Niet-medicamenteuze behandeling

Uitgangsvraag

Met welke niet-medicamenteuze interventies kan hik behandeld worden bij patiënten in de palliatieve fase?

Methode:        

• evidence-based (acupunctuur)
• consensus-based (overige niet-medicamenteuze interventies)

Aanbevelingen

• Pas bij acute hik, die niet snel spontaan overgaat, een niet-medicamenteuze interventie toe zoals achtereenvolgens de Valsalva manoeuvre, drinken aan de verkeerde kant van een glas, prikkeling van de farynx met een wattenstaafje, of slikken van suikerkorrels, ijssnippers of droog brood.
• Overweeg bij persisterende hik digitale rectale massage.
• Overweeg bij chronische hik, niet reagerend op medicamenteuze behandeling overleg met een anesthesioloog over eenzijdige blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus.
• Wees terughoudend met acupunctuur.

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van acupunctuur op hik bij patiënten in de palliatieve fase?

Patiënten	patiënten in de palliatieve fase met hik
Interventie	acupunctuur
Comparator	medicamenteuze behandeling, andere niet-medicamenteuze behandeling, sham-acupunctuur, geen behandeling
Outcomes	kritisch: hik (NRS, VAS), hikaanvallen (frequentie), kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid belangrijk: depressie

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in bijlage 'Zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde zes relevante systematische reviews:

• Cheon et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van farmacopunctuur (acupunctuur in combinatie met lokale toediening van medicatie in het gebied van biologisch actieve punten) bestudeerden op kanker-gerelateerde symptomen [Cheon 2014]. Ze vonden 22 studies, gepubliceerd tot maart 2013. Hiervan includeerden twee Chinese studies 79 patiënten met hik. Eén studie vergeleek een intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine (een anticholinergicum en α1-receptorantagonist) in het ST36 acupunt met intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine [Sui 2009]. De tweede studie vergeleek injectie van 1,25 mg atropine in het ST36 acupunt plus 10 mg vitamine B1 en 10 mg B12 in het BL17 acupunt enerzijds met toediening van atropine 3dd 0,3 mg p.o. of 0,5 mg i.m. anderzijds [Xia 2000]. Alleen de response rate werd gerapporteerd, waarbij het onduidelijk is of dit de hikintensiteit en/of -frequentie betreft.
• Choi et al. zochten naar (quasi-)gerandomiseerde studies die het effect van acupunctuur bestudeerden bij acute, persisterende of onbehandelbare hik als gevolg van kanker [Choi 2012]. Ze vonden vijf Chinese studies (gepubliceerd tot juli 2011) met in totaal 296 patiënten. Vier van deze studies werden echter uitgesloten door Moretto [2013] vanwege onduidelijkheid over de duur van de hik [Chen 2006, Chen 2007, Luo 2007] of vanwege de inclusie van patiënten met acute hik [Liu 2007, Moretto 2013]. Vier studies gebruikten manuele acupunctuur [Liu 2007, Chen 2006, Wang 2006, Luo 2007], één studie gebruikte elektro-acupunctuur [Chen 2007]. Vier studies vergeleken acupunctuur met intramusculaire injectie van een geneesmiddel [metoclopramide: Chen 2006, Wang 2006, Chen 2007; methylfenidaat: Luo 2007], één studie vergeleek acupunctuur met perfenazine p.o. [Liu 2007]. Alle studies rapporteerden de response rate (waarbij het opnieuw onduidelijk is of dit de hikintensiteit en/of -frequentie betreft), slechts één studie rapporteerde ook de hikvrije tijd. Drie studies werden gecombineerd in een meta-analyse.
• Hu et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect bestudeerden van acupunctuur ter hoogte van het GV26 acupunt bij uiteenlopende ziektes [Hu 2015]. Ze includeerden 15 studies gepubliceerd tot oktober 2013, waarvan één Chinese studie met patiënten met hik [Tian 2013]. Dit betreft echter een abstract, en aparte resultaten werden niet gerapporteerd door Hu et al. Deze review wordt dan ook verder buiten beschouwing gelaten.
• In een Cochrane review zochten Moretto et al. naar (quasi-)gerandomiseerde studies die de effectiviteit van interventies voor de behandeling van persisterende of onbehandelbare hik beoordeelden [Moretto 2013]. Ze vonden vier studies (gepubliceerd tot november 2012) die allen de effectiviteit van acupunctuur evalueerden. Twee studies waren gerandomiseerd [Han 2006, Jiang 2002], twee studies quasi-gerandomiseerd [Bao 2003, Wang 2011]. In de vier studies werden zowel de interventie- als controlegroep behandeld met acupunctuur, maar waren er verschillen wat betreft locatie [Jiang 2002], duur [Bao 2003], gebruikte medicatie [Han 2006] of aantal injectieplaatsen [Wang 2011]. Een meta-analyse werd niet uitgevoerd vanwege de methodologische verschillen. Gezien geen enkele van de geïncludeerde studies acupunctuur vergeleek met medicamenteuze behandeling, andere niet-medicamenteuze behandeling, sham-acupunctuur of geen behandeling, wordt deze review ook verder buiten beschouwing gelaten.
• Yue et al. zochten naar gerandomiseerde studies die het effect van acupunctuur evalueerden bij patiënten met hik na een CVA [Yue 2017]. Ze includeerden vijf Chinese studies (gepubliceerd tot juni 2015) met een totaal van 259 patiënten. Vier studies gebruikten manuele acupunctuur [Wei 2014, Yan 2012, Zhang 2006, Zong 2009], één studie gebruikte elektro-acupunctuur [Jiang 2010]. Twee studies vergeleken acupunctuur met intramusculaire injectie van een geneesmiddel [baclofen: Wei 2014; anisodamine + atropine: Zong 2009], drie studies vergeleken acupunctuur met orale medicatie [baclofen: Jiang 2010, Zhang 2006; valproaat: Yan 2012]. Een meta-analyse werd uitgevoerd. De primaire uitkomstmaat was volledig verdwijnen van de hik.
• Wu et al. zochten naar systematische reviews die het effect van acupunctuur (en gerelateerde behandelingen) evalueerden op allerhande symptomen bij patiënten met kanker [Wu 2015]. Ze includeerden 23 reviews, gepubliceerd tot juli 2014, waarvan twee specifiek over hik gingen [Cheon 2014, Choi 2012]. Deze twee reviews worden in dit overzicht apart besproken.

Aanvullend werden nog drie Chinese gerandomiseerde studies gevonden die niet door minstens één van bovenstaande reviews werden geïncludeerd:

• Hongliang et al. randomiseerden 80 patiënten met hardnekkige hik ten gevolge van een CVA naar acupunctuur gecombineerd met cupping (een alternatieve geneeswijze waarbij een vacuüm boven de huid van een patiënt gecreëerd wordt door er verhitte glazen of metalen bollen op te zetten, N=40) of intramusculaire behandeling met methylfenidaat 20 mg (N=40) [Hongliang 2006]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven gedurende drie dagen. De primaire uitkomstmaat was de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen).
• Wang et al. randomiseerden 114 patiënten met gevorderde kanker en hik gedurende 2-3 dagen naar acupunctuur (N=56) of intraveneuze behandeling met metoclopramide en vitamine B6 (N=58) [Wang 2004]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven, maar de duur van de behandeling werd niet gerapporteerd. De primaire uitkomstmaat was de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen).
• Zhang et al. randomiseerden 100 patiënten met hardnekkige hik naar acupunctuur gecombineerd met Chinese kruiden (N=50) of intramusculaire injectie van 10 mg anisodamine (N=50) [Zhang 2017]. Beide behandelingen werden eenmaal daags gegeven gedurende drie dagen. De uitkomstmaten waren de totale genezingsratio en de totale effectiviteitsratio (genezen of verbetering in hiksymptomen). De onderliggende ziektes werden niet gerapporteerd.

Door de grote hoeveelheid aan Chinese literatuur die niet kon worden beoordeeld is er een zekere publicatiebias te verwachten.

De evidence tabellen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'. 

Kwaliteit van het bewijs

Twee systematische reviews voerden het volledige reviewproces uit met twee onafhankelijke onderzoekers [Moretto 2013, Yue 2017]. Voor de drie andere systematische reviews was dit onduidelijk voor minstens één van de onderdelen van het reviewproces [Cheon 2014, Choi 2012, Hu 2015]. Drie reviews hanteerden geen taalrestrictie [Cheon 2014, Moretto 2013, Yue 2017]. De review van reviews is van zeer goede kwaliteit met minstens twee onafhankelijke onderzoekers die het volledige reviewproces uitvoerden [Wu 2015]. Enkel de taalrestrictie is onduidelijk.

De drie gerandomiseerde studies hebben allen een onduidelijk risico op bias, door een onduidelijke randomisatiemethode [Hongliang 2006, Wang 2004], onduidelijke allocatiemethode [Hongliang 2006, Wang 2004, Zhang 2017] en onduidelijke (en wellicht afwezige) blindering [Hongliang 2006, Wang 2004, Zhang 2017].

Effect op hik

Patiënten met kanker

Cheon et al. [2014] rapporteerden een significant effect van farmacopunctuur op de response rate in één studie (76% vs. 36,4%; p < 0,05) [Sui 2009], maar geen significant effect in de tweede studie (93,8% vs. 68,8%; p > 0,05) [Xia 2000].
Choi et al. [2012] vonden vijf gerandomiseerde studies die acupunctuur vergeleken met medicamenteuze behandeling. Eén studie vond een significant effect van acupunctuur op de response rate in vergelijking met perfenazine p.o. (relatief risico = 1,36; 95%BI 1,03 tot 1,79; p = 0,03) [Liu 2007]. Diezelfde studie vond een significant kortere hikvrije periode met acupunctuur dan met perfenazine p.o. (4,4h vs. 11.8h; p < 0,01). In een meta-analyse van drie RCT’s vonden Choi et al. [2012] een significant effect van acupunctuur op de response rate in vergelijking met intramusculaire medicatie met metoclopramide of methylfenidaat (relatief risico = 1,87; 95%BI 1,26 tot 2,78; p = 0,002) [Chen 2006, Luo 2007, Wang 2006]. Eén studie vond een significant effect van acupunctuur en methylfenidaat i.m. op de response rate in vergelijking met methylfenidaat i.m. alleen (relatief risico = 2,39; 95%BI 1,30 tot 4,34; p = 0,005) [Luo 2007]. Eén studie vond geen significant effect van elektro-acupunctuur op de response rate in vergelijking met metoclopramide i.m. plus zelfzorg (relatief risico = 1,05; 95%BI 0,78 tot 1,14; p > 0,05) [Chen 2007].

Wang et al. [2004] rapporteerden een significant betere totale effectiviteitsratio met acupunctuur dan met metoclopramide i.v. en vitamine B6 (87,5% vs. 32,8%; p < 0,01).

Patiënten met CVA

Yue et al. [2017] vonden vijf gerandomiseerde studies die acupunctuur vergeleken met medicamenteuze behandeling. In een meta-analyse van drie studies vonden ze een significant effect van acupunctuur plus medicamenteuze behandeling op het volledig verdwijnen van hik in vergelijking met medicamenteuze behandeling alleen (relatief risico = 1,59; 95%BI 1,16 tot 2,19; p = 0,004) [Wei 2014, Yan 2012, Zong 2009]. Een meta-analyse van twee studies toonde geen significant verschil in het stoppen van hik tussen acupunctuur alleen en medicamenteuze behandeling (relatief risico = 1,40; 95%BI 0,79 tot 2,47; p = 0,24) [Jiang 2010, Zhang 2006].

Hongliang et al. [2006] vonden een significant effect van acupunctuur gecombineerd met cupping op de totale effectiviteitsratio in vergelijking met methylfenidaat i.m. (92,5% vs. 72,5%; p = 0,0009).

Patiënten met andere aandoeningen

Zhang et al. [2017] vonden een significant effect van acupunctuur gecombineerd met Chinese kruiden (N=50) in vergelijking met anisodamine i.m. op het volledig verdwijnen van de hik (54% vs. 32%; p < 0,05) en op de totale effectiviteitsratio (84% vs. 66%; p < 0,05).

De GRADE profielen zijn weergegeven in bijlage 'Evidence tabellen en GRADE profielen'.

Effect op andere uitkomsten

Het effect van acupunctuur op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hik werd niet gerapporteerd in de gevonden studies.

In relatie tot het type acupunctuur en de onderzochte populatie laat het wetenschappelijke bewijs, dat globaal van lage tot zeer lage kwaliteit is, een wisselend beeld zien voor het effect van acupunctuur op de hik:

Zeer laag	Bij patiënten met kanker is er bewijs van lage tot zeer lage kwaliteit dat manuele acupunctuur significant effectiever is tegen hik dan medicamenteuze behandeling.  [Choi 2012, Wang 2004]

Zeer laag	Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat farmacopunctuur en elektro-acupunctuur niet significant effectiever tegen hik zijn dan medicamenteuze behandeling.  [Cheon 2014, Choi 2012]

Zeer laag	Bij patiënten met een beroerte is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat acupunctuur niet significant effectiever is tegen hik dan medicamenteuze behandeling. [Yue 2017]

Zeer laag	Wanneer acupunctuur wordt gecombineerd met medicamenteuze behandeling of cupping is het wel significant effectiever dan medicamenteuze behandeling.  [Yue 2017, Hongliang 2006]

Zeer laag	Bij patiënten met hardnekkige hik en niet nader benoemde onderliggende ziektes is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat acupunctuur in combinatie met Chinese kruiden significant effectiever is tegen hik dan intramusculaire medicamenteuze behandeling met anisodamine.  [Zhang 2017]

Geen GRADE	Over het effect van acupunctuur op kwaliteit van leven, kwaliteit van slapen, patiënttevredenheid en depressie bij patiënten met hik kan geen conclusie getrokken worden bij gebrek aan wetenschappelijk bewijs.

Met uitzondering van acupunctuur is er geen gerandomiseerd onderzoek verricht naar niet-medicamenteuze interventies voor de behandeling van hik. Er is een scala aan interventies beschreven [zie voor reviews Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]. Het werkingsmechanisme ervan is niet altijd duidelijk. In veel gevallen wordt een effect verondersteld op de nervus vagus, de nervus phrenicus of het diafragma. Enkele interventies zijn alleen peroperatief (tijdens anesthesie) onderzocht.
Het overgrote deel van deze interventies is niet systematisch onderzocht. Veel literatuur is van oudere datum. Het is zeer aannemelijk dat er sprake is van publicatiebias, omdat hoofdzakelijk casuïstiek met positieve effecten wordt gerapporteerd. De duur van een eventueel effect is onzeker en onvoorspelbaar.

Acute of persisterende hik

Effect is beschreven van [Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]:

• Prikkeling van de uvula/nasofarynx/neus door:

  • tractie aan de tong;
  • stimulatie van de farynx/uvula met een wattenstaafje [Goldsmith 1983], lepel of katheter [Salem 1967 en 1968] in de keel;
  • slikken van een theelepel met suikerkorrels [Engleman 1971], ijssnippers of droog brood;
  • massage van het zachte of harde gehemelte;
  • water gorgelen;
  • azijn drinken [Gonella 2015] of toedienen in de neus [Kako 2017];
  • drinken aan de verkeerde kant van een glas;
  • inhalatie van fysiologisch zout (N=1) [De Ruysscher 1996];
  • inbrengen van ijskoud water in de neus [Ravindran 1981];
  • ruiken aan of inbrengen van ether [Moses 1970] of ammonia in de neus;
  • bijten op een citroen gedrenkt in kruidenbitter [Hermann 1981].

• Beïnvloeding van de ademhaling door:

  • laten schrikken;
  • adem inhouden;
  • hoesten;
  • hyperventilatie;
  • Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) [Baraka 1970, Saitto 1982];
  • druk op kraakbeen van het thyroïd;
  • laten ademen in een plastic zakje;
  • inhalatie van 5% kooldioxide.

• Afremmen van het diafragma door:

  • met knieën tegen de borst drukken of voorovergebogen te gaan zitten;
  • koelen van het epigastrium met ijs;
  • drukken op de aanhechtingspunten van het diafragma.

• Stimulatie van de nervus vagus door:

  • druk op de oogbol;
  • massage van de sinus caroticus;
  • Valsalva manoeuvre;
  • drukken met de vingers in de uitwendige gehoorgang (waar een takje van de nervus vagus loopt) beiderzijds, soms in combinatie met door een rietje drinken;
  • digitale rectale massage. Effect van digitale rectale massage is beschreven bij in totaal acht patiënten met persisterende hik [Fesmire 1988, Lee 2017, Odeh 1990 en 1993].

• Ejaculatie

  • Bij één patiënt is beschreven dat persisterende hik verdween na ejaculatie [Peleg 2000].

Chronische hik

Effect is beschreven van [Calsina-Berna 2012, Friedman 1996, Kako 2020, Launois 1993, Lewis 1985]:

• Acupunctuur:

  • De resultaten van het literatuuronderzoek zijn moeilijk te interpreteren. Vrijwel alle studies zijn in China gedaan en gepubliceerd. Soms wordt acupunctuur gecombineerd met alternatieve geneeswijzen (Chinese kruiden, cupping). Sommige types acupunctuur (met name farmacopunctuur) worden in Nederland niet of nauwelijks toegepast en acupunctuur is in de studies alleen vergeleken met metoclopramide, methylfenidaat (niet onderzocht bij hik) en anisodamine (in Nederland niet verkrijgbaar en niet onderzocht bij hik). De studies zijn overwegend van zeer lage kwaliteit.

• Blokkades/elektrostimulatie van zenuwen:

  • Blokkades en elektrostimulatie van de nervus phrenicus, de nervus vagus en de nervus glossopharyngeus zijn onderzocht ter behandeling van de hik.
  • Kim [2018] onderzocht het effect van epidurale blokkade (waardoor de nervus phrenicus geblokkeerd wordt) met ropivacaïne ter hoogte van C3-5 gedurende 48 uur bij 28 patiënten. Zo nodig werd de interventie herhaald. Na één blokkade was bij 61% van de patiënten de hik verdwenen, na twee blokkades bij 93% van de patiënten en na drie blokkades bij 100% van de patiënten.
  • Verder is alleen casuïstiek (N=1-5) gerapporteerd (zie tabel 1).

Tabel 1. Zenuwblokkades en elektrostimulatie bij hik

Referentie	N	Methode	Zijdigheid	Effect op hik
N phrenicus
Aravot 1989	1	Elektrostimulatie n. phrenicus	Niet vermeld	Controle na 2 interventies
Arsanious 2016	1	Echogeleid blok met bupivacaïne en depomedrol	Dubbelzijdig	Volledig verdwenen
Bertini 2012	1	Echogeleid blok met lidocaïne	Rechts	Verdwenen
Calvo 2002	5	Cervicaal blok met lidocaïne	Eenzijdig	Direct verdwenen; recidief bij 2 patiënten
Dobelle 1999	5	Elektrische stimulatie diafragma m.b.v. pacemaker	Niet vermeld	Controle
Kang 2009	1	Echogeleide elektrostimulatie	Eenzijdig	Verdwenen
Kang 2010	1	RFA	Dubbelzijdig	Verdwenen na 3 blokkades
Kim 2013	1	Intrathoracale clip n. phrencius middels thoracoscopie	Rechts
Kim 2018	28	Epiduraal blok C3-5 met ropivacaïne		Volledig verdwenen: 61% na 1e, 93% na 2e en 100% na 3e blokkade
Kuusniemi 2011	1	Echogeleid cervicaal blok met bupivacaïne	Rechts	Volledig verdwenen
Lee 2018	3	Blokkade ganglion stellatum	2x links, 1 x dubbelzijdig	Volledig verdwenen
Michalek 2002	1	Echogeleide elektrostimulatie		Volledig verdwenen
Nasiri 2019	1	Echogeleid blok met bupivacaïne en triamcinolon	Rechts	Volledig verdwenen
Okuda 1998	2	Elektrostimulatie n. phrenicus	Dubbelzijdig Links	Persisteren Volledig verdwenen na enkele uren
Okuda 2008	1	Echogeleide stimulatie n. phrenicus	Links	Direct verdwenen
Pittman 2017	1	Echogeleide blokkade met bupivacaïne	Rechts	Direct verdwenen
Renes 2010	1	Echogeleide blokkade met lokaalanestheticum	Rechts	Volledig verdwenen na 2 blokkades
Sa 2015	1	Ligatuur n. phrenicus	Links	Volledig verdwenen
Sato 1993	2	Epiduraal blok C3-5 met bupivacaïne/droperidol en lidocaïne		Volledig verdwenen
Schulz-Stübner 2011	1	Electrostimulatie n. phrenicus en n. vagus	Links	Volledig verdwenen
Zhang 2018	1	Echogeleid blok met ropivacaïne	Rechts	Volledig verdwenen
N. vagus
Grewal 2018	1	Elektrostimulatie n. vagus	Links	Geen effect
Longatti 2010	1	Elektrostimulatie n. vagus	Niet vermeld	Verbetering
Payne 2005	1	Elektrostimulatie n. vagus	Links	Volledig verdwenen
Tariq 2021	1	Elektrostimulatie n. vagus	Links	Afname frequentie
N. glossofaryngeus
Barbacan 1998	1	Blokkade met bupivacaïne	Dubbelzijdig	Tijdelijke verbetering
Gallacher 1997	1	Blokkade met bupivacaïne	Dubbelzijdig	Volledig verdwenen

De waarde van blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus is onzeker. De studie van Kim [2018] suggereert effectiviteit van een epiduraal blok met een lokaalanestheticum ter hoogte van C3-5. Bij de casuïstiek is er ongetwijfeld sprake van publicatiebias.

Conclusie

Samengevat is de waarde van de besproken interventies bij acute of persisterende hik onzeker. Sommige interventies zijn in de dagelijkse praktijk niet goed uitvoerbaar. De werkgroep is van mening dat eenvoudig uitvoerbare en niet belastende interventies kunnen worden toegepast bij acute of persisterende hik. Daarbij kan gedacht worden aan achtereenvolgens de Valsalva manoeuvre, drinken aan de verkeerde kant van een glas, prikkeling van de farynx met een wattenstaafje of slikken van suikerkorrels, ijssnippers of droog brood. Het is zeer de vraag of de andere in de literatuur genoemde interventies effectief zijn als de hiervoor genoemde interventies geen effect sorteren.

Bij persisterende hik kan eventueel digitale rectale massage worden overwogen. Daarbij wordt een rectaal toucher verricht en wordt gedurende 30 seconden in de richting van de klok druk op het rectum uitgeoefend met de vinger [Fesmire 1988, Lee 2017]. De waarde hiervan is onzeker en het is geen prettige interventie voor een patiënt. Anderzijds is het gemakkelijk en snel uitvoerbaar.

De werkgroep is van mening dat er onvoldoende grond is om acupunctuur aan te raden voor de behandeling van persisterende of chronische hik.

De werkgroep is verder van mening dat bij chronische hik, niet reagerend op medicamenteuze behandeling overlegd kan worden met de anesthesioloog over een eenzijdige blokkade of elektrostimulatie van de nervus phrenicus. De ervaring met deze interventie is bij veel anesthesiologen echter beperkt tot afwezig. Een dubbelzijdige blokkade wordt niet aanbevolen vanwege de dubbelzijdige hoogstand van het diafragma (met grote gevolgen voor de longfunctie) die daar het gevolg van is.

Aravot DJ, Wright G, Rees A, Maiwand OM, Garland MH. Non-invasive phrenic nerve stimulation for intractable hiccups. Lancet. 1989 Oct 28;2(8670):1047.

Arsanious D, Khoury S, Martinez E, Nawras A, Filatoff G, Ajabnoor H, Darr U, Atallah J. Ultrasound-Guided Phrenic Nerve Block for Intractable Hiccups following Placement of Esophageal Stent for Esophageal Squamous Cell Carcinoma. Pain Physician. 2016 May;19(4):E653-6.

Babacan A, Oztürk E, Kaya K. Relief of chronic refractory hiccups with glossopharyngeal nerve block. Anesth Analg. 1998 Oct;87(4):980.

Bao F, Liang Z, Wang F. Clinical observation on treatment of stubborn hiccup by acupuncture with different needle retaining time. World Journal of Acupuncture and Moxibustion 2003;13(2):50-4.

Baraka A. Inhibition of hiccup by pulmonary inflation. Anesthesiology. 1970 Mar;32(3):271-3.

Bertini P, Frediani M, Roncucci P. Ultrasound guided phrenic nerve block in the treatment of persistent hiccups (singultus) in the neurosurgical critical patient. Minerva Anestesiol. 2012 Jul;78(7):856-7. Epub 2012 Feb 6.

Calsina-Berna A, García-Gómez G, González-Barboteo J, Porta-Sales J. Treatment of chronic hiccups in cancer patients: a systematic review.J Palliat Med 2012; 10: 1142-1150

Calvo E, Fernández-La Torre F, Brugarolas A. Cervical phrenic nerve block for intractable hiccups in cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2002 Aug 7;94(15):1175-6.

Chen HS, Liu B. Clinical observation of acupuncture therapy on hiccuping in liver cancer. Journal of Clinical Acupuncture and Moxibustion 2006;22:18-9.

Cheon S, Zhang X, Lee IS, Cho SH, Chae Y, Lee H. Pharmacopuncture for cancer care: a systematic review. Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:804746. Epub 2014 May 12.

Choi TY, Lee MS, Ernst E. Acupuncture for cancer patients suffering from hiccups: a systematic review and meta-analysis. Complement Ther Med. 2012;20(6):447-55.

De Ruysscher D, Spaas P, Specenier P. Treatment of intractable hiccup in a terminal cancer patient with nebulized saline. Palliat Med. 1996 Apr;10(2):166-7.

Dobelle WH. Use of breathing pacemakers to suppress intractable hiccups of up to thirteen years duration. ASAIO J. 1999 Nov-Dec;45(6):524-5.

Engleman EG, Lankton J, Lankton B. Granulated sugar as treatment for hiccups in conscious patients. N Engl J Med. 1971 Dec 23;285(26):1489.

Fesmire FM. Termination of intractable hiccups with digital rectal massage. Ann Emerg Med. 1988 Aug;17(8):872.

Friedman NL. Hiccups: a treatment review. Pharmacotherapy. 1996 Nov-Dec;16(6):986-95.

Gallacher BP, Martin L. Treatment of refractory hiccups with glossopharyngeal nerve block. Anesth Analg. 1997 Jan;84(1):229.

Goldsmith S. A treatment for hiccups. JAMA. 1983 Mar 25;249(12):1566.

Gonella S, Gonella F. Use of vinegar to relieve persistent hiccups in an advanced cancer patient. J Palliat Med. 2015 May;18(5):467-70.

Grewal SS, Adams AC, Van Gompel JJ. Vagal nerve stimulation for intractable hiccups is not a panacea: a case report and review of the literature. Int J Neurosci. 2018 Dec;128(12):1114-1117.

Han HJ. Clinical observation to 40 cases of refractory hiccup treated by point injection. Chinese Traditional Patent Medicine 2006;28:935.

Herman JH, Nolan DS. A bitter cure. N Engl J Med. 1981 Dec 31;305(27):1654.

Hongliang X, Xuemei C, Shizhao H, Chaofeng L. Acupuncture and cupping for treatment of hiccup in cases of cerebrovascular accident. J Tradit Chin Med. 2006;26(3):175-6.

Hu XY, Trevelyan E, Chai QY, Wang CC, Fei YT, Liu JP, et al. Effectiveness and safety of using acupoint Shui Gou (GV 26): A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Acupuncture and Related Therapies. 2015;3(1):1-10.

Jiang Feizhou. Stubborn hiccup treated with thumb-tack needles and needle-embedding on otopoint. Journal of Clinical Acupuncture and Moxibustion 2002;18(2):

Jiang HX. Clinical research of Jiaji electroacupuncture for post-stroke patients with intractablehiccups [Master thesis]. Heilongjiang University of Chinese Medicine, 2010 (in Chinese).

Kako J, Kajiwara K, Kobayashi M. Traditional Influences Within Studies of Nonpharmacological Interventions for Hiccups in Adults: A Systematic Review. J Pain Symptom Manage. 2020 Oct;60(4):e34-e37.

Kako J, Kobayashi M, Kanno Y, Tagami K. Intranasal Vinegar as an Effective Treatment for Persistent Hiccups in a Patient With Advanced Cancer Undergoing Palliative Care. J Pain Symptom Manage. 2017 Aug;54(2):e2-e4.

Kang KN, Park IK, Suh JH, Leem JG, Shin JW. Ultrasound-guided Pulsed Radiofrequency Lesioning of the Phrenic Nerve in a Patient with Intractable Hiccup. Korean J Pain. 2010 Sep;23(3):198-201.

Kang SS, Jang JS, Park JH, Hong SJ, Shin KM, Yun YJ. Unilateral phrenic nerve block guided by ultrasonography and nerve stimulator for the treatment of hiccup developed after tongue cancer operation: A case report. Korean J Anesthesiol. 2009 Feb;56(2):208-210.

Kim JE, Lee MK, Lee DK, Choi SS, Park JS. Continuous cervical epidural block: Treatment for intractable hiccups. Medicine (Baltimore). 2018 Feb;97(6):e9444.

Kim JJ, Sa YJ, Cho DG, Kim YD, Kim CK, Moon SW. Intractable hiccup accompanying pleural effusion: reversible clipping of an intrathoracic phrenic nerve. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech. 2013 Jun;23(3):357-9.

Kuusniemi K, Pyylampi V. Phrenic nerve block with ultrasound-guidance for treatment of hiccups: a case report. J Med Case Rep. 2011 Oct 3;5:493.

Launois S, Bizec JL, Whitelaw WA, Cabane J, Derenne JP. Hiccup in adults: an overview. Eur Respir J. 1993 Apr;6(4):563-75.

Lee AR, Cho YW, Lee JM, Shin YJ, Han IS, Lee HK. Treatment of persistent postoperative hiccups with stellate ganglion block: Three case reports. Medicine (Baltimore). 2018 Nov;97(48):e13370.

Lee C, Tong LP. Termination of Persistent Hiccups by Digital Rectal Massage. J Emerg Med. 2017 Feb;52(2):e55.

Lewis JH. Hiccups: causes and cures. J Clin Gastroenterol. 1985 Dec;7(6):539-52.

Liu XM, Wu LX, Huang ZF. Acupuncture treatment for intractable hiccup in patients with cancer of 32 cases. Liaoning Journal of Traditional Chinese Medicine 2007;34:214-5.

Longatti P, Basaldella L, Moro M, Ciccarino P, Franzini A. Refractory central supratentorial hiccup partially relieved with vagus nerve stimulation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010 Jul;81(7):821-2.

Luo M, Sun BD, Wu SB. Acupuncture for 70 cases of hiccup after operation of primary liver cancer. World Journal of Acupuncture and Moxibustion 2007;17:52-4.

Michálek P, Kautznerová D. Combined use of ultrasonography and neurostimulation for therapeutic phrenic nerve block. Reg Anesth Pain Med. 2002 May-Jun;27(3):306-8.

Moretto EN, Wee B, Wiffen PJ, Murchison AG. Interventions for treating persistent and intractable hiccups in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):CD008768.

Moses JA, Ramachandran KP, Surendran D. Treatment of hiccups with instillation of ether into nasal cavity. Anesth Analg. 1970 May-Jun;49(3):367-8.

Nasiri AA, Afsargharehbagh R, Sane S, Neisari R, Shargh A. Treatment of intractable hiccups using phrenic nerve block. J Clin Anesth. 2019 Nov;57:7-8.

Odeh M, Bassan H, Oliven A. Termination of intractable hiccups with digital rectal massage. J Intern Med. 1990 Feb;227(2):145-6.

Odeh M, Oliven A. Hiccups and digital rectal massage. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1993 Dec;119(12):1383.

Okuda Y, Kamishima K, Arai T, Asai T. Combined use of ultrasound and nerve stimulation forphrenic nerve block. Can J Anaesth. 2008 Mar;55(3):195-6.

Okuda Y, Kitajima T, Asai T. Use of a nerve stimulator for phrenic nerve block in treatment of hiccups. Anesthesiology. 1998 Feb;88(2):525-7.

Peleg R, Peleg A. Case report: sexual intercourse as potential treatment for intractable hiccups. Can Fam Physician. 2000 Aug;46:1631-2.

Pittman TD, DiStephano A, Chow R, Samet R. Ultrasound-guided Phrenic Nerve Block for Intractable Hiccups in Patients with Metastatic Colon Cancer: A Case Report. J Palliat Care Med 2017: 7: 3.

Ravindran RS. A simple technique to stop hiccups during endotracheal anesthesia. Anesth Analg. 1981 Feb;60(2):121.

Renes SH, van Geffen GJ, Rettig HC, Gielen MJ, Scheffer GJ. Ultrasound-guided continuous phrenic nerve block for persistent hiccups. Reg Anesth Pain Med. 2010 Sep-Oct;35(5):455-7.

Sa YJ, Song DH, Kim JJ, Kim YD, Kim CK, Moon SW. Recurrent intractable hiccups treated by cervical phrenic nerve block under electromyography: report of a case. Surg Today. 2015 Nov;45(11):1446-9.

Salem MR, Baraka A, Rattenborg CC, Holaday DA. Treatment of hiccups by pharyngeal stimulation in anesthetized and conscious subjects. JAMA. 1967 Oct 2;202(1):126-30.

Salem MR. Hiccups and pharyngeal stimulation. JAMA. 1968 May 6;204(6):551.

Sato S, Asakura N, Endo T, Naito H. Cervical epidural block can relieve postoperative intractable hiccups. Anesthesiology. 1993 Jun;78(6):1184-6.

Schulz-Stübner S, Kehl F. Treatment of persistent hiccups with transcutaneous phrenic and vagal nerve stimulation. Intensive Care Med. 2011 Jun;37(6):1048-9.

Sui H, H. Zhang H. Efficacy of aqua acupuncture treatment for intractable hiccup associated with maligment tumor. Chinese Journal of Misdiagnosis 2009; 9 (30): 7360–7361.

Wang B. 80 cases of intractable hiccup treated by acupuncture. Chinese Acupuncture and Moxibustion 2011;31(2):181-2.

Wang F, Gao Q-Q. Treatment of intractable hiccup with acupuncture in 56 cancer patients. J acu tuina sci. 2004; 2(5):28-9.

Wang XP, Liu YM, Hao Y. Acupuncture treatment of intractable hiccup after chemotherapy of 35 cases. Journal of Clinical Acupuncture and Moxibustion 2006;22:20.

Wei Q, Gao Y. 30 Cases of post-stroke hiccup treated with acupuncture and medicine. J Zhejiang Chin Med Univ 2014;38:82–3 (in Chinese).Wu X, Chung VC, Hui EP, Ziea ET, Ng BF, Ho RS, et al. Effectiveness of acupuncture and related therapies for palliative care of cancer: overview of systematic reviews. Sci. 2015;5:16776.

Xia H, Ma H, Pang H. Acupoint injection associated with the treatment of intractable hiccup of cancer patients. Chinese Folk Medicine 2000; 8(5)5: 2000.

Yan XR. Clinical study of Xing Nao Kai Qiao acupuncture method for persistent hiccups after stroke. Guangming J Chin Med 2012;27:97–8 (in Chinese).

Yue J, Liu M, Li J, Wang Y, Hung ES, Tong X, et al. Acupuncture for the treatment of hiccups following stroke: a systematic review and meta-analysis. Acupunct Med. 2017;35(1):2-8.

Zhang J-F, Wu Y-C, Fan Y-Z, Li S-S, Huang C-F. Acupuncture combined with herb decoction for intractable hiccup. World journal of acupuncture - moxibustion. 2017; 27(3):63‐8.

Zhang XT. Clinical observation of acupuncture for persistent hiccup after cerebral infarction with 63 cases. J Sichuan Tradit Chin Med 2006;24:105 (in Chinese).

Zhang Y, Duan F, Ma W. Ultrasound-guided phrenic nerve block for intraoperative persistent hiccups: a case report. BMC Anesthesiol. 2018 Sep 5;18(1):123.

Zong F, Zeng XQ, Lin X. Clinical study of acupuncture plus drugs for hiccups after stroke. Shanghai J Acupunct Moxibustion 2009;28:287 (in Chinese).