Niet-medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Met welke niet-medicamenteuze interventies kan hik behandeld worden bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode:        

  • evidence-based (acupunctuur)
  • consensus-based (overige niet-medicamenteuze interventies)

Aanbevelingen

  • Pas bij acute hik, die niet snel spontaan overgaat, een niet-medicamenteuze interventie toe zoals achtereenvolgens de Valsalva manoeuvre, drinken aan de verkeerde kant van een glas, prikkeling van de farynx met een wattenstaafje, of slikken van suikerkorrels, ijssnippers of droog brood.
  • Overweeg bij persisterende hik digitale rectale massage.
  • Overweeg bij chronische hik, niet reagerend op medicamenteuze behandeling overleg met een anesthesioloog over eenzijdige blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus.
  • Wees terughoudend met acupunctuur.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van acupunctuur op hik bij patiënten in de palliatieve fase?

Patiënten patiënten in de palliatieve fase met hik
Interventie acupunctuur
Comparator medicamenteuze behandeling, andere niet-medicamenteuze behandeling, sham-acupunctuur, geen behandeling 
Outcomes kritisch: hik (NRS, VAS), hikaanvallen (frequentie), kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid
belangrijk: depressie

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde zes relevante systematische reviews:

  • Cheon et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van farmacopunctuur (acupunctuur in combinatie met lokale toediening van medicatie in het gebied van biologisch actieve punten) bestudeerden op kanker-gerelateerde symptomen [Cheon 2014]. Ze vonden 22 studies, gepubliceerd tot maart 2013. Hiervan includeerden twee Chinese studies 79 patiënten met hik. Eén studie vergeleek een intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine (een anticholinergicum en α1-receptorantagonist) in het ST36 acupunt met intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine [Sui 2009]. De tweede studie vergeleek injectie van 1,25 mg atropine in het ST36 acupunt plus 10 mg vitamine B1 en 10 mg B12 in het BL17 acupunt enerzijds met toediening van atropine 3dd 0,3 mg p.o. of 0,5 mg i.m. anderzijds [Xia 2000]. Alleen de response rate werd gerapporteerd, waarbij het onduidelijk is of dit de hikintensiteit en/of -frequentie betreft.
  • Choi et al. zochten naar (quasi-)gerandomiseerde studies die het effect van acupunctuur bestudeerden bij acute, persisterende of onbehandelbare hik als gevolg van kanker [Choi 2012]. Ze vonden vijf Chinese studies (gepubliceerd tot juli 2011) met in totaal 296 patiënten. Vier van deze studies werden echter uitgesloten door Moretto [2013] vanwege onduidelijkheid over de duur van de hik [Chen 2006, Chen 2007, Luo 2007] of vanwege de inclusie van patiënten met acute hik [Liu 2007, Moretto 2013]. Vier studies gebruikten manuele acupunctuur [Liu 2007, Chen 2006, Wang 2006, Luo 2007], één studie gebruikte elektro-acupunctuur [Chen 2007]. Vier studies vergeleken acupunctuur met intramusculaire injectie van een geneesmiddel [metoclopramide: Chen 2006, Wang 2006, Chen 2007; methylfenidaat: Luo 2007], één studie vergeleek acupunctuur met perfenazine p.o. [Liu 2007]. Alle studies rapporteerden de response rate (waarbij het opnieuw onduidelijk is of dit de hikintensiteit en/of -frequentie betreft), slechts één studie rapporteerde ook de hikvrije tijd. Drie studies werden gecombineerd in een meta-analyse.
  • Hu et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect bestudeerden van acupunctuur ter hoogte van het GV26 acupunt bij uiteenlopende ziektes [Hu 2015]. Ze includeerden 15 studies gepubliceerd tot oktober 2013, waarvan één Chinese studie met patiënten met hik [Tian 2013]. Dit betreft echter een abstract, en aparte resultaten werden niet gerapporteerd door Hu et al. Deze review wordt dan ook verder buiten beschouwing gelaten.
  • In een Cochrane review zochten Moretto et al. naar (quasi-)gerandomiseerde studies die de effectiviteit van interventies voor de behandeling van persisterende of onbehandelbare hik beoordeelden [Moretto 2013]. Ze vonden vier studies (gepubliceerd tot november 2012) die allen de effectiviteit van acupunctuur evalueerden. Twee studies waren gerandomiseerd [Han 2006, Jiang 2002], twee studies quasi-gerandomiseerd [Bao 2003, Wang 2011]. In de vier studies werden zowel de interventie- als controlegroep behandeld met acupunctuur, maar waren er verschillen wat betreft locatie [Jiang 2002], duur [Bao 2003], gebruikte medicatie [Han 2006] of aantal injectieplaatsen [Wang 2011]. Een meta-analyse werd niet uitgevoerd vanwege de methodologische verschillen. Gezien geen enkele van de geïncludeerde studies acupunctuur vergeleek met medicamenteuze behandeling, andere niet-medicamenteuze behandeling, sham-acupunctuur of geen behandeling, wordt deze review ook verder buiten beschouwing gelaten.
  • Yue et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van acupunctuur evalueerden bij patiënten met hik na een CVA [Yue 2017]. Ze includeerden vijf Chinese studies (gepubliceerd tot juni 2015) met een totaal van 259 patiënten. Vier studies gebruikten manuele acupunctuur [Wei 2014, Yan 2012, Zhang 2006, Zong 2009], één studie gebruikte elektro-acupunctuur [Jiang 2010]. Twee studies vergeleken acupunctuur met intramusculaire injectie van een geneesmiddel [baclofen: Wei 2014; anisodamine + atropine: Zong 2009], drie studies vergeleken acupunctuur met orale medicatie [baclofen: Jiang 2010, Zhang 2006; valproaat: Yan 2012]. Een meta-analyse werd uitgevoerd. De primaire uitkomstmaat was volledig verdwijnen van de hik.
  • Wu et al. zochten naar systematische reviews die het effect van acupunctuur (en gerelateerde behandelingen) evalueerden op allerhande symptomen bij patiënten met kanker [Wu 2015]. Ze includeerden 23 reviews, gepubliceerd tot juli 2014, waarvan twee specifiek over hik gingen [Cheon 2014, Choi 2012]. Deze twee reviews worden in dit overzicht apart besproken.

Aanvullend werden nog drie Chinese gerandomiseerde studies gevonden die niet door minstens één van bovenstaande reviews werden geïncludeerd:

  • Hongliang et al. randomiseerden 80 patiënten met hardnekkige hik ten gevolge van een CVA naar acupunctuur gecombineerd met cupping (een alternatieve geneeswijze waarbij een vacuüm boven de huid van een patiënt gecreëerd wordt door er verhitte glazen of metalen bollen op te zetten, N=40) of intramusculaire behandeling met methylfenidaat 20 mg (N=40) [Hongliang 2006]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven gedurende drie dagen. De primaire uitkomstmaat was de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen).
  • Wang et al. randomiseerden 114 patiënten met gevorderde kanker en hik gedurende 2-3 dagen naar acupunctuur (N=56) of intraveneuze behandeling met metoclopramide en vitamine B6 (N=58) [Wang 2004]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven, maar de duur van de behandeling werd niet gerapporteerd. De primaire uitkomstmaat was de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen).
  • Zhang et al. randomiseerden 100 patiënten met hardnekkige hik naar acupunctuur gecombineerd met Chinese kruiden (N=50) of intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine (N=50) [Zhang 2017]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven gedurende drie dagen. De uitkomstmaten waren de totale genezingsratio en de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen). De onderliggende ziektes werden niet gerapporteerd.

Door de grote hoeveelheid aan Chinese literatuur die niet kon worden beoordeeld is er een zekere publicatiebias te verwachten.

De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'

Kwaliteit van het bewijs

Twee systematische reviews voerden het volledige reviewproces uit met twee onafhankelijke onderzoekers [Moretto 2013, Yue 2017]. Voor de drie andere systematische reviews was dit onduidelijk voor minstens één van de onderdelen van het reviewproces [Cheon 2014, Choi 2012, Hu 2015]. Drie reviews hanteerden geen taalrestrictie [Cheon 2014, Moretto 2013, Yue 2017]. De review van reviews is van zeer goede kwaliteit met minstens twee onafhankelijke onderzoekers die het volledige reviewproces uitvoerden [Wu 2015]. Enkel de taalrestrictie is onduidelijk.

De drie gerandomiseerde studies hebben allen een onduidelijk risico op bias, door een onduidelijke randomisatiemethode [Hongliang 2006, Wang 2004], onduidelijke allocatiemethode [Hongliang 2006, Wang 2004, Zhang 2017] en onduidelijke (en wellicht afwezige) blindering [Hongliang 2006, Wang 2004, Zhang 2017].

Effect op hik

Patiënten met kanker

Cheon et al. [2014] rapporteerden een significant effect van farmacopunctuur op de response rate in één studie (76% vs. 36,4%; p < 0,05) [Sui 2009], maar geen significant effect in de tweede studie (93,8% vs. 68,8%; p > 0,05) [Xia 2000].
Choi et al. [2012] vonden vijf gerandomiseerde studies die acupunctuur vergeleken met medicamenteuze behandeling. Eén studie vond een significant effect van acupunctuur op de response rate in vergelijking met perfenazine p.o. (relatief risico = 1,36; 95%BI 1,03 tot 1,79; p = 0,03) [Liu 2007]. Diezelfde studie vond een significant kortere hikvrije periode met acupunctuur dan met perfenazine p.o. (4,4h vs. 11.8h; p < 0,01). In een meta-analyse van drie RCT’s vonden Choi et al. [2012] een significant effect van acupunctuur op de response rate in vergelijking met intramusculaire medicatie met metoclopramide of methylfenidaat (relatief risico = 1,87; 95%BI 1,26 tot 2,78; p = 0,002) [Chen 2006, Luo 2007, Wang 2006]. Eén studie vond een significant effect van acupunctuur en methylfenidaat i.m. op de response rate in vergelijking met methylfenidaat i.m. alleen (relatief risico = 2,39; 95%BI 1,30 tot 4,34; p = 0,005) [Luo 2007]. Eén studie vond geen significant effect van elektro-acupunctuur op de response rate in vergelijking met metoclopramide i.m. plus zelfzorg (relatief risico = 1,05; 95%BI 0,78 tot 1,14; p > 0,05) [Chen 2007].

Wang et al. [2004] rapporteerden een significant betere totale effectiviteitsratio met acupunctuur dan met metoclopramide i.v. en vitamine B6 (87,5% vs. 32,8%; p < 0,01).

Patiënten met CVA

Yue et al. [2017] vonden vijf gerandomiseerde studies die acupunctuur vergeleken met medicamenteuze behandeling. In een meta-analyse van drie studies vonden ze een significant effect van acupunctuur plus medicamenteuze behandeling op het volledig verdwijnen van hik in vergelijking met medicamenteuze behandeling alleen (relatief risico = 1,59; 95%BI 1,16 tot 2,19; p = 0,004) [Wei 2014, Yan 2012, Zong 2009]. Een meta-analyse van twee studies toonde geen significant verschil in het stoppen van hik tussen acupunctuur alleen en medicamenteuze behandeling (relatief risico = 1,40; 95%BI 0,79 tot 2,47; p = 0,24) [Jiang 2010, Zhang 2006].

Hongliang et al. [2006] vonden een significant effect van acupunctuur gecombineerd met cupping op de totale effectiviteitsratio in vergelijking met methylfenidaat i.m. (92,5% vs. 72,5%; p = 0,0009).

Patiënten met andere aandoeningen

Zhang et al. [2017] vonden een significant effect van acupunctuur gecombineerd met Chinese kruiden (N=50) in vergelijking met anisodamine i.m. op het volledig verdwijnen van de hik (54% vs. 32%; p < 0,05) en op de totale effectiviteitsratio (84% vs. 66%; p < 0,05).

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Effect op andere uitkomsten

Het effect van acupunctuur op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hik werd niet gerapporteerd in de gevonden studies.

In relatie tot het type acupunctuur en de onderzochte populatie laat het wetenschappelijke bewijs, dat globaal van lage tot zeer lage kwaliteit is, een wisselend beeld zien voor het effect van acupunctuur op de hik:

Zeer laag Bij patiënten met kanker is er bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat manuele acupunctuur significant effectiever is tegen hik dan medicamenteuze behandeling. 
[Choi 2012, Wang 2004]
Zeer laag Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat farmacopunctuur en elektro-acupunctuur niet significant effectiever tegen hik zijn dan medicamenteuze behandeling. 
[Cheon 2014, Choi 2012]
Zeer laag Bij patiënten met een beroerte is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat acupunctuur niet significant effectiever is tegen hik dan medicamenteuze behandeling.
[Yue 2017]
Zeer laag Wanneer acupunctuur wordt gecombineerd met medicamenteuze behandeling of cupping is het wel significant effectiever dan medicamenteuze behandeling. 
[Yue 2017, Hongliang 2006]
Zeer laag Bij patiënten met hardnekkige hik en niet nader benoemde onderliggende ziektes is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat acupunctuur in combinatie met Chinese kruiden significant effectiever is tegen hik dan intramusculaire medicamenteuze behandeling met anisodamine. 
[Zhang 2017]
Geen GRADE Over het effect van acupunctuur op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hik kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Met uitzondering van acupunctuur is er geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar niet-medicamenteuze interventies voor de behandeling van hik. Er is een scala aan interventies beschreven [zie voor reviews Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]. Het werkingsmechanisme ervan is niet altijd duidelijk. In veel gevallen wordt een effect verondersteld op de nervus vagus, de nervus phrenicus of het diafragma. Enkele interventies zijn alleen peroperatief (tijdens anesthesie) onderzocht.
Het overgrote deel van deze interventies is niet systematisch onderzocht. Veel literatuur is van oudere datum. Het is zeer aannemelijk dat er sprake is van publicatiebias, omdat hoofdzakelijk casuïstiek met positieve effecten wordt gerapporteerd. De duur van een eventueel effect is onzeker en onvoorspelbaar.

Acute of persisterende hik

Effect is beschreven van [Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]:

  • Prikkeling van de uvula/nasofarynx/neus door:

    • tractie aan de tong;
    • stimulatie van de farynx/uvula met een wattenstaafje [Goldsmith 1983], lepel of katheter [Salem 1967 en 1968] in de keel;
    • slikken van een theelepel met suikerkorrels [Engleman 1971], ijssnippers of droog brood;
    • massage van het zachte of harde gehemelte;
    • water gorgelen;
    • azijn drinken [Gonella 2015] of toedienen in de neus [Kako 2017];
    • drinken aan de verkeerde kant van een glas;
    • inhalatie van fysiologisch zout (N=1) [De Ruysscher 1996];
    • inbrengen van ijskoud water in de neus [Ravindran 1981];
    • ruiken aan of inbrengen van ether [Moses 1970] of ammonia in de neus;
    • bijten op een citroen gedrenkt in kruidenbitter [Hermann 1981].
  • Beïnvloeding van de ademhaling door:

    • laten schrikken;
    • adem inhouden;
    • hoesten;
    • hyperventilatie;
    • Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) [Baraka 1970, Saitto 1982];
    • druk op kraakbeen van het thyroïd;
    • laten ademen in een plastic zakje;
    • inhalatie van 5% kooldioxide.
  • Afremmen van het diafragma door:

    • met knieën tegen de borst drukken of voorovergebogen te gaan zitten;
    • koelen van het epigastrium met ijs;
    • drukken op de aanhechtingspunten van het diafragma.
  • Stimulatie van de nervus vagus door:

    • druk op de oogbol;
    • massage van de sinus caroticus;
    • Valsalva manoeuvre;
    • drukken met de vingers in de uitwendige gehoorgang (waar een takje van de nervus vagus loopt) beiderzijds, soms in combinatie met door een rietje drinken;
    • digitale rectale massage. Effect van digitale rectale massage is beschreven bij in totaal acht patiënten met persisterende hik [Fesmire 1988, Lee 2017, Odeh 1990 en 1993].
  • Ejaculatie

    • Bij één patiënt is beschreven dat persisterende hik verdween na ejaculatie [Peleg 2000].

Chronische hik

Effect is beschreven van [Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]:

  • Acupunctuur:

    • De resultaten van het literatuuronderzoek zijn moeilijk te interpreteren. Vrijwel alle studies zijn in China gedaan en gepubliceerd. Soms wordt acupunctuur gecombineerd met alternatieve geneeswijzen (Chinese kruiden, cupping). Sommige types acupunctuur (met name farmacopunctuur) worden in Nederland niet of nauwelijks toegepast en acupunctuur is in de studies alleen vergeleken met metoclopramide, methylfenidaat (niet onderzocht bij hik) en anisodamine (in Nederland niet verkrijgbaar en niet onderzocht bij hik). De studies zijn overwegend van zeer lage kwaliteit.
  • Blokkades/elektrostimulatie van zenuwen:

    • Blokkades en elektrostimulatie van de nervus phrenicus, de nervus vagus en de nervus glossopharyngeus zijn onderzocht ter behandeling van de hik.
    • Kim [2018] onderzocht het effect van epidurale blokkade (waardoor de nervus phrenicus geblokkeerd wordt) met ropivacaïne ter hoogte van C3-5 gedurende 48 uur bij 28 patiënten. Zo nodig werd de interventie herhaald. Na één blokkade was bij 61% van de patiënten de hik verdwenen, na twee blokkades bij 93% van de patiënten en na drie blokkades bij 100% van de patiënten.
    • Verder is alleen casuïstiek (N=1-5) gerapporteerd (zie tabel 1).

Tabel 1. Zenuwblokkades en elektrostimulatie bij hik

Referentie

N

Methode

Zijdigheid

Effect op hik
N phrenicus        

Aravot 1989

1

Elektrostimulatie n. phrenicus

Niet vermeld

Controle na 2 interventies

Arsanious 2016

1

Echogeleid blok met bupivacaïne en depomedrol

Dubbelzijdig

Volledig verdwenen

Bertini 2012

1

Echogeleid blok met lidocaïne

Rechts

Verdwenen

Calvo 2002

5

Cervicaal blok met lidocaïne

Eenzijdig

Direct verdwenen; recidief bij 2 patiënten

Dobelle 1999

 

5

Elektrische stimulatie diafragma m.b.v. pacemaker

Niet vermeld

Controle

Kang 2009

1

Echogeleide elektrostimulatie

Eenzijdig

Verdwenen

Kang 2010

1

RFA

Dubbelzijdig

Verdwenen na 3 blokkades

Kim 2013

1

Intrathoracale clip n. phrencius middels thoracoscopie

Rechts  

Kim 2018

28

Epiduraal blok C3-5 met ropivacaïne

  Volledig verdwenen: 61% na 1e, 93% na 2e en 100% na 3e blokkade

Kuusniemi 2011

1

Echogeleid cervicaal blok met bupivacaïne

Rechts

Volledig verdwenen

Lee 2018

3

Blokkade ganglion stellatum

2x links, 1 x dubbelzijdig Volledig verdwenen

Michalek 2002

1

Echogeleide elektrostimulatie   Volledig verdwenen

Nasiri 2019

1

Echogeleid blok met bupivacaïne en triamcinolon

Rechts

Volledig verdwenen

Okuda 1998

2

Elektrostimulatie n. phrenicus

Dubbelzijdig

Links

Persisteren

Volledig verdwenen na enkele uren

Okuda 2008

1

Echogeleide stimulatie n. phrenicus

Links

Direct verdwenen

Pittman 2017

 

 

1 Echogeleide blokkade met bupivacaïne Rechts Direct verdwenen

Renes 2010

1

Echogeleide blokkade met lokaalanestheticum

Rechts

Volledig verdwenen na 2 blokkades

Sa 2015

1

Ligatuur n. phrenicus

Links

Volledig verdwenen

Sato 1993

2

Epiduraal blok C3-5 met bupivacaïne/droperidol en lidocaïne

  Volledig verdwenen

Schulz-Stübner 2011

1

Electrostimulatie n. phrenicus en n. vagus

Links

Volledig verdwenen

Zhang 2018

 

 

 

1 Echogeleid blok met ropivacaïne Rechts Volledig verdwenen
N. vagus        

Grewal 2018

1

Elektrostimulatie n. vagus

Links

Geen effect

Longatti 2010

1

Elektrostimulatie n. vagus

Niet vermeld

Verbetering

Payne 2005

1

Elektrostimulatie n. vagus

Links

Volledig verdwenen

Tariq 2021

1

Elektrostimulatie n. vagus

Links

Afname frequentie
N. glossofaryngeus        

Barbacan 1998

1

Blokkade met bupivacaïne

Dubbelzijdig

Tijdelijke verbetering

Gallacher 1997

1

Blokkade met bupivacaïne

Dubbelzijdig

Volledig verdwenen

De waarde van blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus is onzeker. De studie van Kim [2018] suggereert effectiviteit van een epiduraal blok met een lokaalanestheticum ter hoogte van C3-5. Bij de casuïstiek is er ongetwijfeld sprake van publicatiebias.

Conclusie

Samengevat is de waarde van de besproken interventies bij acute of persisterende hik onzeker. Sommige interventies zijn in de dagelijkse praktijk niet goed uitvoerbaar. De werkgroep is van mening dat eenvoudig uitvoerbare en niet belastende interventies kunnen worden toegepast bij acute of persisterende hik. Daarbij kan gedacht worden aan achtereenvolgens de Valsalva manoeuvre, drinken aan de verkeerde kant van een glas, prikkeling van de farynx met een wattenstaafje of slikken van suikerkorrels, ijssnippers of droog brood. Het is zeer de vraag of de andere in de literatuur genoemde interventies effectief zijn als de hiervoor genoemde interventies geen effect sorteren.

Bij persisterende hik kan eventueel digitale rectale massage worden overwogen. Daarbij wordt een rectaal toucher verricht en wordt gedurende 30 seconden in de richting van de klok druk op het rectum uitgeoefend met de vinger [Fesmire 1988, Lee 2017]. De waarde hiervan is onzeker en het is geen prettige interventie voor een patiënt. Anderzijds is het gemakkelijk en snel uitvoerbaar.

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende grond is om acupunctuur aan te raden voor de behandeling van persisterende of chronische hik.

De werkgroep is verder van mening dat bij chronische hik, niet reagerend op medicamenteuze behandeling overlegd kan worden met de anesthesioloog over een eenzijdige blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus. De ervaring met deze interventie is bij veel anesthesiologen echter beperkt tot afwezig. Een dubbelzijdige blokkade wordt niet aanbevolen vanwege de dubbelzijdige hoogstand van het diafragma (met grote gevolgen voor de longfunctie) die daar het gevolg van is.

Vernieuwde weergave Pallialine
Zoals u ziet heeft Pallialine een nieuw uiterlijk gekregen. Aan de inhoud van de richtlijnen is niets gewijzigd.