Medicamenteuze symptomatische behandeling

Uitgangsvraag

Welke medicamenteuze interventies worden aanbevolen bij koorts bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode:
Evidence-based (medicamenteuze behandeling van tumorkoorts)
Consensus-based (medicamenteuze behandeling van koorts door andere oorzaken)

Aanbevelingen

• Overweeg symptomatische medicamenteuze behandeling van koorts bij patiënten in de palliatieve fase als behandeling van de oorzaak niet gewenst, niet mogelijk of niet effectief is, en als de koorts gepaard gaat met klachten, zoals malaise, zweten, hoofdpijn, gewrichtspijn en/of spierpijn.
• Overweeg daarbij de volgende middelen:
  • Een NSAID is eerste keuze, bijvoorbeeld naproxen 2dd 250 mg of ibuprofen 3dd 400 mg. Geef bij andere risicofactoren voor maagbeschadiging (bijv. voorgeschiedenis met maagklachten, leeftijd >70 jaar, gebruik van antistolling, corticosteroïden of SSRI’s) daarbij een protonpompremmer;
  • Bij een contra-indicatie voor een NSAID: paracetamol 4dd 1000 mg p.o.;
  • Alternatieven zijn een corticosteroïd (dexamethason 1dd 4 mg of prednisolon 1dd 30 mg), als er ook een andere indicatie voor is (bijvoorbeeld vermoeidheid, anorexie of misselijkheid) of oxybutynine 2dd 2,5 mg (als er ook sprake is van overmatig zweten).

Literatuuronderzoek

De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt: 

Wat is het effect van medicamenteuze behandeling op patiënten met tumorkoorts in de palliatieve fase?

PICO

Zoeken en selecteren van studies

Op 14 december 2022 is in de databases OVID Medline, EMBASE, CENTRAL en de Cochrane Database of Systematic Reviews gezocht naar wetenschappelijke literatuur. Deze zoekactie leverde 2653 hits op. Na ontdubbeling (N = 217) en het verwijderen van artikelen in een niet-geselecteerde taal (N = 116) bleven er 2320 unieke hits over. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage Zoekverantwoording.

Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria:

• alle inclusiecriteria vermeld in de PICO;
• studietype: systematische reviews, meta-analyses of RCTs; voor systematische reviews en meta-analyses waren bijkomende criteria: zoektocht in minstens twee databases, en kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies;
• taal: Engels, Nederlands;
• geen tijdslimiet.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 6 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledig artikel. Uiteindelijk bleef 1 systematische review [Zhang 2019] en 1 RCT [Tsavaris 1990] over. In bijlage Zoekverantwoording is een volledig overzicht opgenomen van de 4 artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen.

Resultaten

Beschrijving van de studies

Zhang et al. zochten naar studies die het effect bestudeerden van naproxen voor de behandeling van tumorkoorts [Zhang 2019]. Het literatuuronderzoek gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers, zonder taalrestrictie of tijdslimiet. Ze includeerden 15 studies (gepubliceerd tot juli 2018), met als enige RCT de studie van Tsavaris [Tsavaris 1990]. Zhang et al. deden ook een meta-analyse, maar combineerden hierbij (onterecht) alle resultaten ongeacht het studietype.
Tsavaris et al. randomiseerden 48 patiënten (25 mannen, 23 vrouwen) met tumorkoorts naar één van de volgende drie behandelingen: naproxen 500 mg/dag (N=16), indomethacine 75 mg/dag (N=16) of diclofenac 75 mg/dag (N = 16) [Tsavaris 1990]. Er waren geen opvallende verschillen in basiskenmerken tussen de 3 behandelgroepen (gemiddelde leeftijd, respectievelijk 56,6 vs. 61,8 vs. 61,5 jaar); de meest voorkomende tumortypes waren coloncarcinoom (N=20), borstkanker (N = 7) en longkanker (N=6). De gerapporteerde uitkomstmaten waren koorts (gemiddelde daling in lichaamstemperatuur, duur van antipyretisch effect) en bijwerkingen. Het risico op bias van deze studie was onzeker door de onvolledige beschrijving van de gebruikte methodologie.

Effecten

Tsavaris et al. rapporteerden geen significant verschil in de daling van de gemiddelde lichaamstemperatuur na 10 dagen (naproxen -1,46° vs. diclofenac -1,08° vs. indomethacine -1,42° C) [Tsavaris 1990]. Ook de duur van het antipyretische effect verschilde niet significant (32,25 vs. 30,85 vs. 33,8 dagen).
Er werden geen significante bijwerkingen vastgesteld, maar kwantitatieve gegevens werden niet gerapporteerd.
Het effect op de kwaliteit van leven werd niet gerapporteerd.

Een groot deel van de studies naar het effect van antipyretica (koortsverminderende medicatie) is verricht bij kinderen. In het volgende worden alleen studies besproken die voor een groot deel of uitsluitend verricht zijn bij volwassenen. Geen van de studies is verricht bij een populatie van uitsluitend patiënten in de palliatieve fase.

Medicamenteuze behandeling van tumorkoorts

Bij het literatuuronderzoek is het effect van medicamenteuze behandeling op tumorkoorts onderzocht. Er is slechts één gerandomiseerde studie gevonden [Tsavaris 1990]. Daarbij werd geen significant verschil gevonden in het antipyretische effect van drie NSAID’s (naproxen, diclofenac en indomethacine) en de duur ervan. De temperatuur nam af met 1-1,5° en het effect hield 30-33 dagen aan. Naproxen had het snelste effect (gemiddeld na 8,2 uur versus 21,4 uur bij diclofenac en 20,1 uur bij indomethacine).
De review van Zhang includeerde naast de studie van Tsavaris [1990] één vergelijkende niet-gerandomiseerde studie, drie cross-sectionele studies en 10 case series [Zhang 2019]. Bij de niet-gerandomiseerde studies werden in totaal 734 patiënten geïncludeerd. In de meeste studies werd naproxen in een dosering van 2dd 250 mg gegeven. Bij 388 patiënten was er sprake van tumorkoorts. Onder behandeling met naproxen normaliseerde de temperatuur bij gemiddeld 94% (range 54-100%, 95% BI 88-97%) van de patiënten. Er leek geen duidelijk verschil in de reactie op naproxen aanwezig te zijn tussen patiënten met solide tumoren en patiënten met hematologische maligniteiten.
Chang onderzocht retrospectief 39 patiënten met verdenking op tumorkoorts, die behandeld werden met naproxen [Chang 1988-1 en 1988-2]. Bij 36 patiënten (90%) normaliseerde de temperatuur. Twaalf van deze patiënten (waarvan 11 een hematologische maligniteit hadden) werden tijdens een koortsperiode op een ander moment behandeld met corticosteroïden (hydrocortison, prednison of methylprednisolon) voor een andere indicatie (bijv. als onderdeel van de systemische behandeling of i.v.m. trombopenie). Bij zes patiënten (50%) normaliseerde de temperatuur. Verder zijn er geen data over het effect van corticosteroïden op tumorkoorts.
Kathula onderzocht het effect van rofecoxib, een cyclo-oxygenase II-remmer (ander type NSAID) bij vijf patiënten met tumorkoorts [Kathula 2003]. De temperatuur normaliseerde bij alle patiënten.
Er zijn geen data over het effect van paracetamol op tumorkoorts.
Smith en Yarchoan onderzochten het effect van oxybutytinine 2dd 2,5 mg op tumorkoorts bij twee patiënten met een cholangiocarcinoom en een hepatocellulair carcinoom, die niet gereageerd hadden op naproxen [Smith 2019, Yarchoan 2019]. De temperatuur normaliseerde bij beide patiënten binnen enkele uren. Bij beide patiënten verdween ook het nachtzweten.

Medicamenteuze behandeling van koorts door andere oorzaken

Een recente meta-analyse includeerde 42 studies bij in totaal 5140 patiënten met koorts door diverse oorzaken, waarbij niet-medicamenteuze (koelen) en medicamenteuze antipyretische therapie werden vergeleken met geen behandeling of placebo [Holgersson 2022]. Bij 3277 patiënten was er sprake van infectieuze koorts, bij 1139 patiënten van non-infectieuze koorts en bij de overige patiënten was de oorzaak van de koorts onbekend. Er waren geen verschillen in overleving of ernstige bijwerkingen. De gemiddelde maximale temperatuurdaling bij medicamenteuze behandeling was hoger dan die bij koelen (1,28ºC (± 0,45) versus 1,07 ºC (± 0,62)). Bij 22 studies werd medicamenteuze behandeling vergeleken met placebo (n = 21) of geen behandeling (n = 1). In totaal werden 38 vergelijkingen (22 NSAID, 11 paracetamol en 5 acetylsalicylzuur) gerapporteerd. Bij 34 vergelijkingen was de temperatuur significant (p < 0,05) lager t.o.v. placebo of geen behandeling. Verschillen in effect tussen NSAID’s, paracetamol en acetylsalicylzuur werden niet gerapporteerd.
Een systematische review bij kritisch zieke volwassen patiënten met koorts includeerde 13 RCT’s waarbij koeling (n = 3) of een antipyreticum (paracetamol (n = 6) of een NSAID (n = 3)) werden vergeleken met geen koeling of placebo [Sakkat 2021]. Koeling resulteerde in een sterker verschil in temperatuur met de controlegroep (gemiddeld verschil -0,93°, 95%BI -1,12 tot -0,74) dan medicamenteuze behandeling (gemiddeld verschil -0,27°, 95%BI -0,35 tot -0,20). Er waren geen verschillen in temperatuurdaling tussen paracetamol of een NSAID. Er waren geen verschillen in mortaliteit, duur van het verblijf op de intensive care of verbetering van de bloeddruk.
Oborilova vergeleek in een niet-gerandomiseerde studie het effect van diclofenac 75 mg i.v., metamizol 1000 of 2500 mg i.v. en proparacetamol 1000 of 2000 mg i.v. bij 254 patiënten (leeftijd 12-84 jaar) met hematologische maligniteiten [Oborilova 2002]. 33% had koorts door een infectie, 39% had tumorkoorts en 28% had koorts door andere oorzaken. De sterkste daling van de temperatuur na 60 en 120 minuten werd gezien bij metamizol 2500 mg (0,82° resp. 1,62°) en de minste daling bij proparacetamol 1000 mg (0,70° resp. 1,41°), maar de verschillen waren klein. De resultaten werden niet uitgesplitst naar de oorzaak van de koorts. 87% van de patiënten gaf een verbetering van de koortsgerelateerde symptomen aan.
Zhang [2019] onderzocht ook het effect van naproxen op koorts door onbekende oorzaak (zes niet-gerandomiseerde studies bij 227 patiënten). Het succespercentage varieerde van 43-87.5% (gemiddeld 68%, 95% BI 54-79%).
Can verrichte een gerandomiseerde studie, waarbij paracetamol 1000 mg i.v. werd vergeleken met ibuprofen 400 mg i.v. bij 200 volwassen patiënten die zich meldden op de SEH met een temperatuur van 38° of hoger [Can 2020]. In beide groepen trad een significante afname van de temperatuur op en een verbetering van de koortsgerelateerde symptomen; er was geen significant verschil tussen beide groepen.
Paramba verrichte een gerandomiseerde studie waarbij paracetamol 1000 mg p.o., paracetamol 1000 mg i.v. en diclofenac 75 mg i.v. werden vergeleken bij 434 patiënten die de SEH bezochten i.v.m. een temperatuur van 38.5° of hoger [Paramba 2013]. Diclofenac gaf de sterkste daling van de temperatuur en paracetamol p.o. de minste.
Een review uit 2010 includeerde vijf studies, waarbij paracetamol werd vergeleken met ibuprofen bij volwassen patenten met koorts als bijwerking van interferon (drie studies), koorts na CVA (een studie) en koorts door malaria (een studie) [Pierce 2010]. Drie studies lieten een sterkere daling van de temperatuur zien bij ibuprofen en twee studies lieten geen significant verschil zien.

Geen van bovengenoemde studies is verricht bij patiënten in de palliatieve fase. De studies laten zien dat zowel paracetamol als NSAID’s een significante daling van de temperatuur geven (zowel bij infectieuze als bij non-infectieuze koorts), en een verbetering van welbevinden en koortsgerelateerde klachten, maar geen invloed hebben op het ziektebeloop. Sommige studies suggereren een sterker effect van NSAID’s, maar dat komt niet in alle studies naar voren. 

Conclusie

Bij patiënten met koorts in de palliatieve fase heeft behandeling van de oorzaak - als dat mogelijk is - de voorkeur (bijvoorbeeld systemische therapie, behandeling van infecties, staken van medicatie, zie module Behandeling van de oorzaak). Wanneer dit niet gewenst, niet mogelijk of niet effectief is kan overwogen worden om de koorts symptomatisch te behandelen met als doel om de met koorts gepaard gaande klachten, zoals malaise, zweten, hoofdpijn, gewrichtspijn en spierpijn, te verlichten.
Hoewel de resultaten niet eenduidig zijn, suggereren gerandomiseerde studies dat NSAID’s een sterker antipyretisch effect hebben dan paracetamol. Behandeling met naproxen (in een dosering van 2dd 250 mg) of ibuprofen (in een dosering van 3dd 400 mg) kan worden overwogen. Bij risicofactoren voor maagbeschadiging (leeftijd >70 jaar, gebruik van antistolling, corticosteroïden of SSRI’s) wordt daarbij een protonpompremmer voorgeschreven.
Bij een contra-indicatie voor een NSAID (bijvoorbeeld bij kwetsbare ouderen) is behandeling met paracetamol 4dd 1000 mg p.o. aangewezen.
Alternatieven zijn een corticosteroïd (dexamethason 1dd 4 mg of prednisolon 1dd 30 mg) als er ook een andere indicatie voor is (bijv. vermoeidheid, anorexie of misselijkheid) of oxybutynine 2dd 2,5 mg (als er ook sprake is van overmatig zweten, dat behandeling behoeft).

Can Ö, Kıyan GS, Yalçınlı S. Comparison of intravenous ibuprofen and paracetamol in the treatment of fever: A randomized double-blind study. Am J Emerg Med. 2021 Aug;46:102-106.

Chang JC. Antipyretic effect of naproxen and corticosteroids on neoplastic fever. J Pain Symptom Manage. 1988 Summer;3(3):141-4.

Chang JC. Neoplastic fever: naproxen or corticosteroids? Am J Nurs. 1988 Sep;88(9):1255.

Holgersson J, Ceric A, Sethi N, Nielsen N, Jakobsen JC. Fever therapy in febrile adults: systematic review with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ. 2022 Jul 12;378:e069620. 

Kathula SK, Shah K, Polenakovik H, Koduri J. Cyclo-oxygenase II inhibitors in the treatment of neoplastic fever. Support Care Cancer. 2003 Apr;11(4):258-9.

Oborilová A, Mayer J, Pospísil Z, Korístek Z. Symptomatic intravenous antipyretic therapy: efficacy of metamizol, diclofenac, and propacetamol. J Pain Symptom Manage. 2002 Dec;24(6):608-15.

Paramba FC, Naushad VA, Purayil N, Mohammed OH, Chandra P. Randomized controlled study of the antipyretic efficacy of oral paracetamol, intravenous paracetamol, and intramuscular diclofenac in patients presenting with fever to the emergency department. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:371-6. 

Pierce CA, Voss B. Efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children and adults: a meta-analysis and qualitative review. Ann Pharmacother. 2010 Mar;44(3):489-506.

Sakkat A, Alquraini M, Aljazeeri J, Farooqi MAM, Alshamsi F, Alhazzani W. Temperature control in critically ill patients with fever: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Crit Care. 2021 Feb;61:89-95. 

Smith TJ, Yarchoann M, Leon-Ferre RA, Tucker W, Loprinzi CL. Treatment of neoplastic fever and sweats in two cancer patients with oxybutynin. Journal of Clinical Oncology 2019 37:31_suppl, 128-128

Tsavaris N, Zinelis A, Karabelis A, Beldecos D, Bacojanis C, Milonacis N, Karvounis N, Kosmidis P. A randomized trial of the effect of three non-steroid anti-inflammatory agents in ameliorating cancer-induced fever. J Intern Med. 1990 Nov;228(5):451-5.

Yarchoan M, Tucker W, Smith TJ. Successful Treatment of Neoplastic Fever with Oxybutynin. J Palliat Med. 2019 Dec;22(12):1491.

Zhang H, Wu Y, Lin Z, Zhong X, Liu T, Huang Z, Yang Y. Naproxen for the treatment of neoplastic fever: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019 May;98(22):e15840.