorkeur in combinatie met een elastische buikband;
• voorzichtig, in etappes, opstaan vanuit liggende en zittende positie;
• vermijden van manoeuvres die intrathoracale druk verhogen, bijvoorbeeld persen, hoesten;
• vermijden van langdurige bedrust;
• aanleren van contra-manoeuvres bij symptomatische orthostase (lower body muscle tensing): aanspannen van been-, bil-, en buikspieren;
• minimaliseer post-prandiale hypotensie door
  • spreid maaltijden naar meer eetmomenten over de dag;
  • beperk koolhydraten;
• drink sterke koffie voor de maaltijd (bijv. dubbele espresso);
• vermijd alcohol;
• inname van 2,0 tot 2,5 l vocht per dag;
• inname van minstens 10 g keukenzout per dag (streef >170 mmol Natrium in 24 uurs urine);
• bij klachten in warm weer: inname van 0,5 liter koud water in 5 tot 15 minuten (bij voorkeur voor de maaltijd indien er sprake is van post-prandiale hypotensie).

Aanvullend kan betrokkenheid van zorgprofessionals (bijvoorbeeld thuiszorg) tijdens risicomomenten, zoals de maaltijd of douchen, risico’s op complicaties verminderen. Indien lisdiuretica in gebruik zijn, is het zinvol deze (deels) rond 15.00 a 16.00 uur in te nemen teneinde de nycturie te reduceren. 
Zo nodig kunnen medicamenteuze interventies worden ingezet zoals beschreven in de module Behandeling van autonome disfunctie bij de ziekte van Parkinson [NVN&VRA, 2020].

Minder specifiek maar tevens voorkomende problemen

Dyspnoe

In de palliatieve fase kunnen patiënten met de ziekte van Parkinson toenemende moeilijkheden ervaren met hoesten door rigiditeit, dystonie en/of extreme flexie van het bovenlichaam (camptocormia). Ook kan door spierzwakte een restrictieve longfunctie ontstaan [Group TIPCiPsD, 2016]. Geleidelijk kan sprake zijn van toenemende secretie (afscheiding) in de bovenste luchtwegen. Dit kan leiden tot benauwdheid. 

Het is van belang om uitleg te geven over de veranderingen in ademhaling, de (mogelijke) behandeling en beperkingen. Niet-medicamenteuze behandeling zoals zoals het gebruik van een ventilator of respiratoire training door de fysiotherapeut kan overwogen worden. Ook betrokkenheid van de logopedist ter behandeling van onderliggende slikproblemen is een mogelijkheid. Aanbevolen wordt halfzittend te verplegen met kussens in de nek en onder de armen, in een goed geventileerde ruimte, mits dit het comfort van de patiënt verbetert. Bij reutelen wordt zijligging geadviseerd mits patiënt hiervan een positief effect ervaart. Er zijn geen specifieke studies gedaan naar de behandeling van dyspnoe bij mensen met de ziekte van Parkinson. Morfine kan gebruikt worden bij Parkinson. Gebruik van zuurstof is alleen geïndiceerd bij hypoxie [richtlijn Dyspneu; IKNL, 2015]. 

Pijn

Pijn komt gedurende de ziekte van Parkinson veelvuldig voor. Het verdient de aanbeveling onderzoek te doen naar de aard van de pijn. Bij aanwijzingen voor pijn als gevolg van onderdosering wordt uiteraard aanpassing en evaluatie van levodopa geadviseerd. Voor de behandeling van pijn wordt verwezen naar de module Behandeling van pijnklachten bij Parkinson.

Misselijkheid en braken

Het is belangrijk om onderliggende oorzaken van misselijkheid en braken in kaart te brengen (bijvoorbeeld dehydratie, obstipatie, maagontledigingstoornis, bijwerking van medicatie, of infectie) en waar mogelijk deze te behandelen. Aanvullende zorg kan bestaan uit het goed ventileren van de ruimte, vermijden van sterke etensluchten en het verplegen van een patiënt halfzittend na inname van vocht/voeding [richtlijn Misselijkheid en braken; IKNL, 2014].

Misselijkheid is eigenlijk altijd een bijwerking van dopaminerge medicatie als de behandeling net gestart is. Het gaat weliswaar na enkele dagen of weken over, maar het maakt toepassing in de gevorderde fase minder geschikt. Cinnarizine en vele anti-emetica zoals metoclopramide hebben een antagonistische werking op de dopaminereceptoren. Hierdoor is de kans groot dat symptomen/klachten bij de ziekte van Parkinson verergeren (Farmacotherapeutisch kompas). Domperidon geeft deze antagonistische werking in veel mindere mate, en heeft een positief effect op de maagontlediging. Bij het voorschrijven van domperidon dient rekening te worden gehouden met QTc verlenging, maar ook bij QTc verlenging kan in deze fase gefundeerd besloten worden het (kleine) risico op eventuele ritmeproblematiek te accepteren. Een alternatief kan een anti emeticum zijn zoals ondansetron, dit middel gaat door blokkering van 5HT₃-receptoren in het maag-darmkanaal en het centrale en perifere zenuwstelsel de braakreflex tegen. Ondansetron heeft geen antagonistische werking op de dopaminereceptoren en is in verschillende toedieningsvormen beschikbaar, echter in de praktijk blijkt het weinig effectief en ook bij ondansetron moet rekening gehouden worden met het QTc verlenging en (verergering van) obstipatie. In uitzonderlijke gevallen kan er plaats zijn voor behandeling met psychofarmaca. In een recente casestudie werd een positief effect gerapporteerd van quetiapine als behandeling tegen misselijkheid bij een persoon met de ziekte van Parkinson [Hindmarsh, 2022].

Cooper SD, Ismail HA, Frank C. Case report: successful use of rectally administered levodopa-carbidopa. Can Fam Physician 2001;47:112-113.

Donnelly RF. Stability of levodopa/ carbidopa rectal suspensions. Hospital Pharmacy 2016;51:915-921.

Fabbri M, Coelho M, Abreu D, Guedes LC, Rosa MM, Costa N, Antonini A, Ferreira JJ. Do patients with late-stage Parkinson's disease still respond to levodopa? Parkinsonism Relat Disord. 2016 May;26:10-6.

Fabbri M, Coelho M, Guedes LC, Chendo I, Sousa C, Rosa MM, Abreu D, Costa N, Godinho C, Antonini A, Ferreira JJ. Response of non-motor symptoms to levodopa in late-stage Parkinson's disease: Results of a levodopa challenge test. Parkinsonism Relat Disord. 2017 Jun;39:37-43.

Fabbri M, Coelho M, Abreu D, Guedes LC, Rosa MM, Godinho C, Cardoso R, Guimaraes I, Antonini A, Zibetti M, Lopiano L, Ferreira JJ. Dysphagia predicts poor outcome in late-stage Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2019 Jul;64:73-81. 

Fabbri M, Zibetti M, Rizzone MG, Giannini G, Borellini L, Stefani A, Bove F, Bruno A, Calandra-Buonaura G, Modugno N, Piano C, Peppe A, Ardolino G, Romagnolo A, Artusi CA, Berchialla P, Montanaro E, Cortelli P, Luigi R, Eleopra R, Minafra B, Pacchetti C, Tufo T, Cogiamanian F, Lopiano L. Should We Consider Deep Brain Stimulation Discontinuation in Late-Stage Parkinson's Disease? Mov Disord. 2020 Aug;35(8):1379-1387.

Hely MA, Reid WG, Adena MA, Halliday GM, Morris JG. The Sydney multicenter study of Parkinson's disease: the inevitability of dementia at 20 years. Mov Disord. 2008 Apr 30;23(6):837-44. doi: 10.1002/mds.21956.

Hindmarsh J, Lee M. The Use of Quetiapine for the Management of Nausea and Vomiting in Idiopathic Parkinson's Disease. J Palliat Care. 2022 Jan;37(1):15-17. 

Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology. 1967 May;17(5):427-42. 

Hommel ALAJ, Meinders MJ, Lorenzl S, Dodel R, Coelho M, Ferreira JJ, Laurens B, Spampinato U, Meissner W, Rosqvist K, Timpka J, Odin P, Wittenberg M, Bloem PhD BR, Koopmans RT, Schrag A; Care of Late‐Stage Parkinsonism Consortium. The Prevalence and Determinants of Neuropsychiatric Symptoms in Late-Stage Parkinsonism. Mov Disord Clin Pract. 2020 May 21;7(5):531-542.

Ibrahim H, Woodward Z, Pooley J, Richfield EW. Rotigotine patch prescription in inpatients with Parkinson’s disease: evaluating prescription accuracy, delirium and end-of-life use. Age Ageing 2021;50:1397–401.

IKNL/Palliactief. Kwaliteitskader palliatieve zorg Nederland. 2017. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/publicaties/kwaliteitskader-palliatieve-zorg-nederland-public. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Delier in de palliatieve fase; 2022. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/delier. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Dyspneu in de palliatieve fase, 2021. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/dyspneu. 

IKNL/Palliaweb, richtlijn Misselijkheid en braken, 2014. Geraadpleegd via https://palliaweb.nl/richtlijnen-palliatieve-zorg/richtlijn/misselijkheid-braken. 

Reid WG, Hely MA, Morris JG, Loy C, Halliday GM. Dementia in Parkinson's disease: a 20-year neuropsychological study (Sydney Multicentre Study). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Sep;82(9):1033-7.

Rosqvist K, Horne M, Hagell P, Iwarsson S, Nilsson MH, Odin P. Levodopa Effect and Motor Function in Late Stage Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2018;8(1):59-70. 

Rosqvist K, Odin P, Hagell P, Iwarsson S, Nilsson MH, Storch A. Dopaminergic Effect on Non-Motor Symptoms in Late Stage Parkinson's Disease. J Parkinsons Dis. 2018;8(3):409-420. 

Schrag A, Hommel ALAJ, Lorenzl S, Meissner WG, Odin P, Coelho M, Bloem BR, Dodel R; CLaSP consortium. The late stage of Parkinson's -results of a large multinational study on motor and non-motor complications. Parkinsonism Relat Disord. 2020 Jun;75:91-96.

Smit, Paul; Palliatieve terminale zorg bij de ziekte van Parkinson. Tijdschrift voor Ouderengeneeskunde april 2016 no 2.

Verenso. Probleemgedrag bij mensen met dementie, 2018. Utrecht: https://www.verenso.nl/richtlijnen-en-praktijkvoering/richtlijnendatabase/probleemgedrag-bij-mensen-met-dementie