Systematische medicamenteuze behandeling

Vastgesteld: 21-02-2022
Regiehouder: NIV

Aanbevelingen Literatuurbespreking Conclusies Overwegingen

Uitgangsvraag

Hoe kan jeuk medicamenteus (systemisch) worden behandeld bij patiënten in de palliatieve fase (primaire dermatologische aandoeningen en nierfalen uitgezonderd)?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk:

Start met systemische behandeling bij ernstige jeuk (NRS >4), waarbij behandeling van de oorzaak niet mogelijk of niet effectief is en als niet-medicamenteuze behandeling niet zinvol of effectief is.
Het gebruik van antihistaminica wordt niet aanbevolen, behalve bij allergische reacties op medicatie.
Indien gekozen wordt voor systemische medicamenteuze behandeling van jeuk, start, afhankelijk van de oorzaak en/of onderliggende ziekte, met:
- bij cholestatische jeuk:
  - 1e keuze: rifampicine: 1dd 300-600 mg p.o.; wees bedacht op eventuele interacties met andere medicatie;
  - 2e keuze: naltrexon (mits de patiënt geen opioïden gebruikt): startdosering 1dd 12,5 mg p.o., in stappen van 12,5 mg per dag op te hogen tot 1dd 50 mg p.o., eventueel verder op te hogen naar 3dd 25-50 mg; alternatief (om onthoudingsverschijnselen te voorkomen) titratie met naloxon-oplaaddosis 0,2-0,4 mg/24 uur s.c.; na ophoging van de dosis tot 1 mg/24 uur kan overgestapt worden naar naltrexon 1dd 50 mg p.o., eventueel verder op te hogen naar 3dd 25-50 mg;
  - 3e keuze: colestyramine: startdosis 1dd 4 g p.o. ’s morgens voor of na het ontbijt, zo nodig op te hogen tot 4dd 4 g;
  - 4e keuze: sertraline 1dd 50-100 mg p.o.;
  - Indien geen effect van bovengenoemde middelen wordt ervaren: overweeg buprenorfine transdermaal 35 µg/uur, mirtazapine 15-30 mg p.o. a.n. of fenobarbital 1dd 3 mg/kg p.o.;
  - Wees terughoudend met het gebruik van ondansetron p.o., propofol i.v. en lidocaïne i.n.;
  - Het gebruik van thalidomide wordt afgeraden.
- bij hiv-gerelateerde jeuk: overweeg indometacine 3dd 25 mg p.o..
- bij medicamenteuze jeuk:
  - Geef bij allergische (huid)reacties op medicatie een antihistaminicum (naar keuze niet-sederend en/of sederend);
  - Behandel bij huidreacties bij chemotherapie, targeted therapy of immuuntherapie volgens lokaal protocol;
  - Over de behandeling van jeuk door spinale toediening van opioïden kan geen aanbeveling worden gedaan vanwege tegenstrijdige resultaten en ontbreken van onderzoek bij patiënten in de palliatieve fase.
- bij nierfalen: zie voor aanbevelingen de richtlijn 'Palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen'.
- bij neuropatische jeuk:
  - Hierover kan geen aanbeveling worden gedaan vanwege gebrek aan onderzoek en ervaring bij patiënten in de palliatieve fase.
- bij paraneoplastische jeuk:
  - overweeg bij maligne lymfomen (vooral M. Hodgkin of cutaan T-cel lymfoom): prednison 1dd 40 mg p.o., in drie weken afbouwen en staken;
  - overweeg bij polycythemia vera: acetylsalicylzuur 1dd 300 mg p.o. of paroxetine 1dd 10-20 mg p.o.;
  - overweeg bij solide tumoren: paroxetine 1dd 10-20 mg p.o.;
  - overweeg bij onvoldoende effect bij zowel hematologische maligniteiten als solide tumoren: aprepitant 1dd 125 mg p.o. op dag 1, gevolgd door 1dd 80 mg p.o.; mirtazapine 15-30 mg p.o. a.n.; of carbamazepine 2dd 200 mg p.o..
- Wees bij jeuk bij M. Hodgkin terughoudend met het gebruik van cimetidine.

NB Het effect van medicamenteuze behandeling treedt soms binnen een paar dagen op, maar kan soms ook pas na een paar weken optreden.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van systemische medicamenteuze behandeling op jeuk bij patiënten in de palliatieve fase?

Patiënten	patiënten in de palliatieve fase met jeuk (met uitzondering van jeuk bij primaire dermatologische aandoeningen en jeuk bij nierfalen)
Interventie	medicamenteuze behandeling
Comparator	andere medicamenteuze behandeling, placebo, geen behandeling
Outcomes	kritisch: jeuk (NRS, VAS), kwaliteit van leven, patiënttevredenheid belangrijk: adverse events, depressie

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde vijf relevante systematische reviews:

In een Cochrane-review zochten Andrade et al. naar (quasi-)gerandomiseerde studies die de effectiviteit beoordeelden van interventies voor de behandeling van chronische jeuk van onbekende oorsprong [Andrade 2020]. Ze vonden slechts één gerandomiseerde studie die serlopitant, een neurokinase (NK₁)-antagonist, vergeleken met placebo [Yosipovitch 2018], maar deze studie wordt hier verder buiten beschouwing gelaten omdat een belangrijk deel van de geïncludeerde patiënten in gezonde toestand waren (en dus niet beantwoorden aan de PICO van de uitgangsvraag).
Khurana et al. zochten naar prospectief vergelijkende studies die de effectiviteit beoordeelden van rifampicine voor de behandeling van cholestatische jeuk [Khurana 2006]. Ze vonden vijf gerandomiseerde cross-over studies gepubliceerd tot 2004, die een totaal van 61 patiënten includeerden. Vier studies vergeleken met placebo [Ghent 1988, Woolf 1990, Cynamon 1990, Podesta 1991], één studie vergeleek met fenobarbital [Bachs 1989]. Een meta-analyse werd uitgevoerd.
In een Cochrane review zochten Siemens et al. naar gerandomiseerde studies die de effectiviteit van medicamenteuze behandeling evalueerden bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk [Siemens 2016]. Ze includeerden 50 studies, gepubliceerd tot juni 2016, waarvan 35 studies over jeuk bij nierfalen (hier buiten beschouwing gelaten), 14 studies over cholestatische jeuk, één studie met hiv-patiënten en één studie met een heterogene palliatieve populatie.
Pongcharoen et al. zochten naar placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies die de effectiviteit bestudeerden van systemische behandelingen voor jeuk [Pongcharoen 2016]. Ze includeerden 26 studies, gepubliceerd tot maart 2015, waarvan negen relevant voor de uitgangsvraag (acht studies over cholestatische jeuk, één studie met een heterogene palliatieve populatie). Al deze studies werden ook geïncludeerd door Siemens et al [2016].
To et al. zochten naar placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studies die de effectiviteit bestudeerden van ondansetron voor de behandeling van cholestatische (en uremische) jeuk [To 2012]. Ze vonden drie studies specifiek over cholestatische jeuk, gepubliceerd tot oktober 2008, waarvan twee cross-over studies [Muller 1998, Jones 2007] en één studie met twee onderzoeksgroepen [O’Donohue 2005]. Er werd geen meta-analyse uitgevoerd.

Aanvullend werden 11 gecontroleerde studies gevonden:

Ataei et al. includeerden 36 patiënten met primaire biliaire cirrose of primaire scleroserende cholangitis en met matige tot ernstige jeuk [Ataei 2019]. De patiënten werden gerandomiseerd naar een behandeling met sertraline 100 mg dd (N=18) of rifampicine 300 mg dd (N=18).
Bergasa et al. includeerden acht patiënten met primaire biliaire cirrose en chronische jeuk [Bergasa 1992]. De patiënten werden in een willekeurige volgorde afwisselend behandeld met naloxon 0,2 µg/kg/min i.v. of placebo. Randomisatie of blindering werden niet uitgevoerd.
In een tweede gerandomiseerde dubbelblinde studie includeerden Bergasa et al. 29 patiënten met cholestatische jeuk [Bergasa 1995]. Alle patiënten werden behandeld met twee naloxon-infusen (0,2 µg/kg/min i.v.) en twee placebo-infusen, elk gedurende 24 uur voor in totaal vier dagen, waarvan de volgorde bepaald werd via randomisatie.
Bergasa et al. includeerden 11 patiënten met invaliderende cholestatische jeuk in een gerandomiseerde cross-over studie [Bergasa 1999]. Behandeling met nalmefeen (tot maximaal 40 mg per dag) werd dubbelblind vergeleken met placebo. Slechts acht patiënten werden opgenomen in de analyse en slechts vier patiënten hiervan kregen uiteindelijk ook placebo, ondanks de randomisatie.
Di Padova et al. randomiseerden tien patiënten met cholestatische jeuk tussen colestyramine drie keer 3 gram per dag (N=5) of placebo (N=5) gedurende vier weken [Di Padova 1984]. Significante verschillen werden gevonden in de basiskenmerken van beide behandelgroepen.
In een cross-over gerandomiseerde studie vergeleken Floreani et al. colextran (diethylaminoethyl-dextran) (tot maximaal 6 gram per dag) met placebo bij 12 vrouwen met cholestatische jeuk als gevolg van primaire biliaire cirrose [Floreani 1988].
In een cross-over gerandomiseerde studie vergeleken Juby et al. buprenorfine 400 µg per dag transdermaal met placebo bij vijf patiënten met cholestatische jeuk [Juby 1994].
Kumada et al. randomiseerden 317 patiënten met hardnekkige cholestatische jeuk tussen nalfurafine (een selectieve kappa opioïdantagonist) 2,5 µg/dag p.o. (N=105), nalfurafine 5 µg/dag (N=109) of placebo (N=103) gedurende 12 weken [Kumada 2017]. Deze studie was industrie-gesponsord.
McCormick et al. randomiseerden 18 patiënten met primaire biliaire cirrose tussen thalidomide 100 mg p.o. per dag (N=10) of placebo (N=8) gedurende zes maanden [McCormick 1994]. Dertien van deze patiënten hadden jeuk en drie hiervan werden hiervoor behandeld met colestyramine. De behandeling met thalidomide was primair gericht op het verbeteren van de leverfunctie.
Schwörer et al. includeerden tien patiënten met cholestatische jeuk [Schwörer 1995]. De patiënten werden in een willekeurige volgorde afwisselend behandeld met ondansetron 4-8 mg i.v. of placebo. Randomisatie of blindering werden niet uitgevoerd.
Ständer et al. includeerden 72 patiënten met ernstige jeuk [Ständer 2009]. De patiënten werden quasi-gerandomiseerd toegewezen aan paroxetine 20 mg/dag of fluvoxamine 50 mg/dag. In 52 patiënten was de jeuk van onbekende oorsprong.

De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Kwaliteit van het bewijs

De beide Cochrane-reviews waren van zeer goede kwaliteit [Andrade 2020, Siemens 2016]. Het volledige reviewproces gebeurde door minstens twee onafhankelijke onderzoekers, er werden geen restricties toegepast. In twee andere reviews gebeurde de selectie en kwaliteitsbeoordeling door onafhankelijke onderzoekers, maar voor de data-extractie was dit onduidelijk [Khurana 2006, To 2012]. In één review werd niet gerapporteerd of het reviewproces door onafhankelijke reviewers gebeurde, een formele kwaliteitsbeoordeling werd niet uitgevoerd [Pongcharoen 2016]. Twee reviews beperkten zich tot Engelstalige publicaties [Pongcharoen 2016, To 2012], in een derde review was dit onduidelijk [Khurana 2006]. To et al. [2012] gebruikten de Jadad-score voor de kwaliteitsbeoordeling, maar rapporteerden geen individuele kwaliteitskenmerken.

Alle gecontroleerde studies hadden een hoog risico op bias. In twee studies werd geen randomisatie uitgevoerd [Bergasa 1992, Schwörer 1995], een derde studie was quasi-gerandomiseerd, d.w.z. dat de deelnemers werden ingedeeld in verschillende armen van het onderzoek door middel van een methode die niet zuiver op toeval berust [Ständer 2009]. In zes andere studies was de randomisatiemethode en/of de blindering van toewijzing (allocation concealment) onduidelijk of ontoereikend [Ataei 2019, Bergasa 1999, Di Padova 1994, Floreani 1988, Juby 1994, McCormick 1994]. Zeven studies waren dubbelblind [Bergasa 1995, Bergasa 1999, Di Padova 1984, Floreani 1988, Juby 1994, Kumada 2017, McCormick 1994], maar in geen enkele studie was er een blindering van de uitkomstbeoordelaars of was dit duidelijk. Eén studie was single-blinded, maar het was onduidelijk wie juist geblindeerd was [Ataei 2019]. In alle studies was er een selectieve rapportering van minstens één van de uitkomsten (bijvoorbeeld geen statistische vergelijking tussen de behandelgroepen).

Cholestatische jeuk

Galzuurbindende harsen

Siemens et al. [2016] includeerden één gerandomiseerde cross-over studie [Duncan 1984] die de effectiviteit van colestyramine vergeleek met chloorfeniramine, terfenadine en placebo bij acht patiënten met cholestatische jeuk. Positieve effecten op jeuk gemeten met een 4-punten score werden gevonden voor colestyramine (gemiddelde score 12,9 (0-100); p < 0,05 vs. placebo en chloorfeniramine) en terfenadine (gemiddelde score 15,8; p < 0,05 vs. placebo en chloorfeniramine). Bij vier patiënten werden diarree en braken gerapporteerd als gevolg van colestyramine.

Di Padova et al. [1984] rapporteerden met colestyramine een significante daling van de jeuk gemeten met de VAS-score in vergelijking met placebo en dit zowel na twee weken (-55,7% vs. +8,2%; p < 0,05) als na vier weken (-63,6% vs. +24,7%; p < 0,05). Bij één patiënt werd tijdens behandeling met colestyramine melaena vastgesteld, maar dit was zeer vermoedelijk niet therapie-gerelateerd.
Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al. [2016] includeerden één gerandomiseerde studie [Kuiper 2010] die de effectiviteit van colesevelam vergeleek met placebo bij 38 patiënten met cholestatische jeuk. Er werd geen significant verschil gevonden in de jeukscore tussen colesevelam en placebo (VAS dagscore: p = 1,00; VAS nachtscore: p = 0,74). Ook op kwaliteit van leven (gemeten met de SF-36 schaal) werd geen significant effect gevonden (fysiek functioneren p = 0,67, rol fysiek functioneren p = 0,50, lichaamspijn p = 1,00, algemene gezondheid p = 0,48, vitaliteit p = 0,90, sociaal functioneren p = 0,37, emotioneel functioneren p = 0,17 of mentale gezondheid p = 0,26). Eén patiënt had milde stoelgangsproblemen met colesevelam versus vier patiënten met placebo.
Het effect op patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Floreani et al. [1988] rapporteerden een volledig verdwijnen van de jeuk (gemeten met een 4-punten schaal) bij vijf patiënten behandeld met colextran, en een verbetering bij nog eens twee patiënten. Met placebo werd geen verbetering gevonden. Een statistische vergelijking werd echter niet gemaakt. Er werden geen bijwerkingen geobserveerd.
Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Flumecinol

Siemens et al. [2016] includeerden twee gerandomiseerde studies van dezelfde onderzoeksgroep [Turner 1994] die de effectiviteit van flumecinol vergeleken met placebo bij in totaal 69 patiënten met cholestatische jeuk. Meta-analyse van de twee studies toonde een significante verbetering van jeuk met flumecinol in vergelijking met placebo (relatief risico = 1,89; 95%BI 1,05 tot 3,39). Eén van beide studies vond een significant effect van flumecinol op kwaliteit van leven gemeten met een VAS-schaal (verschil in mediane verbetering = 5,0 mm; 95%BI 0,4 tot 13,0; p = 0,02). De tweede studie vond geen significant effect (verschil in mediane verbetering = 3,5 mm; 95%BI -5,9 tot 24,9; p > 0,05). In geen van beide studies werden bijwerkingen vastgesteld.
Het effect op patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Gabapentine

Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al. [2016] includeerden één gerandomiseerde studie [Bergasa 2006] die de effectiviteit van gabapentine vergeleek met placebo bij 16 vrouwen met cholestatische jeuk. Er werd geen significant verschil gevonden in jeuk gemeten met een VAS-score, maar een statistische vergelijking op groepsniveau werd niet gerapporteerd. In deze studie werd ook depressie gemeten bij de start, maar werd geen effect op depressie vergeleken tussen gabapentine en placebo. Gabapentine werd in vijf patiënten gestopt (duizeligheid: N=2; vermoeidheid: N=1; carpaletunnelsyndroom: N=1; braken: N=1), placebo leidde bij twee patiënten tot bijwerkingen (vermoeidheid: N=1; carpaletunnelsyndroom: N=1).
Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd.

Intraveneuze (lokaal)anesthetica

Siemens et al. [2016] includeerden één gerandomiseerde cross-over studie [Borgeat 1993] die propofol i.v. vergeleek met placebo bij tien patiënten met cholestatische jeuk. Een vermindering van minstens vier punten op een verbale rating schaal (0-10) werd gezien bij 85% van de patiënten behandeld met propofol versus 10% van de patiënten behandeld met placebo (p < 0,01). Vijf patiënten ervaarden bijwerkingen tijdens propofol (pijn injectieplaats: N=3; kortdurende duizeligheid: N=2), geen enkele tijdens placebo.

Siemens et al. [2016] includeerden één gerandomiseerde studie [Villamil 2005] die lidocaïne vergeleek met placebo bij 18 patiënten met cholestatische jeuk. Op dag twee (gemiddelde VAS-score 39,1 vs. 70,8 mm) en dag drie (gemiddelde VAS-score 48,7 vs. 72,0 mm) van de toediening werd een significante vermindering in ernst van de jeuk vastgesteld met lidocaïne in vergelijking met placebo (p < 0,05). Twee patiënten ervaarden milde tinnitus tijdens lidocaïne.
Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Opioïdantagonisten

Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al. [2016] includeerden twee studies [Terg 2002, Wolfhagen 1997] die de effectiviteit van naltrexon vergeleken met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. In een meta-analyse vonden Siemens et al. [2016] een significant effect van naltrexon op pruritus gemeten met VAS (gemiddeld verschil = -2,26; 95%BI -3,19 tot ‑1,33). Eén studie [Terg 2002] vond een hoger risico op minstens één bijwerking met naltrexon in vergelijking met placebo (relatief risico = 2,67; 95%BI 1,32 tot 5,39).

Twee studies evalueerden de effectiviteit van naloxon in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. In een eerste cross-over placebo-gecontroleerde studie vonden Bergasa et al. [1992] geen verschil tussen naloxon of placebo, maar een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd. Deze studie vond geen noemenswaardige bijwerkingen. In een tweede gerandomiseerde cross-over studie vonden Bergasa et al. [1995] wel een significante verbetering van de jeuk gemeten met een VAS-schaal tijdens de naloxon-infusen in vergelijking met placebo (gemiddeld verschil = -0,58; 95%BI -0,99 tot -0,18). Bij vier patiënten werd angst tijdens het naloxon-infuus gerapporteerd. Niet-specifieke bijwerkingen traden op tijdens 34% van de naloxon-infusen versus 24% van de placebo-infusen (geen p-waarde gerapporteerd).

Kumada et al. [2017] rapporteerden een significante verbetering van de jeuk VAS-score na vier weken met nalfurafine 2,5 µg (gemiddeld verschil = 9,31; 95%BI 2,94 tot 15,69; p = 0,0022) en met nalfurafine 5 µg (gemiddeld verschil = 8,22; 95%BI 1,88 tot 14,55; p = 0,0056) in vergelijking met placebo. De belangrijkste bijwerkingen (met een incidentie van minstens 5%) waren: slapeloosheid, somnolentie, duizeligheid, constipatie en pollakisurie. Een statistische vergelijking werd echter niet gemaakt voor de bijwerkingen.

Bergasa et al. [1999] rapporteerden een gemiddelde daling van de VAS-score van 77% met nalmefeen, maar een vergelijking met placebo op groepsniveau werd niet gemaakt. 75% van de patiënten die nalmefeen kregen hadden milde ontwenningsverschijnselen.

In een zeer kleine cross-over studie rapporteerden Juby et al. [1994] een verbetering van de jeuk VAS-score bij één patiënt behandeld met buprenorfine en één patiënt behandeld met placebo. Een formele vergelijking op groepsniveau werd echter niet gemaakt. Gerapporteerde bijwerkingen waren misselijkheid, vermoeidheid en duizeligheid.

Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd voor deze opioïdantagonisten.

Ondansetron

To et al. [2012] includeerden drie gerandomiseerde studies die de effectiviteit van ondansetron evalueerden bij patiënten met cholestatische jeuk. Eén van deze studies [O’Donohue 2005] werd ook geïncludeerd door Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al [2016]. Deze studie vond geen significant effect van ondansetron op de pruritus VAS-score (gemiddelde reductie over vijf dagen: ondansetron 21% vs. placebo 22%, p > 0,05). Een tweede studie [Muller 1998] vond wel een significant verschil in de gemiddelde piek pruritus VAS-score in het voordeel van ondansetron (verschil van 1,34 punten [95%BI 0,12-2,56], p = 0,033). Een derde studie [Jones 2007] vond ook een verbetering van 0,21 punten op de gemiddelde pruritus NRS-score in het voordeel van ondansetron, maar een p-waarde werd niet gerapporteerd.
In een vierde placebo-gecontroleerde studie rapporteerden Schwörer et al. [1995] een significant effect van ondansetron 8 mg op de jeukintensiteit in vergelijking met placebo, maar buiten een p-waarde (p < 0,05) werden geen resultaten op groepsniveau vermeld.
To et al. [2012] rapporteerden als belangrijkste bijwerkingen constipatie (44-71%), abdominale krampen, misselijkheid, hoofdpijn en duizeligheid. Slechts voor constipatie rapporteerde één studie [O’Donohue 2005] een statistische vergelijking (44% vs. 0%, p = 0,03). Schwörer et al. [1995] rapporteerden geen bijwerkingen tijdens de behandeling.
Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

Rifampicine

Khurana et al. [2006] deden een meta-analyse van vijf gerandomiseerde studies over de effectiviteit van rifampicine. Rifampicine had een significant effect op het verdwijnen van de jeuk in vergelijking met de controlebehandeling (placebo in vier studies, fenobarbital in één studie) (odds ratio = 20,1; 95%BI 3,9 tot 103; p = 0,001). Siemens et al. [2016] includeerden drie van deze vijf studies [Ghent 1988, Podesta 1991, Bachs 1989] en rapporteerden gelijkaardige resultaten (verbetering van jeuk: gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -1,73; 95%BI -2,45 tot -1,02; p < 0,0001). Pongcharoen et al. [2016] includeerden twee van deze studies, maar zijn kritischer over de gerapporteerde resultaten omwille van de moeilijkheid om te blinderen door de rood-oranje verkleuring van de urine door rifampicine.
In een zesde gerandomiseerde studie rapporteerden Ataei et al. [2019] geen significant verschil in effect op de jeukintensiteit na vier weken behandeling met rifampicine of sertraline (VAS-score na vier weken: 3,44 vs. 3,33; p = 0,74).

Khurana et al. [2006] rapporteerden eveneens bijwerkingen van rifampicine. Slechts vier patiënten vertoonden bijwerkingen, waarvan twee patiënten met misselijkheid en verminderde eetlust, één patiënt met een allergische reactie en één patiënt met hemolytische anemie. Een statistische vergelijking tussen rifampicine en de controlebehandeling werd echter niet uitgevoerd. Siemens et al. [2016] rapporteerden een statistische vergelijking voor één studie en vonden geen significant verschil tussen rifampicine en fenobarbital (relatief risico = 0,29; 95%BI 0,03 tot 2,51) [Bachs 1989]. Ook Ataei et al. [2019] rapporteerden misselijkheid tijdens de eerste twee weken van de behandeling met rifampicine (1/18) of sertraline (3/18), maar een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd.

Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

SSRI’s

Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al. [2016] includeerden één cross-over studie [Mayo 2007] die de effectiviteit van sertraline vergeleek met placebo bij 12 patiënten met cholestatische jeuk. Jeuk gemeten met een VAS-score verbeterde significant met sertraline in vergelijking met placebo (gemiddeld verschil = 2,24; p = 0,009). Tijdens deze studie werd ook depressie gemeten, maar een statistische vergelijking tussen beide behandelgroepen werd niet uitgevoerd. Eén patiënt moest de behandeling met sertraline stopzetten vanwege hevige duizeligheid. Andere bijwerkingen waren slapeloosheid (N=3, versus 6 patiënten met placebo), verhoogde stoelgangsfrequentie (N=2), visuele hallucinaties (N=2), vermoeidheid (N=2) en misselijkheid (N=1).
In een tweede gerandomiseerde studie rapporteerden Ataei et al. [2019] geen significant verschil in effect op de jeukintensiteit na vier weken behandeling met rifampicine of sertraline (VAS-score na vier weken: 3,44 vs. 3,33; p = 0,74). Ze rapporteerden misselijkheid tijdens de eerste twee weken van de behandeling met rifampicine (1/18) of sertraline (3/18), maar een statistische vergelijking werd niet gerapporteerd.

Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd.

Thalidomide

McCormick et al. [1994] rapporteerden een verbetering in de jeukscore (4-punten schaal) bij 71% van de patiënten behandeld met thalidomide (p = 0,12) en bij 50% van de patiënten behandeld met placebo. Een statistische vergelijking werd echter niet gemaakt. De belangrijkste bijwerkingen van thalidomide waren vermoeidheid en algemene malaise, maar ook hier werd geen vergelijking met placebo gerapporteerd.

Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Hiv

Siemens et al. [2016] includeerden één quasi-gerandomiseerde studie [Smith 1997] die hydroxyzine vergeleken met pentoxifylline, triamcinolonlotion en indometacine bij 40 patiënten met hiv-geassocieerde jeuk. Alleen tussen indomethacine en triamcinolonlotion werd een significant verschil in effect op jeukscore (1: alleen ’s nachts, tot 4: impact op dagactiviteiten en slaap) gevonden (mediane verbetering: indomethacine 2,5 vs. triamcinolonlotion 1,0; p < 0,05). Vooral inname van hydroxyzine (vermoeidheid/slaperigheid, droge mond/ogen, hoofdpijn) en indomethacine (abdominale pijn, hoofdpijn, indigestie) waren geassocieerd met bijwerkingen.

Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Patiënten in de palliatieve fase

Siemens et al. [2016] en Pongcharoen et al. [2016] includeerden één cross-over studie [Zylicz 2003] die de effectiviteit van paroxetine vergeleek met placebo bij 26 hospice patiënten met uiteenlopende ziektes. De jeukintensiteit na één week behandeling gemeten met een numerieke analoog schaal was significant lager met paroxetine (gemiddeld verschil = -0,78; 95%BI -1,19 tot ‑0,37).

De studie van Zylicz [2003] rapporteerde significant meer misselijkheid (gemiddeld verschil = -0,46; 95%BI ‑0,05 tot -0,87; p = 0,04) en slaperigheid (gemiddeld verschil = -0,70; 95%BI -0,18 tot -1,22; p = 0,015) met paroxetine dan met placebo (Siemens 2016, Pongcharoen 2016).

De studie van Zylicz [2003] rapporteerde een hogere patiënttevredenheid met paroxetine dan met placebo (gemiddeld verschil = -1,08; 95%BI -0,18 tot -1,98) [Siemens 2016].

Het effect op kwaliteit van leven en depressie werd niet gerapporteerd.

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Chronische jeuk van onbekende oorsprong

Ständer et al. [2009] rapporteerden geen significant verschil in daling van de jeuk VAS-score tussen paroxetine en fluvoxamine (3,7 vs. 3,2; p = 0,826). Minstens één bijwerking werd gerapporteerd bij 74,3% van de patiënten behandeld met paroxetine versus 66,6% van de patiënten behandeld met fluvoxamine. Achttien patiënten dienden de behandeling stop te zetten omwille van een bijwerking (paroxetine N=10 vs. fluvoxamine N=8).

Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie werd niet gerapporteerd.

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Patiënten met cholestatische jeuk

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat colestyramine (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één kleine gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onduidelijke precisie. [Di Padova 1984]

Geen GRADE	Over het effect van colestyramine op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Matig	Er is bewijs van matige kwaliteit dat colesevelam (1) geen significant effect heeft op jeuk en kwaliteit van leven in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met onduidelijke precisie. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Geen GRADE	Over het effect van colesevelam op patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat colextran (1) een gunstig effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één kleine gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onduidelijke precisie. [Floreani 1988]

Geen GRADE	Over het effect van colextran op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat flumenicol een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) twee gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen, inconsistentie (jeuk, kwaliteit van leven) en onvoldoende of onduidelijke precisie. [Siemens 2016]

Geen GRADE	Over het effect op van flumenicol op kwaliteit van leven kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan consistent bewijs.

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat flumenicol niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) twee gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen, inconsistentie (jeuk, kwaliteit van leven) en onvoldoende of onduidelijke precisie. [Siemens 2016]

Geen GRADE	Over het effect van flumenicol op patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat gabapentine (1) geen significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één kleine gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onduidelijke precisie. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Geen GRADE	Over het effect van gabapentine op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat propofol (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één kleine gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onduidelijke precisie. [Siemens 2016]

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat lidocaïne (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen (milde tinnitus) in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één kleine gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onduidelijke precisie. [Siemens 2016]

Geen GRADE	Over het effect van intraveneuze anesthetica op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Hoog	Er is bewijs van hoge kwaliteit dat naltrexon (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) twee gerandomiseerde studies. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat naloxon (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende en/of onduidelijke precisie. [Bergasa 1995]

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat nalfurafine (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende en/of onduidelijke precisie. [Kumada 2017]

Geen GRADE	Over het effect van opioïdantagonisten op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Geen GRADE	Over het effect van nalmefeen en buprenorfine bij patiënten met cholestatische jeuk kan in het algemeen geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan adequaat vergelijkend materiaal.

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat ondansetron een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op drie gerandomiseerde studies en één placebo-gecontroleerde studie met methodologische beperkingen, inconsistente resultaten en onvoldoende en/of onduidelijke precisie. [To 2012, Siemens 2016, Pongcharoen 2016, Schwörer 1995]

Zeer laag

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat ondansetron een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op drie gerandomiseerde studies en één placebo-gecontroleerde studie met methodologische beperkingen, inconsistente resultaten en onvoldoende en/of onduidelijke precisie.
[To 2012, Siemens 2016, Pongcharoen 2016, Schwörer 1995]

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat ondansetron leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op drie gerandomiseerde studies en één placebo-gecontroleerde studie met methodologische beperkingen, inconsistente resultaten en onvoldoende en/of onduidelijke precisie. [To 2012, Siemens 2016, Pongcharoen 2016, Schwörer 1995]

Geen GRADE	Over het effect van ondansetron op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Matig	Er is bewijs van matige kwaliteit dat rifampicine een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) vijf gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen voor jeuk, en op één gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onvoldoende precisie voor bijwerkingen. [Bachs 1989, Khurana 2006, Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Matig

Er is bewijs van matige kwaliteit dat rifampicine een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) vijf gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen voor jeuk, en op één gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onvoldoende precisie voor bijwerkingen.
[Bachs 1989, Khurana 2006, Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat rifampicine niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) vijf gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen voor jeuk, en op één gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onvoldoende precisie voor bijwerkingen. [Bachs 1989, Khurana 2006, Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Zeer laag

Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat rifampicine niet leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op (een meta-analyse van) vijf gerandomiseerde studies met methodologische beperkingen voor jeuk, en op één gerandomiseerde studie met ernstige methodologische beperkingen en onvoldoende precisie voor bijwerkingen.
[Bachs 1989, Khurana 2006, Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat er geen significant verschil in effect is op jeuk tussen sertraline en rifampicine bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie. [Ataei 2019]

Geen GRADE	Over het effect van rifampicine op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat sertraline een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met placebo bij patiënten met cholestatische jeuk. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende of onduidelijke precisie. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat sertraline leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende of onduidelijke precisie. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Geen GRADE	Over het effect van thalidomide bij patiënten met cholestatische jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan adequaat vergelijkend materiaal.

Patiënten met hiv-geassocieerde jeuk

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat indomethacine (1) een significant effect heeft op jeuk in vergelijking met triamcinolonlotion bij patiënten met hiv-geassocieerde jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met triamcinolonlotion. Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende en/of onduidelijke precisie. [Siemens 2016]

Geen GRADE	Over het effect van medicamenteuze behandeling op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hiv-geassocieerde jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Patiënten in de palliatieve fase

Laag	Er is bewijs van lage kwaliteit dat paroxetine (1) een significant effect heeft op jeuk en patiënttevredenheid in vergelijking met placebo bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo (zeer lage kwaliteit). Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie. [Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Laag

Er is bewijs van lage kwaliteit dat paroxetine (1) een significant effect heeft op jeuk en patiënttevredenheid in vergelijking met placebo bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk en (2) leidt tot meer bijwerkingen in vergelijking met placebo (zeer lage kwaliteit). Het bewijs is gebaseerd op één gerandomiseerde studie met methodologische beperkingen en onvoldoende precisie.
[Siemens 2016, Pongcharoen 2016]

Geen GRADE	Over het effect van medicamenteuze behandeling op kwaliteit van leven en depressie bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Chronische jeuk van onbekende oorsprong

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat paroxetine niet significant effectiever is dan fluvoxamine bij chronische jeuk van onbekende oorsprong. Over het effect op bijwerkingen kan echter geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan adequaat vergelijkend materiaal. [Ständer 2009]

Geen GRADE	Over het effect van medicamenteuze behandeling op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met chronische jeuk van onbekende oorsprong kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

De werkgroep is van mening dat systemische behandeling een optie is bij ernstige jeuk (NRS >4), waarbij behandeling van de oorzaak niet mogelijk of niet effectief is en als niet-medicamenteuze behandeling niet zinvol of effectief is.

De medicamenteuze behandeling van jeuk bij nierfalen blijft buiten beschouwing. Zie hiervoor de richtlijn 'Palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen' [IKNL 2017].

In de bij het literatuuronderzoek besproken studies zijn galzuurbindende harsen (colestyramine, colesevelam en colextran), flumenicol, anti-epileptica (gabapentine, fenobarbital), (lokaal)anesthetica (lidocaïne en propofol), opioïdantagonisten (naltrexon, naloxon, nalmefeen en nalfurafine), serotonine-antagonisten (ondansetron), rifampicine, thalidomide, SSRI’s (sertraline, fluvoxamine en paroxetine) en NSAID’s (indometacine) onderzocht voor hun effect op jeuk bij patiënten in de palliatieve fase.

Verder worden toegepast bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk: acetylsalicylzuur, antihistaminica, NK1-antagonisten, corticosteroïden, mirtazapine en pregabaline [BC Centre for Palliative Care 2017, European Association for the Study of the Liver 2009, Millington 2018, Scottish Palliative Care Guidelines 2020, Tandon 2007, Weisshaar 2019].

Colextran, flumenicol en nalfurafine zijn niet verkrijgbaar in Nederland en worden hier verder niet besproken. De overige middelen worden hierna systematisch besproken.

Daarna wordt ingegaan op de keuze van behandeling, afhankelijk van de oorzaak en/of de onderliggende ziekte.

Het gebruik van vrijwel alle genoemde middelen bij jeuk is off-label.

Acetylsalicylzuur

Twee oudere studies suggereerden een effect van acetylsalicylzuur in een dosering van 1dd 300 mg p.o. op jeuk bij polycythemia vera [Fjellner 1979, Jackson 1987]. De richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] adviseert acetylsalicylzuur bij jeuk bij polycythemia vera.

Anti-epileptica

Eén onderzoek [Bergasa 2006] liet geen effect zien van gabapentine op cholestatische jeuk. Behalve bij jeuk bij nierfalen (dat hier buiten beschouwing blijft) is weinig onderzoek gedaan naar het effect van gabapentine op jeuk [Anand 2013, Matsuka 2016]. Gabapentine is nauwelijks onderzocht bij neuropatische jeuk (alleen casuïstiek bij jeuk bij brachioradiale jeuk, noctalgia paresthetica, scalp dysesthesie en dwarslaesie). Er is casuïstiek van een effect van gabapentine op jeuk bij cutaan T-cel lymfoom [Demierre 2006].

In een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek is effect beschreven van preventieve behandeling met gabapentine op jeuk bij spinale toediening van opioïden bij orthopedische ingrepen [Sheen 2008a]. Een andere studie [Chriravanich 2012] liet echter geen effect zien van gabapentine bij dezelfde doelgroep.

Behalve bij jeuk bij nierfalen (dat hier buiten beschouwing blijft) is eveneens weinig onderzoek gedaan naar het effect van pregabaline op jeuk [Matsuka 2016].

Ondanks het ontbreken van onderbouwing raadt de Europese richtlijn van Weisshaar [2019] gabapentine en pregabaline aan bij neuropatische jeuk, hoewel gewaarschuwd wordt voor de bijwerkingen. De richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] adviseert bij neuropatische jeuk verwijzing naar een specialist en geeft geen adviezen over medicamenteuze behandeling.

De werkgroep ziet (met uitzondering van jeuk bij nierfalen) geen indicatie voor behandeling met gabapentine of pregabaline bij jeuk bij patiënten in de palliatieve fase.

Korfitis [2008] beschreef effect van carbamazepine 2dd 200 mg op ernstige jeuk bij vier patiënten met een hematologische maligniteit (drie met maligne lymfoom en één met multipel myeloom).

Hoewel fenobarbital (in een dosering van 3 mg/kg) minder effectief was dan rifampicine in de studie van Bachs [1989], trad een response van jeuk op bij acht van de 18 patiënten die met fenobarbital werden behandeld.

Antihistaminica

Antihistaminica zijn niet effectief bij jeuk zonder primaire dermatologische aandoening [BC Centre for Palliative Care 2017, O’Donoghue 2005, Weisshaar 2019]. De werkgroep raadt het gebruik van antihistaminica bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk af, behalve als er sprake is van een allergische (huid)reactie op medicatie.

Corticosteroïden

Hoewel er geen studies hierover zijn gepubliceerd, adviseren zowel de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] als de Europese richtlijn van Weisshaar [2019] een behandeling met prednison (1dd 40 mg p.o., in drie weken afgebouwd en gestaakt) bij jeuk bij maligne lymfomen en cutaan T-cel lymfoom.

Galzuurbindende harsen

Een galzurenbinder is een niet-resorbeerbaar aninon-uitwisselend hars, dat intestinaal de extra-hepatische kringloop onderbreekt en de heropname van galzuren vermindert.

Het literatuuronderzoek liet tegenstrijdige resultaten zien van behandeling van cholestatische jeuk met galzuurbindende harsen. Een kleine gerandomiseerde studie [Di Padova 1984] liet effect zien van colestyramine, terwijl een recentere studie geen effect liet zien van colesevelam [Kuiper 2010].

Colesevelam is ook niet geregistreerd voor de behandeling van cholestatische jeuk. Op basis van de studie van Floreani [1988] kan colextran niet worden aanbevolen. Tandon [2007] constateerde dat er onvoldoende data waren om de effectiviteit van colestyramine bij cholestatische jeuk te beoordelen.

Desondanks wordt colestyramine in doseringen van 1-4dd 4 g p.o. geadviseerd bij cholestatische jeuk:

als tweede keuze na rifampicine in de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018];
als (gedeelde) eerste keuze in de richtlijnen van de European Association for the Study of the Liver [2009] en de Scottish Palliatieve Care Guideline [2020];
(niet gespecificeerd in welke lijn) door de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017];
als eerste keuze in de review van Kremer [2015] over jeuk bij primaire biliaire cirrose en primaire scleroserende cholangitis.
Kremer [2015] adviseert een startdosering van 1dd 4 g p.o. voor of na het ontbijt, zo nodig op te hogen tot maximaal 4dd 4 g.

(Lokaal)anesthetica

Twee gerandomiseerde studies laten een effect zien van respectievelijk lidocaïne 100 mg eenmalig i.v. [Villamil 2005] en lage doseringen (15 mg) propofol i.v. [Borgeat 1993] op cholestatische jeuk. De follow-up van het effect van lidocaïne was één week. Het effect van propofol is onderzocht middels twee giften van 15 mg gedurende vier dagen. Het effect van herhaalde toedieningen van beide middelen is niet onderzocht.

NK1-antagonisten

Er is geen gerandomiseerd onderzoek gedaan met NK1-antagonisten bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk.

Pojawa-Golab [2019] vond 18 niet-gerandomiseerde studies met lokaal of systemisch toegediende NK1-antagonisten (11 met aprepitant, vier met serlopitant, twee met tradipitant, één met orvepitant), waarvan het grootste gedeelte is verricht bij primaire dermatologische aandoeningen en chronische jeuk door onbekende oorzaak. Drie studies (allen met oraal aprepitant) werden verricht bij respectievelijk cutaan T-cel lymfoom (leidend tot toename van jeuk), Sezary-syndroom (duidelijke verbetering) en huidafwijkingen door targeted therapy (duidelijke verbetering).

Vicenzi [2010] (niet beschreven in de review van Pjawa-Golab) beschreef effect van aprepitant op paraneoplastische jeuk bij twee patiënten met respectievelijk een gemetastaseerd sarcoom en een gemetastaseerd mammacarcinoom.

De richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] noemt aprepitant als mogelijkheid bij de behandeling van paraneoplastische jeuk.

NSAID’s

In de studie van Smith [1997] is effect beschreven van indometacine 3dd 25 mg p.o. in vergelijking met triamcinolon bij patiënten met hiv. Verder zijn er geen studies gepubliceerd over indometacine of andere NSAID’s bij patiënten in de palliatieve fase met jeuk.
Indometacine voor de behandeling van hiv-gerelateerde jeuk wordt aanbevolen in de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018]. Andere NSAID’s worden door geen van de richtlijnen genoemd bij de behandeling van jeuk.

Opioïdantagonisten

Het literatuuronderzoek heeft laten zien dat naltrexon p.o. (twee placebo-gecontroleerde studies) [Terg 2002, Wolfhagen 1997] en naloxon i.v. (één placebo-gecontroleerde studie) [Bergasa 1995] effect hebben op cholestatische jeuk. Het effect van nalmefeen werd niet vergeleken met placebo.

De richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] adviseert naltrexon in een startdosering van 1dd 50 mg als vierde keuze (na rifampicine, colestyramine en sertraline) bij de behandeling van cholestatische jeuk. De Europese richtlijn [Weisshaar 2019] adviseert een opioïdantagonist (niet gespecificeerd) bij refractaire cholestatische jeuk. De richtlijn van de European Association for the Study of the Liver [2009] beveelt naltrexon in een startdosering van 1dd 50 mg p.o. aan als derde keuze (na colestyramine en rifampicine) bij de behandeling van cholestatische jeuk.

Naltrexon wordt ook genoemd door de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017], maar niet door de Scottish Palliatieve Care Guideline [2020].

Onthoudingsverschijnselen zijn gemeld als bijwerking van orale opioïdantagonisten. Ze treden met name in de eerste dagen van de behandeling op en zijn mogelijk te voorkomen door titratie met een lage dosis naloxon [European Association for the Study of the Liver 2009, Jones 2002 en 2005, Tandon 2007]. De vorige versie van de richtlijn ‘Jeuk in de palliatieve fase’ van 2010 adviseerde een oplaaddosis van 0,2-0,4 mg/24 uur s.c. Na ophoging van de dosis tot 1 mg/24 uur kan overgestapt worden naar naltrexon. Voorbehandeling met naloxon is niet verricht in de gerapporteerde gerandomiseerde studies en wordt niet genoemd in de richtlijn van Millington [2018]. Een alternatief is om te starten met een lage dosering naltrexon (1dd 12,5 mg p.o.) en in stappen van 12,5 mg per dag op te hogen naar 1dd 50 mg. Het effect van naltrexon kan na langdurige behandeling afnemen. Dit effect kan worden ondervangen door de behandeling twee dagen per week te onderbreken [Kremer 2015].

Buprenorfine is zowel een opioïdantagonist als -agonist. Er zijn acht casussen gerapporteerd over de effectiviteit van buprenorfine transdermaal of sublinguaal bij cholestatische jeuk [Juby 1994 (N=5), Reddy 2007 (N=1), Marinangeli 2009 (N=1), Zylicz 2005 (N=1)], waarbij bij twee patiënten de buprenorfine werd gecombineerd met lage doseringen naloxon tot het overlijden na respectievelijk 17 en 14 dagen [Marinangeli 2009, Reddy 2007]. In de studie van Juby trad verbetering op bij twee patiënten, maar werden ernstige bijwerkingen beschreven bij de andere drie patiënten. Bij de andere drie casussen werd een sterke verbetering van de jeuk waargenomen [Reddy 2007, Marinangeli 2009, Zylicz 2005]. Buprenorfine wordt in geen enkele van de eerdergenoemde richtlijnen geadviseerd.

Hohl [2015] zag een goed effect van methylnaltrexon bij twee patiënten met therapieresistente chostatische jeuk. Twee gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken laten geen effect zien van methylnaltrexon voor de preventie van jeuk bij intraspinale toediening van morfine bij een sectio Caesarea of orthopedische ingrepen [Paech 2015, Zand 2015].

Rifampicine

Op basis van een meta-analyse van vijf gerandomiseerde studies, waarbij rifampicine werd vergeleken met placebo (vier studies) of fenobarbital (één studie) kan worden geconstateerd dat rifampicine een effectieve behandeling is bij cholestatische jeuk [Khurana 2006].

De richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] geeft rifampicine in een dosering van 2dd 150-600 mg aan als eerste keuze bij de behandeling van cholestatische jeuk. In de Europese richtlijn [Weisshaar 2019] wordt rifampicine niet genoemd. De richtlijn van de European Association for the Study of the Liver [2009] beveelt rifampicine in een dosering van 1dd 150-600 mg p.o. aan als tweede keuze (na colestyramine) bij de behandeling van cholestatische jeuk. Rifampicine wordt als gedeelde eerste keuze ook genoemd door de Scottish Palliative Care Guideline [2020] (dosering 1dd 300-600 mg) en ook (niet gespecificeerd in welke lijn) door de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017] (dosering 1dd 75 tot maximaal 2dd 300 mg).

Controle van de leverfunctie wordt geadviseerd. Er moet rekening gehouden worden met interacties met andere medicatie.

Serotonine-antagonisten

De review van To [2012] bespreekt drie placebo-gecontroleerde studies over ondansetron bij cholestatische jeuk. De studie van O’Donohue [2005] laat geen verschil tussen ondansetron en placebo zien. De studies van Jones [2007] en Muller [1998] laten statistisch significante, maar klinisch niet of nauwelijks relevante verschillen zien tussen ondansetron en placebo. De vierde studie [Schwörer 1995] liet een significant effect van ondansetron zien in vergelijking met placebo. Ondansetron bij cholestatische jeuk wordt niet aangeraden door de Europese richtlijn [Weisshaar 2019], de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018], de richtlijn van de European Association for the Study of the Liver [2009] en de Scottish Palliative Care Guideline [2020], maar wel door de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017].

Er lijkt dus geen duidelijke rol voor ondansetron bij de behandeling van cholestatische jeuk.

Verder is ondansetron onderzocht voor de preventie van jeuk bij spinale toediening van opioïden bij chirurgische ingrepen voor benigne aandoeningen (obstetrisch en niet-obstetrisch). Twee meta-analyses [Prin 2016, Wang 2017] laten geen eenduidig effect van ondansetron zien. Charuluxananan [2000] zag effect van ondansetron op daadwerkelijk opgetreden jeuk door intrathecale toediening van morfine bij sectio caesarea. Kung [2014] zag echter geen effect.

SSRI’s en andere antidepressiva

De effectiviteit van sertraline bij cholestatische jeuk is aangetoond in de studie van Mayo [2007]. De optimale dosis was 1dd 75-100 mg p.o..

Bij een gerandomiseerde studie van Ataei [2019] werd geen verschil gezien tussen sertraline en rifampicine voor het effect op cholestatische jeuk. Bij beide middelen trad verbetering op van de jeuk.

In een retrospectieve studie bij 40 patiënten met cholestatische jeuk door primaire biliaire cirrose werd een langdurig effect van sertraline op jeuk gezien [Browning 2003].

Sertraline wordt aangeraden bij de behandeling van cholestatische jeuk door de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] (derde keuze na rifampicine en colestyramine), de European Association for the Study of the Liver richtlijn [European Association for the Study of the Liver 2009] (vierde keuze na colestyramine, rifampicine en naltrexon), de Scottish Palliative Care Guideline [2020] en de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017].

Het effect van paroxetine 1dd 20 mg is aangetoond in een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek bij 26 patiënten met jeuk door diverse oorzaken (medicamenteus, paraneoplastisch, cholestatisch, neuropatisch, idiopathisch) [Zylicz 2003]. In de studie van Stander [2009] werd bij 68% van de patiënten met jeuk bij diverse aandoeningen verbetering van jeuk gezien, zonder verschil tussen paroxetine (startdosis 1dd 10 mg, na drie dagen opgehoogd naar 1dd 20 mg) en fluvoxamine (startdosis 1dd 25 mg, na drie dagen opgehoogd naar 1dd 50 mg).

Tefferi [2002] beschreef een gunstig effect binnen 48 uur van paroxetine 1dd 20 mg op jeuk bij alle negen patiënten met polycythemia vera.

Verder is casuïstiek beschreven over effect van paroxetine op jeuk bij zes patiënten met paraneoplastische jeuk en één patiënt met jeuk bij polycythemia vera [Kouwenhoven 2017].

Paroxetine in een dosering van 1dd 5-20 mg wordt genoemd in de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] (bij paraneoplastische jeuk), de Europese richtlijn van Weisshaar [2019] (geen specifieke indicatie), de Scottish Palliative Care Guideline [2020] (bij jeuk door onbekende oorzaak) en de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017] (bij paraneoplastische, opioïd-geïnduceerde en cholestatische jeuk).

In een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie bij 110 patiënten die een orthopedische ingreep aan het been ondergingen, is effect beschreven van mirtazapine in een dosering van 30 mg eenmalig preoperatief op jeuk als gevolg van spinale toediening van opioïden [Sheen 2008b]. Verder is met casuïstiek effect beschreven van mirtazapine in doseringen van 1dd 7,5-30 mg a.n. op jeuk bij cutaan T-cel lymfoom, cutane metastasen, paraneoplastische jeuk bij maligne lymfomen en leukemie en cholestatische jeuk [Fawaz 2021, Kouwenhoven 2017].

Mirtazapine (in doseringen van 7,5-45 mg p.o. a.n.) wordt genoemd in de richtlijn van de British Association of Dermatologists [Millington 2018] (bij paraneoplastische jeuk), de Europese richtlijn van Weisshaar [2019] (geen specifieke indicatie), de Scottish Palliative Care Guideline [2020] (bij paraneoplastische jeuk) en de richtlijn van de BC Centre for Palliative Care [2017] (bij paraneoplastische en cholestatische jeuk).

Thalidomide

De placebo-gecontroleerde studie van McCormick [1994] liet geen effect zien van thalidomide bij cholestatische jeuk. Verder is thalidomide in niet-gerandomiseerd onderzoek vrijwel alleen onderzocht bij jeuk bij prurigo nodularis [Sharma 2016].

Thalidomide wordt (mede vanwege de bijwerkingen) door geen enkele richtlijn aangeraden bij jeuk door andere oorzaken dan prurigo nodularis.

Conclusie

De keuze van systemische medicatie voor de behandeling van jeuk bij patiënten in de palliatieve fase is afhankelijk van de oorzaak van de jeuk en/of de onderliggende ziekte.

Het gebruik van antihistaminica wordt niet aanbevolen, behalve bij allergische (huid)reacties op medicatie.

Cholestatische jeuk

De behandeling van cholestatische jeuk is complex en vraagt om een stapsgewijze aanpak. Colestyramine is het enige middel dat geregistreerd is voor cholestatische jeuk. Alle andere hieronder beschreven middelen zijn alleen voor off-label gebruik beschikbaar.

Gerandomiseerd onderzoek laat zien dat rifampicine [Khurana 2006], opioïdantagonisten [Bergasa 1995, Terg 2002, Wolfhagen 1997], sertraline [Mayo 2007], colestyramine [Di Padova 1984], lidocaïne i.v. [Villamil 2005] en propofol i.v. [Borgeat 1993] effectief zijn bij de behandeling van cholestatische jeuk.

Colestyramine wordt door een aantal richtlijnen [BC Centre for Palliative Care 2017, European Association for the Study of the Liver 2009, Millington 2018, Scottish Palliatieve Care Guideline 2020] en in de review van Kremer [2015] aangegeven als eerste of tweede keuze bij de behandeling van jeuk. In de dagelijkse praktijk wordt het vaak als eerste keuze gegeven. Er is nauwelijks onderzoek gepubliceerd over het effect van colestyramine bij cholestatische jeuk. Bezwaren van colestyramine zijn de vieze smaak en obstipatie als bijwerking.

Rifampicine is beter onderzocht dan colestyramine. Een bezwaar van rifampicine is dat er veel interacties zijn met andere geneesmiddelen.

De werkgroep is van mening dat rifampicine het middel van eerste keuze is bij de behandeling van jeuk bij patiënten in de palliatieve fase. Daarbij moet rekening gehouden worden met interactie met andere medicatie.

Naltrexon is het middel van tweede keuze. Het komt echter bij veel patiënten niet in aanmerking, omdat ze opioïden gebruiken voor de behandeling van pijn of dyspneu. Gebruik van naltrexon kan leiden tot onthoudingsverschijnselen (ook als de patiënt geen opioïden gebruikt). Dat kan voorkomen worden door de dosering van de naltrexon langzaam te titreren of door voor te behandelen met naloxon s.c. of i.v. (zie eerder).

Colestyramine kan in derde instantie gegeven worden (of als tweede keuze als behandeling met naltrexon niet mogelijk is).

Sertraline kan in vierde instantie gegeven worden (of als derde keuze als behandeling met naltrexon niet mogelijk is).

Het effect van bovengenoemde middelen kan na enkele dagen optreden, maar soms ook pas na een paar weken.

De praktijk laat zien dat cholestatische jeuk soms moeilijk te behandelen is. Indien bovengenoemde middelen onvoldoende effect hebben, kan behandeling worden overwogen met buprenorfine transdermaal of sublinguaal [Juby 1994, Reddy 2007, Marinangeli 2009, Zylicz 2005], mirtazapine p.o. [Fawaz 2021, Kouwenhoven 2017] of fenobarbital [Bachs 1989]. In het ziekenhuis kan behandeling met lidocaïne i.v. [Villamil 2005] of propofol i.v. [Borgeat 1993] overwogen worden. Deze middelen zijn echter alleen onderzocht na eenmalige toediening, de bijwerkingen zijn niet gerapporteerd en het effect van herhaalde behandeling is niet bekend. De werkgroep raadt het gebruik van propofol en lidocaïne dan ook niet aan. Methylnaltrexon wordt niet aanbevolen omdat het niet doordringt in het centraal zenuwstelsel.

Thalidomide wordt afgeraden op grond van gebrek aan bewezen effect en bijwerkingen.

Jeuk bij nierfalen

Hiervoor wordt verwezen naar de richtlijn 'Palliatieve zorg bij eindstadium nierfalen' [IKNL 2017].

Jeuk bij hiv

Hierbij is op basis van de studie van Smith [1997] indomethacine 3dd 25 mg p.o. het middel van keuze.

Medicamenteuze jeuk

Bij jeuk door allergische (huid)reacties als gevolg van medicatie wordt een antihistaminicum gegeven (naar keuze niet-sederend en/of sederend).

Het bespreken van de behandeling van jeuk door huidreacties als gevolg van chemotherapie, targeted therapy en immuuntherapie valt buiten het bestek van deze richtlijn. Daarvoor wordt verwezen naar lokale richtlijnen.

Onderzoek bij jeuk door opioïden is vrijwel uitsluitend gedaan bij intraspinale toediening en in de perioperatieve setting, vooral bij obstetrische en orthopedische ingrepen. Onderzoek is verricht met opioïdantagonisten, serotonine-antagonisten, mirtazapine, gabapentine en propofol. Daarbij is vooral onderzoek gedaan naar het effect van pre- of peroperatieve toediening, voor de preventie van jeuk en veel minder naar behandeling van daadwerkelijk opgetreden jeuk. De studies leveren tegenstrijdige resultaten op. Onderzoek bij patiënten in de palliatieve setting is niet verricht.

Een aanbeveling over de behandeling van jeuk bij spinale toediening van opioïden kan niet worden gedaan.

Neuropathische jeuk

Het gebruik van gabapentine voor de behandeling van neuropatische jeuk is alleen beschreven bij gelokaliseerde neuropatische beelden, die niet relevant zijn voor patiënten in de palliatieve fase met jeuk.

Een aanbeveling voor de behandeling van neuropatische jeuk kan niet worden gedaan.

Paraneoplastische jeuk

Er is beperkt bewijs voor de behandeling van paraneoplastische jeuk.

Bij maligne lymfomen (vooral M. Hodgkin en cutaan T-cel lymfoom) kan op basis van klinische ervaring behandeling met prednison worden overwogen. Bij M. Hodgkin is in het verleden cimetidine gegeven op basis van een onderzoek bij vier patiënten met M. Hodgkin en jeuk [Aymard 1980]; de werkgroep raad het middel niet aan.

Niet-gerandomiseerd onderzoek bij kleine groepen patiënten suggereert effectiviteit van acetylsalicylzuur en paroxetine bij jeuk bij patiënten met polycythemia vera [Fjellner 1979, Jackson 1987, Tefferi 2002].

Onderzoek en casuïstiek suggereren effect van paroxetine, mirtazapine en aprepitant bij paraneoplastische jeuk, zowel bij hematologische maligniteiten als solide tumoren [Fawaz 2021, Kouwenhoven 2017, Pojawa-Golab 2019, Vicenzi 2010, Zylicz 2003].