Diagnostiek

Uitgangsvraag

Welke diagnostiek wordt aanbevolen bij koorts bij patiënten in de palliatieve fase? 

Methode:
Evidence-based (onderscheid tussen koorts door infecties en tumorkoorts)
Consensus-based (overige diagnostiek)

Aanbevelingen

Bij (vermoeden op) koorts:

• Meet de temperatuur op een aantal tijdstippen om vast te stellen dat er sprake is van koorts en om inzicht te krijgen in de hoogte en het beloop ervan.
• Neem een anamnese af. Vraag daarbij naar kenmerken van de koorts (hoogte, temperatuur, duur, patroon en verloop) en klachten (algemene malaise, vermoeidheid, anorexie, gewichtsverlies, koude rillingen, zweten, pijn of kortademigheid) als gevolg van de koorts, klachten wijzend op infectie of trombose/longembolie, gebruikte of recent gestaakte medicatie.
• Overweeg om een lichamelijk onderzoek te verrichten, gericht op algemene indruk, bloeddruk, pols, aanwezigheid van vergrote lymfeklieren of een palpabele tumor en bevindingen wijzend op infectie of trombus. 
• Overweeg om aanvullend onderzoek in te zetten om een infectie aan te tonen of aannemelijk te maken, duidelijkheid te verkrijgen over de oorzaak van de koorts en/of om gerichte behandeling mogelijk te maken. Houd bij de afweging om aanvullend onderzoek in te zetten rekening met het feit of het passend is in het kader van de lichamelijke toestand, setting, de wensen en de levensverwachting van de patiënt. Zet alleen aanvullende diagnostiek in als het therapeutische consequenties heeft.
• Overweeg bloedonderzoek: 
  • leukocytenaantal met differentiatie om een bacteriële of virale infectie aannemelijk te maken of om een leukopenie als gevolg van systemische therapie of beenmergfalen aan te tonen;
  • CRP om een infectie aannemelijk te maken. Een daling van het CRP tijdens behandeling met antibiotica pleit voor een infectie.
• Het inzetten van een bezinking (BSE) of procalcitonine wordt niet aangeraden.
• Overweeg afname van bloed-, urine-, ontlasting-, sputum- en liquorkweken of serologisch onderzoek naar de aanwezigheid van antigenen (eiwitten van micro-organismen) en/of antistoffen bij klinische verdenking op een infectie. Bij een positieve uitslag is een infectieuze oorzaak van de koorts waarschijnlijk. Overleg met een arts infectieziekten of medisch microbioloog bij twijfel over de uitslag.
• Overweeg beeldvormend onderzoek, bijvoorbeeld X-thorax, CT-scan of PET-CT scan, voor het aantonen van een infectieuze origine van de koorts. Bij de afweging om bepaalde beeldvorming in te zetten, met name de (PET-)CT-scan, moet rekening gehouden worden met de vraag of het passend is in het kader van de lichamelijke toestand, de wensen en de levensverwachting van patiënt. 
• Overweeg (ook als diagnosticum) een proefbehandeling met naproxen (de zogenaamde naproxentest) bij het vermoeden op tumorkoorts. Voer deze als volgt uit: 
  • Geef de patiënt oraal naproxen 500 mg elke 12 uur gedurende 3 dagen.
  • Bij tumorkoorts wordt in het algemeen een daling van de koorts gezien binnen een dag. Indien de koorts afwezig blijft tijdens de periode waarin naproxen wordt toegediend of na staken van de naproxen recidiveert, is er sprake van een positieve naproxentest. Er is dan waarschijnlijk sprake van tumorkoorts.
  • Indien de koorts aanwezig blijft tijdens de periode van toediening van naproxen of niet recidiveert na het staken van de naproxen, is er sprake van een negatieve naproxentest. Er is dan waarschijnlijk geen sprake van tumorkoorts.

Literatuuronderzoek

De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PIRT-gestructureerd en luidt:

Hoe kan onderscheid worden gemaakt tussen koorts door infecties of tumorkoorts?

PIRT

Zoeken en selecteren van studies

Op 14 december 2022 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 12616 hits op. Na ontdubbeling (N=1332) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N=675) bleven er 10609 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.

Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• alle inclusiecriteria vermeld in de PIRT;
• studietype: systematische reviews, meta-analyses, RCTs, diagnostische studies; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies;
• taal: Engels, Nederlands;
• geen tijdslimiet.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 192 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleef geen enkele systematische review over, maar wel 19 referenties over 18 verschillende cohortstudies (diagnostische studies) [Al Shuaibi 2013, Chang 1984, Chang 1987, Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2001, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Vassallo 2021, Vincenzi 2016, Wang 2017, Zhao 2018]. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de 173 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Voor de beoordeling van de relevantie en nauwkeurigheid van de resultaten werden een aantal (pragmatische) aannames gedaan die weergegeven zijn in tabel 1 en tabel 2. De principes in tabel 2 gelden in tegenovergestelde zin als het uitgangspunt diagnose van infectieuze koorts is. Voor de Area Under the Curve (AUC) werd de volgende beoordeling van de effectgrootte gebruikt: >0,90 zeer goed, 0,80-0,90 goed, 0,70-0,80 matig, 0,50-0,70 laag, en <0,50 zeer laag.

Tabel 1. Beoordeling effectgrootte van sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV

Tabel 2. Relevantie van de gevolgen voor de patiënt in functie van het testresultaat

Resultaten

Beschrijving van de studies

Het literatuuronderzoek identificeerde 18 verschillende cohortstudies (tabel 3). In 16 studies werd de diagnostische accuratesse van procalcitonine gerapporteerd [Al Shuaibi 2013, Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Vassallo 2021, Vincenzi 2016, Wang 2017, Zhao 2018], en in 11 van deze studies werd ook de diagnostische accuratesse van CRP gerapporteerd. In 1 studie werd de diagnostische accuratesse van BSE gerapporteerd en vergeleken met die van CRP [Kallio 2001]. In 2 studies werd de diagnostische accuratesse van de naproxentest gerapporteerd [Chang 1984, Chang 1987]. Over de diagnostische accuratesse van kweek en beeldvorming voor het onderscheid tussen tumorkoorts en infectieuze koorts werd geen enkele relevante studie gevonden.
Tussen de 19 studies was er niet alleen een belangrijke heterogeniteit in de definitie van koorts, maar ook wat betreft het tijdstip van afname van de onderzochte testen (tabel 4). 
Vijf studies waren prospectief [Debiane 2014, Diness 2014, Kallio 2001, Kallio 2000, Schuttrumpf 2003, Wang 2017], 11 studies retrospectief [Al Shuaibi 2013, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Shen 2020, Vassallo 2021, Vincenzi 2016, Zhao 2018], en voor 2 studies was dit onduidelijk [Chang 1984, Chang 1987]. De meeste studies gebruikten als referentiestandaard een combinatie van klinische kenmerken, microbiologische testen en beeldvorming, en dit in functie van het klinische beeld van de patiënt, waardoor niet alle patiënten een identieke referentietest ondergingen (differentiële verificatie). Blindering van de interpretatie van de testresultaten werd in geen enkele studie vermeld. In 4 studies gebeurde de analyse op het niveau van de koortsepisodes en niet op het niveau van de individuele patiënt [Chang 1987, Ebihara 2017, Mori 2011, Wang 2017].

Tabel 3. Overzicht van geïncludeerde studies over het onderscheid tussen tumorkoorts en infectieuze koorts

Tabel 4. Definitie van koorts en tijdstip van test in geïncludeerde studies

Effecten

Procalcitonine

In 16 studies werd de diagnostische accuratesse van procalcitonine gerapporteerd (tabel 5) [Al Shuaibi 2013, Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Vassallo 2021, Vincenzi 2016, Wang 2017, Zhao 2018]. Naast de eerder vermelde factoren van heterogeniteit (definitie van koorts, tijdstip van testafname) was er een aanvullende heterogeniteit wat betreft het perspectief van de analyse (in de zin van de beoogde diagnose). In 9 studies werd de diagnostische accuratesse gerapporteerd voor de diagnose van infectie vs. geen infectie [Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Shen 2020, Vassallo 2021, Wang 2017], in 2 studies bacteriële infectie vs. geen infectie [Al Shuaibi 2013, Diness 2014], in 1 studie bacteriële infectie vs. tumorkoorts [Ding 2020], in 1 studie bloedbaaninfectie vs. geen infectie [Debiane 2014], en in 1 studie positieve vs. negatieve bloedkweek [Vincenzi 2016]. Slechts in 2 studies werd het ‘omgekeerde’ perspectief gebruikt, waarbij de diagnostische accuratesse gerapporteerd werd voor de diagnose van tumorkoorts vs. infectie [Schuttrumpf 2003, Zhao 2018]. Dit alles verklaart de zeer uiteenlopende resultaten zoals weergegeven in tabel 5.
In de 9 studies die infectie vs. geen infectie rapporteerden varieerden de diagnostische accuratesse parameters als volgt: sensitiviteit 17-75% (mediaan 58%), specificiteit 55-97% (mediaan 79%), PPV 56-98% (mediaan 84%), NPV 23-75% (mediaan 50%) en AUC 0,61-0,77 (mediaan 0,74) [Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Shen 2020, Vassallo 2021, Wang 2017]. 
In de 3 studies die bacteriële infectie vs. geen infectie / tumorkoorts rapporteerden varieerden de diagnostische accuratesse parameters als volgt: sensitiviteit 56-80%, specificiteit 80-88%, PPV 83-88%, NPV 56-76% en AUC 0,54-0,87 [Al Shuaibi 2013, Diness 2014, Ding 2020].
In de 2 studies die sepsis / positieve bloedkweek vs. geen sepsis / negatieve bloedkweek rapporteerden varieerden de diagnostische accuratesse parameters als volgt: sensitiviteit 62-67%, specificiteit 70-72%, PPV 30-43%, NPV 88% en AUC 0,70-0,71 [Debiane 2014, Vincenzi 2016].
Schuttrumpf et al. rapporteerden de volgende diagnostische accuratesse parameters (tumorkoorts vs. infectie): sensitiviteit 88%, specificiteit 81%, en NPV 98% [Schuttrumpf 2003].
Zhao et al. rapporteerden twee vergelijkingen [Zhao 2018]. Voor de diagnose van tumorkoorts vs. lokale bacteriële infectie rapporteerden ze de volgende diagnostische accuratesse parameters: sensitiviteit 74%, specificiteit 92%, PPV 95%, NPV 67% en AUC 0,77. Voor de diagnose van tumorkoorts vs. bloedbaaninfectie rapporteerden ze de volgende diagnostische accuratesse parameters: sensitiviteit 76%, specificiteit 89%, PPV 84%, NPV 82% en AUC 0,84.

Tabel 5. Overzicht van diagnostische accuratesse van procalcitonine voor het onderscheid tussen tumorkoorts en infectieuze koorts

C-reactieve proteïne (CRP)

In 11 studies werd de diagnostische accuratesse van CRP gerapporteerd [Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Zhao 2018]. Dezelfde bedenkingen over heterogeniteit gelden uiteraard ook hier. In 6 studies werd de diagnostische accuratesse gerapporteerd voor de diagnose van infectie vs. geen infectie [Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Rao 2022, Shen 2020], in 1 studie bacteriële infectie vs. geen infectie [Diness 2014], in 1 studie bacteriële infectie vs. tumorkoorts [Ding 2020], en in 1 studie sepsis vs. geen infectie [Debiane 2014]. Slechts in 2 studies werd het ‘omgekeerde’ perspectief gebruikt, waarbij de diagnostische accuratesse gerapporteerd werd voor de diagnose van tumorkoorts vs. infectie [Schuttrumpf 2003, Zhao 2018]. Dit alles verklaart ook hier de zeer uiteenlopende resultaten zoals weergegeven in tabel 6.
In de 6 studies die infectie vs. geen infectie rapporteerden varieerden de diagnostische accuratesse parameters als volgt: sensitiviteit 39-91% (mediaan 74%), specificiteit 48-70% (mediaan 58%), PPV 73-88% (mediaan 80%), NPV 17-60% (mediaan 46%) en AUC 0,42-0,82 (mediaan 0,66) [Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Rao 2022, Shen 2020].
In de 2 studies die bacteriële infectie vs. geen infectie / tumorkoorts rapporteerden varieerden de diagnostische accuratesse parameters als volgt: sensitiviteit 86-92%, specificiteit 31-71%, PPV 68-79%, NPV 71-80% en AUC 0,85-0,86 [Diness 2014, Ding 2020].
Debiane et al. (sepsis vs. geen infectie) rapporteerden een AUC van 0,53, maar bijkomende diagnostische accuratesse parameters werden niet gerapporteerd [Debiane 2014].
Schuttrumpf et al. rapporteerden de volgende diagnostische accuratesse parameters (tumorkoorts vs. infectie): sensitiviteit 88% en specificiteit 42% [Schuttrumpf 2003].
Zhao et al. rapporteerden twee vergelijkingen [Zhao 2018]. Voor de diagnose van tumorkoorts vs. lokale bacteriële infectie rapporteerden ze een AUC van 0,55, voor de diagnose van tumorkoorts vs. bloedbaaninfectie een AUC van 0,79.

Tabel 6. Overzicht van de diagnostische accuratesse van CRP voor het onderscheid tussen tumorkoorts en infectieuze koorts

In al deze studies werden de diagnostische accuratesses van procalcitonine en CRP vergeleken [Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Zhao 2018]. Slechts in 1 studie werd hierbij een p-waarde gerapporteerd, en werd er een significant hogere AUC gevonden met procalcitonine (0,713 vs. 0,526; p = 0,003) [Debiane 2014]. In de andere studies was er een overlap van de 95% betrouwbaarheidsintervallen (indien gerapporteerd) rond de gerapporteerde AUC-waarden van procalcitonine en CRP, en was er dus wellicht ook geen significant verschil.

Bezinkingssnelheid van erythrocyten (BSE)

In 1 studie werd de diagnostische accuratesse van BSE gerapporteerd en vergeleken met die van CRP [Kallio 2001]. De referentiestandaard omvatte een combinatie van klinisch onderzoek, culturen en beeldvorming, en kon dus verschillen per patiënt. De sensitiviteit, specificiteit, PPV en NPV van BSE werden niet gerapporteerd, en konden ook niet berekend worden op basis van de gerapporteerde testresultaten en uiteindelijke diagnoses. Het vermogen van zowel BSE als CRP om een onderscheid te maken tussen infecties en tumorkoorts, uitgedrukt als de Area Under the Curve, was laag tot zeer laag (BSE: 0,27, 95%-BI 0,14-0,41; CRP: 0,42, 95%-BI 0,28-0,57, bij cut-off van 140 mg/l; geen p-waarde gerapporteerd).

Naproxentest

In 2 studies werd de diagnostische accuratesse van de naproxentest gerapporteerd [Chang 1984, Chang 1987], maar in de meest recente studie werden potentieel ook de patiënten van de oudste studie geïncludeerd. In beide studies werd de methodologie onvoldoende beschreven. De referentiestandaard omvatte een combinatie van klinisch onderzoek en laboratoriumonderzoek, en kon dus verschillen per patiënt. De diagnostische accuratesse van de naproxentest werd niet gerapporteerd, maar kon wel berekend worden op basis van de gerapporteerde testresultaten en uiteindelijke diagnoses.
De sensitiviteit bedroeg 92-93%, terwijl de specificiteit in beide studies 100% was. De NPV bedroeg 82-88%, terwijl de PPV in beide studies 100% was.

Procalcitonine

C-reactieve proteïne (CRP)

Bezinkingssnelheid van erythrocyten (BSE)

Naproxentest

Infecties en tumorkoorts zijn de meest voorkomende oorzaken van koorts bij patiënten in de palliatieve fase. De onderstaande diagnostiek is met name bedoeld om onderscheid te kunnen maken tussen deze twee oorzaken. Dit onderscheid kan van belang zijn om een juiste behandelkeuze te maken, met name om een patiënt een antibiotische behandeling niet te onthouden bij een infectieuze oorzaak van de koorts. Bij patiënten met kanker wordt de diagnose tumorkoorts pas gesteld na uitsluiting van infecties en andere oorzaken van koorts en (vooral bij neutropenie) meestal ook na ontbreken van effect van een proefbehandeling met antibiotica.

Er zijn geen Nederlandse richtlijnen over diagnostiek en behandeling van koorts bij volwassenen. De bestaande richtlijnen gaan alleen in op klachten die een specifieke infectie doen vermoeden (zoals bijvoorbeeld urineweginfectie of infectie van onderste luchtwegen). 

Diagnostiek wordt verricht om een infectie aan te tonen of aannemelijk te maken, duidelijkheid te verkrijgen over de oorzaak van de koorts en/of om gerichte behandeling mogelijk te maken. 
Houd bij het inzetten van lichamelijke en aanvullende onderzoeken rekening met de vraag of diagnostiek wenselijk is in het licht van lichamelijke toestand, setting (thuis/verpleeghuis/hospice versus ziekenhuis), de wensen en de levensverwachting van patiënt. De situatie kan zich voordoen waarin behandeling van een infectie juist niet gewenst is op geleide van wensen en levensverwachting van de patiënt, teneinde de patiënt te laten overlijden aan een pneumonie of een sepsis. Hierbij is het overigens belangrijk om verschil te maken tussen een milde infectie, die wel behandeld wordt om klachten te verlichten en een fulminante pneumonie of sepsis, die niet behandeld wordt om de patiënt te laten overlijden. 
Om onnodige belasting voor de patiënt zoveel mogelijk te voorkomen dient diagnostiek alleen ingezet te worden als het therapeutische consequenties heeft. Onderstaand zal nader worden ingegaan op de rol van anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvullende diagnostiek (labonderzoek, kweken en beeldvormend onderzoek) bij patiënten met koorts in de palliatieve fase.

Anamnese

Een anamnese wordt verricht om inzicht te krijgen in de hoogte, duur, patroon en verloop van de koorts, de bijbehorende klachten en de impact van de koorts en de mogelijke oorzaak ervan (als dat relevant is voor de behandeling).
Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht naar de waarde van de anamnese bij koorts bij patiënten in de palliatieve fase.
De werkgroep is van mening dat gevraagd wordt naar:

• hoogte, duur, patroon en verloop van de koorts. Volgens expert opinion kunnen piekende koorts, koude rillingen en zweetaanvallen meer passen bij infectie, waarbij zweten met een warm gevoel zonder koude rillingen meer passend kunnen zijn bij tumorkoorts [Zell 2005]. Dit is echter niet evidence-based onderbouwd;
• gevolgen van de koorts: algemene malaise, vermoeidheid, anorexie, gewichtsverlies, koude rillingen, zweten, pijn of kortademigheid;
• klachten wijzend op infectie of trombose/longembolie;
• medische voorgeschiedenis;
• medicatie c.q. recent staken van medicatie.

Lichamelijk onderzoek

Een lichamelijk onderzoek kan verricht worden om vast te stellen dat er sprake is van koorts, de gevolgen ervan (algemene indruk, bloeddruk, pols) en de mogelijke oorzaak (als dat consequenties heeft voor de behandeling).
De temperatuur wordt op een aantal tijdstippen gemeten om vast te stellen dat er sprake is van koorts en om inzicht te krijgen in de hoogte en het beloop ervan.
Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht naar de toegevoegde waarde van het lichamelijk onderzoek bij koorts bij patiënten in de palliatieve fase. 
De werkgroep is van mening dat bij het lichamelijk onderzoek gelet kan worden op:

• algemene indruk;
• bloeddruk, pols. Een snelle pols, een lage bloeddruk of een verwarde indruk kunnen meer passen bij een infectie, terwijl deze juist meestal afwezig of mild zijn bij tumorkoorts [Zell 2005];
• aanwezigheid van vergrote lymfeklieren of een palpabele tumor;
• bevindingen wijzend op infectie (huidafwijkingen, neusverkoudheid, kloppijn sinussen, nekstijfheid, gedempte percussie en vochtige rhonchi bij onderzoek van de longen, drukpijn in de buik, slagpijn in de nierloges);
• tekenen van trombose of longembolie.

Aanvullend onderzoek

Laboratoriumonderzoek

Leukocyten met differentiatie 
Er is geen systematisch literatuuronderzoek verricht naar de toegevoegde waarde van de bepaling van het aantal leukocyten met differentiatie bij het vaststellen van infecties en om onderscheid te kunnen maken tussen tumorkoorts en infectieuze koorts bij patiënten in de palliatieve fase. 
Een granulocytose met linksverschuiving (staafkernigen, myelocyten en metamyelocyten in de leucocytendifferentiatie) past bij een bacteriële infectie, een lymfocytose bij een virale infectie.
In de studie van Odagiri et al werd bij Japanse patiënten met kanker onder andere gekeken naar de voorspelbaarheid van de leukocytendifferentiatie voor tumorkoorts. Bij een vijfvoudige toename of meer van de neutrofielen/lymfocyten ratio vanaf baseline was de odds ratio voor tumorkoorts 0,122 (0,027 – 0,544; p = 0,006) [Odagari 2019]. 
Neutropene koorts is een veelvoorkomende complicatie van (palliatieve) systemische therapie (meestal chemotherapie) of van beenmergfalen bij een hematologische aandoening of uitgebreide ossale metastasering. Na chemotherapie heeft ongeveer de helft van de patiënten met febriele neutropenie een infectieuze oorzaak van de koorts en bij ernstige neutropene patiënten (neutrofielen < 0,5*10⁹/L) met koorts heeft ongeveer twintig procent een bacteriemie [Zell 2005]. Neutropene koorts treedt meestal 1-2 weken na de behandeling op en wijst meer op een infectieuze oorzaak van de koorts. Neutropene koorts moet worden onderscheiden van koorts als directe bijwerking van systemische behandeling; deze treedt op tijdens de behandeling en niet erna.
De werkgroep adviseert om een leukocytenaantal met differentiatie in te zetten om een bacteriële of virale infectie aannemelijk te maken of om een neutropenie als gevolg van systemische therapie of beenmergfalen aan te tonen.

Bezinking
De bezinking (BSE) is een non-specifieke marker van inflammatie. Bij patiënten met kanker in de palliatieve fase is de BSE vrijwel altijd verhoogd op basis van verhoogde productie van cytokines zonder dat er sprake is van een infectie. Een BSE wordt in de klinische praktijk weinig meer ingezet bij de diagnostiek van infecties en is grotendeels vervangen door het CRP.
Het literatuuronderzoek leverde één studie op die liet zien dat een BSE een laag tot zeer laag onderscheidend vermogen heeft tussen koorts door infecties en tumorkoorts [Kallio 2001].
De werkgroep raadt het gebruik van een BSE bij de diagnostiek van koorts derhalve niet aan.

CRP
De CRP is een non-specifieke marker van inflammatie.  
In de klinische praktijk wordt een CRP ingezet om een infectie aannemelijk te maken.
Het literatuuronderzoek leverde elf studies op over de diagnostische accuratesse van CRP [Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Zhao 2018]. Hierbij is gebruik gemaakt van diverse eindpunten en definities, waardoor er uiteenlopende resultaten zijn gerapporteerd. Het vermogen van CRP om een onderscheid te maken tussen infectieuze koorts en tumorkoorts, is laag tot zeer laag. Het gebruik van CRP om dit onderscheid te kunnen maken wordt niet geadviseerd. Een daling van CRP in de tijd (meestal tijdens behandeling met antibiotica) pleit wel voor een infectie, zoals beschreven in de studie van Kallio et al [Kallio 2001].

Procalcitonine
De productie van procalcitonine, een prohormoon van calcitonine, kan gestimuleerd worden in aanwezigheid van inflammatoire cytokines. Er zijn 16 studies gevonden over de diagnostische accuratesse van procalcitonine [Al Shuaibi 2013, Debiane 2014, Diness 2014, Ding 2020, Ebihara 2017, Hangai 2015, Kallio 2000, Mori 2011, Penel 2004, Rao 2022, Schuttrumpf 2003, Shen 2020, Vassallo 2021, Vincenzi 2016, Wang 2017, Zhao 2018]. Het vermogen van procalcitonine om een onderscheid te maken tussen infectieuze koorts en tumorkoorts, is laag tot zeer laag. Het gebruik van procalcitonine om dit onderscheid te kunnen maken wordt niet geadviseerd.

Microbiologisch of serologisch onderzoek

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden over de diagnostische accuratesse van microbiologisch of serologisch onderzoek om onderscheid te kunnen maken tussen tumorkoorts en infectieuze koorts bij patiënten in de palliatieve fase. Bloed-, urine-, ontlasting-, sputum- en liquorkweken of onderzoek naar de aanwezigheid van antigenen (eiwitten van micro-organismen) en/of antistoffen kunnen naar de mening van de werkgroep worden afgenomen bij klinische verdenking op een infectie. Bij een positieve uitslag is een infectieuze oorzaak van de koorts het meest waarschijnlijk, mede omdat positieve kweken bij het maken van onderscheid tussen een infectieuze oorzaak en tumorkoorts als gouden standaard kunnen worden beschouwd. Bij twijfel is overleg met een arts infectieziekten of medisch microbioloog aan te bevelen. 

Beeldvormend onderzoek

Er zijn geen gerandomiseerde studies gevonden over de diagnostische accuratesse van beeldvormend onderzoek om onderscheid te kunnen maken tussen tumorkoorts en infectieuze koorts. De inzet van beeldvorming is bij koorts door onbekende oorzaak een gebruikelijk diagnosticum, maar bij patiënten in de palliatieve fase niet goed onderzocht. Naar de mening van de werkgroep kan beeldvorming van toegevoegde waarde zijn voor het aantonen van bijvoorbeeld infiltratieve afwijkingen die passend zijn bij een infectieuze origine van de koorts; bijvoorbeeld met een X-thorax, CT-scan of PET-CT scan. Bij de afweging om bepaalde beeldvorming in te zetten, met name de (PET-)CT-scan, moet rekening gehouden worden met de vraag of het passend is in het kader van de lichamelijke toestand, de wensen, en de levensverwachting van patiënt.

Proefbehandeling met NSAID’s

Zowel bij maligniteiten als bij infecties komen cytokines in de bloedbaan die kunnen leiden tot het ontstaan van koorts. Bij toediening van NSAID’s lijkt er een verschil te zijn in daling van cytokines geproduceerd bij maligniteit of bij infectie. Dit is de basis voor het effect van een proefbehandeling met NSAID’s, de zogenaamde naproxentest. Indien er een contra-indicatie is voor NSAID’s (bijvoorbeeld bij kwetsbare ouderen), wordt dit niet aanbevolen.
De naproxentest wordt als volgt uitgevoerd. Er wordt oraal 2dd 500 mg naproxen toegediend  gedurende 3 dagen. Bij tumorkoorts wordt in het algemeen een daling van de koorts gezien binnen een dag. Indien de koorts afwezig blijft tijdens de periode waarin naproxen wordt toegediend en na staken van de naproxen recidiveert, is er sprake van een positieve naproxentest. Er is dan waarschijnlijk sprake van tumorkoorts. Bij een negatieve test (de koorts blijft aanwezig tijdens de periode van toediening van naproxen en/of recidiveert niet na het staken van de naproxen) is er meer waarschijnlijk sprake van infectieuze koorts. De test is onderzocht in situaties waarin oorzaak van de koorts onduidelijk blijft en de koorts niet heeft gereageerd op antibiotische behandeling [Zell 2005]. 
Er zijn twee studies gevonden over de diagnostische accuratesse van proefbehandeling met NSAID's, oftewel de naproxentest, om onderscheid te kunnen maken tussen tumorkoorts en infectieuze koorts bij patiënten in de palliatieve fase [Chang 1984, Chang 1987]. De sensitiviteit bedroeg 92-93%, terwijl de specificiteit in beide studies 100% was. De NPV bedroeg 82-88%, terwijl de PPV in beide studies 100% was.
Naar de mening van de werkgroep kan (ook als diagnosticum) een proefbehandeling met naproxen (de zogenaamde naproxentest) worden overwogen bij het vermoeden op tumorkoorts.

Al Shuaibi M, Bahu RR, Chaftari AM, Al Wohoush I, Shomali W, Jiang Y, Debiane L, Raad S, Jabbour J, Al Akhrass F, Hachem RY, Raad I. Pro-adrenomedullin as a novel biomarker for predicting infections and response to antimicrobials in febrile patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. 2013 Apr;56(7):943-50.

Chang JC, Gross HM. Utility of naproxen in the differential diagnosis of fever of undetermined origin in patients with cancer. Am J Med. 1984 Apr;76(4):597-603.

Chang JC. How to differentiate neoplastic fever from infectious fever in patients with cancer: usefulness of the naproxen test. Heart Lung. 1987 Mar;16(2):122-7.

Debiane L, Hachem RY, Al Wohoush I, Shomali W, Bahu RR, Jiang Y, Chaftari AM, Jabbour J, Al Shuaibi M, Hanania A, Pravinkumar SE, Schuetz P, Raad I. The utility of proadrenomedullin and procalcitonin in comparison to C-reactive protein as predictors of sepsis and bloodstream infections in critically ill patients with cancer*. Crit Care Med. 2014 Dec;42(12):2500-7.

Diness LV, Maraldo MV, Mortensen CE, Mellemgaard A, Larsen FO. Procalcitonin and C-reactive protein as markers of bacterial infection in patients with solid tumours. Dan Med J. 2014 Dec;61(12):A4984.

Ding S, Ma J, Song X, Dong X, Xie L, Song X, Liu L. Diagnostic Accuracy of Procalcitonin, Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, and C-Reactive Protein in Detection of Bacterial Infections and Prediction of Outcome in Nonneutropenic Febrile Patients with Lung Malignancy. J Oncol. 2020 Aug 25;2020:2192378.

Ebihara Y, Kobayashi K, Ishida A, Maeda T, Takahashi N, Taji Y, Asou N, Ikebuchi K. Diagnostic performance of procalcitonin, presepsin, and C-reactive protein in patients with hematological malignancies. J Clin Lab Anal. 2017 Nov;31(6):e22147.

Hangai S, Nannya Y, Kurokawa M. Role of procalcitonin and C-reactive protein for discrimination between tumor fever and infection in patients with hematological diseases. Leuk Lymphoma. 2015 Apr;56(4):910-4.

Kallio R, Bloigu A, Surcel HM, Syrjälä H. C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate in differential diagnosis between infections and neoplastic fever in patients with solid tumours and lymphomas. Support Care Cancer. 2001 Mar;9(2):124-8.

Kallio R, Surcel HM, Bloigu A, Syrjälä H. C-reactive protein, procalcitonin and interleukin-8 in the primary diagnosis of infections in cancer patients. Eur J Cancer. 2000 May;36(7):889-94.

Mori, Y., et al., Diagnostic value of serum procalcitonin and C-reactive protein for infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation versus nontransplant setting. Internal Medicine, 2011. 50(19): p. 2149-2155.

Odagiri T, Morita T, Sakurai H, Yamada H, Matsuo N, Matsumoto Y, Matsuda Y, Yoshioka A, Watanabe H, Shimoyama S, Kohara H. A Multicenter Cohort Study to Explore Differentiating Factors between Tumor Fever and Infection among Advanced Cancer Patients. J Palliat Med. 2019 Nov;22(11):1331-1336.  

Penel N, Fournier C, Clisant S, N'Guyen M. Causes of fever and value of C-reactive protein and procalcitonin in differentiating infections from paraneoplastic fever. Support Care Cancer. 2004 Aug;12(8):593-8.

Rao L, Zhang K, Luo H, He S, Li Y, Liu C, Yang Y, Wang D. The ability of inflammatory markers to recognize infection in cancer patients with fever at admission. Immunol Res. 2022 Oct;70(5):667-677.

Schüttrumpf S, Binder L, Hagemann T, Berkovic D, Trümper L, Binder C. Procalcitonin: a useful discriminator between febrile conditions of different origin in hemato-oncological patients? Ann Hematol. 2003 Feb;82(2):98-103.

Shen W, Lai S. Diagnostic Value of sCD163 Combined with PCT and HS-CRP in Patients with Gynecological Malignant Tumors and Fever. J Coll Physicians Surg Pak. 2020 Oct;30(10):1053-1057.

Vassallo M, Michelangeli C, Fabre R, Manni S, Genillier PL, Weiss N, Blanchouin E, Saudes L, Kaphan R, Puchois A, Pradier C, Montagne N. Procalcitonin and C-Reactive Protein/Procalcitonin Ratio as Markers of Infection in Patients With Solid Tumors. Front Med (Lausanne). 2021 Mar 12;8:627967.

Vincenzi B, Fioroni I, Pantano F, Angeletti S, Dicuonzo G, Zoccoli A, Santini D, Tonini G. Procalcitonin as diagnostic marker of infection in solid tumors patients with fever. Sci Rep. 2016 Jun 17;6:28090.

Wang XJ, Tan TT, Lim ST, Farid M, Tao M, Quek R, Chan A, Tang T. Role of Procalcitonin in Differentiating between Infectious and Noninfectious Fevers among Patients with Lymphoma. Pharmacotherapy. 2017 Aug;37(8):908-915.

Zell JA, Chang JC. Neoplastic fever: a neglected paraneoplastic syndrome. Support Care Cancer. 2005 Nov;13(11):870-7. 

Zhao Z, Li X, Zhao Y, Wang D, Li Y, Liu L, Sun T, Chen G. Role of C-reactive protein and procalcitonin in discriminating between infectious fever and tumor fever in non-neutropenic lung cancer patients. Medicine (Baltimore). 2018 Aug;97(33):e11930.