Beleid - Medicamenteuze behandeling

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:  Wat is het effect van medicatie (metoclopramide, domperidon, haloperidol, dexamethason, levomepromazine vs olanzapine, serotonine- antagonisten, erythromycine, cyclizine, cannabis, gember) bij patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase?

P	Patiënten (≥ 18 jaar) in de palliatieve fase met misselijkheid en braken
I	Metoclopramide, domperidon, haloperidol, dexamethason, levomepromazine, olanzapine, serotonine-antagonisten, erythromycine, cyclizine, cannabis, gember
C	Geen interventie, ten opzichte van elkaar
O	Misselijkheid/braken/symptoomverlichting, kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, bijwerkingen, voltooien chemotherapie, totale overleving, progressievrije overleving

Zoeken en selecteren van studies 

Op 12 december 2024 is in de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library gezocht naar wetenschappelijke literatuur voor 4 uitgangsvragen in 1 overkoepelende zoekactie. Deze zoekactie leverde na ontdubbelen en verwijderen van referenties in een andere taal dan Engels of Nederlands 3713 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6. 
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria: 

• Volwassen patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken.
• Interventies zoals gedefinieerd in de PICO. 
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses of RCT’s.
• Taal: Engels, Nederlands.

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 123 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Aanvullend werd van 74 potentieel relevante artikelen uit de referentielijsten van deze 123 referenties het volledige artikel opgevraagd. Aan deze lijst werd tenslotte nog een systematische review vanuit de werkgroep toegevoegd [Kobayashi 2023].  
Uiteindelijk bleven 17 systematische reviews [Cox 2015, Davis 2010, Dietz 2013, Doppen 2022, Douglas 2009, Economos 2020, Glare 2004, Miller 2014, Mucke 2018, Murray-Brown 2015, Sande 2019, Solmi 2023, Storrar 2014, Sutherland 2018, Tramer 1999, Vayne-Bossert 2017] en 5 RCT’s [Brisbois 2011, Corli 1995, Hardy 2018, Hardy 2019, Navari 2010] over voor deze uitgangsvraag. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen. 
 
Resultaten 
Beschrijving van de studies 
Het literatuuronderzoek identificeerde 17 systematische reviews: 

• In een Cochrane review zochten Cox et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot februari 2015) die het effect van levomepromazine evalueerden bij palliatieve patiënten met misselijkheid en/of braken [Cox 2015]. Er werden echter geen studies geïncludeerd. Ook Dietz et al. zochten naar dergelijke studies (alle designs, gepubliceerd tot april 2012), en ook zij vonden geen relevante gerandomiseerde studies [Dietz 2013].  
• In drie reviews werd gezocht naar studies die het effect van medicinale cannabis evalueerden. Doppen et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot september 2021) die het effect van cannabis evalueerden op symptomen door een palliatieve ziekte [Doppen 2022]. Mucke et al. zochten specifiek naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot maart 2017) voor deze indicaties [Mucke 2018], terwijl Solmi et al. een review van meta-analyses (gepubliceerd tot februari 2022) uitvoerden [Solmi 2023]. Uit deze reviews kwam één relevante gerandomiseerde studie naar voren. Brisbois et al. randomiseerden 46 patiënten met gevorderde kanker en een slechte eetlust naar delta-9-tetrahydrocannabinol (tot maximum 20 mg/dag) of placebo gedurende 18 dagen [Brisbois 2011]. Het effect op misselijkheid werd gemeten met de Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) score, kwaliteit van leven werd gemeten met de Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy (FAACT) vragenlijst. Het effect op patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving, en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 
• Economos et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot januari 2019) die het effect evalueerden van mirtazapine bij symptomatische patiënten met kanker [Economos 2020]. Van de drie geïncludeerde gerandomiseerde studies was er slechts één relevant, maar deze werd enkel als een abstract gepubliceerd [Cao 2018]. 
• Twee reviews evalueerden het effect van corticosteroïden. In een Cochrane review zochten Vayne-Bossert  et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot augustus 2016), die het effect van corticosteroïden evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en/of braken die niet gerelateerd was aan chemotherapie, radiotherapie of chirurgie [Vayne-Bossert 2017]. Van de drie geïncludeerde studies was er geen enkele relevant voor deze onderzoeksvraag. Miller et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot oktober 2012) die het effect van corticosteroïden evalueerden bij palliatieve patiënten met anorexia [Miller 2014]. Zij includeerden negen gerandomiseerde studies, waarvan er één relevant is voor deze onderzoeksvraag. Popiela et al. randomiseerden 173 vrouwen met gevorderde terminale kanker en symptomen naar methylprednisolone (125 mg/dag intraveneus gedurende 56 dagen) of placebo [Popiela 1989]. Het effect op misselijkheid en kwaliteit van leven werd gemeten met de Linear Analogue Scale Assessment (LASA) score. Ook het effect op sterfte werd gerapporteerd. Het effect op patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 

In een Cochrane review zochten Murray-Brown et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2014) die het effect van haloperidol evalueerden bij palliatieve of ongeneeslijk zieke patiënten met misselijkheid en/of braken [Murray-Brown 2015]. Ze includeerden één studie, maar deze was niet relevant voor deze onderzoeksvraag. 

• Sande et al. zochten naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2017) die de behandeling van opioïde-geïnduceerde misselijkheid of braken evalueerden bij kankerpatiënten [Sande 2019]. Van de vijftien geïncludeerde studies was er geen enkele relevant voor deze onderzoeksvraag. 
• In een Cochrane review zochten Storrar et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2013) die het effect van droperidol evalueerden bij palliatieve of ongeneeslijk zieke patiënten met misselijkheid en/of braken [Storrar 2014]. Er werden echter geen studies geïncludeerd. 
• In een Cochrane review zochten Sutherland et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot september 2017) die het effect van olanzapine evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en/of braken [Sutherland 2018]. Zij includeerden veertien studies, waarvan er één relevant is voor deze onderzoeksvraag. Navari et al. randomiseerden 80 patiënten met gevorderde gastro-intestinale kanker of longkanker (stadium III of IV) en anorexia naar megestrolacetaat (800 mg/dag) of megestrolacetaat plus olanzapine (5 mg/dag) [Navari 2010]. Het effect op misselijkheid en kwaliteit van leven werd gemeten met de M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI) score. Het effect op patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 
• Tramer et al. zochten naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot april 1998) die het profylactisch gebruik van anti-emetica evalueerden tijdens patiënt-gecontroleerde pijntherapie [Tramer 1999]. Van de veertien geïncludeerde studies was er geen enkele relevant voor deze onderzoeksvraag. 
• Douglas et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot mei 2006) als basis voor een richtlijn over de symptomatische behandeling van stervende patiënten met gevorderd nierfalen [Douglas 2009]. Specifiek voor misselijkheid en braken werden geen gerandomiseerde studies gevonden. 
• In twee reviews tenslotte werd het effect van anti-emetica in het algemeen geëvalueerd. Davis et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot 2008) die het effect van anti-emetica evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en braken [Davis 2010]. Ze includeerden 14 gerandomiseerde studies, waarvan er twee relevant waren voor deze onderzoeksvraag. Glare et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot juni 2003) die het effect van anti-emetica evalueerden bij patiënten met gevorderde kanker en misselijkheid [Glare 2004]. Ze includeerden 7 gerandomiseerde studies, waarvan er één relevant was voor deze onderzoeksvraag (en die ook gevonden werd door Davis et al.). Bruera et al. vergeleken in een gerandomiseerde cross-over studie controlled-release metoclopramide  (2 x 40 mg/dag gedurende 4 dagen) met placebo bij 26 patiënten met kanker-gerelateerde dyspepsie [Bruera 2000]. Misselijkheid en braken werd gemeten met een VAS-score. Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. Corli et al. vergeleken in een gerandomiseerde cross-over studie levosulpiride (3 x 25 mg/dag intramusculair gedurende 7 dagen) met metoclopramide  (3 x 10 mg/dag intramusculair gedurende 7 dagen) bij 30 palliatieve kankerpatiënten met hevige misselijkheid en/of braken [Corli 1995]. Het effect op misselijkheid werd gemeten met de Overall Nausea Index (ONI). Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, bijwerkingen, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 

De methodologische kwaliteit van deze 17 reviews is wisselend. In 9 reviews gebeurde de selectie en dataextractie door minstens twee onafhankelijke reviewers [Cox 2015, Doppen 2022, Economos 2020, Mucke 2018, Murray-Brown 2015, Solmi 2013, Storrar 2014, Sutherland 2018, Vayne-Bossert 2017]. Zeven reviews gebruikten geen taalrestricties [Cox 2015, Murray-Brown 2015, Solmi 2023, Storrar 2014, Sutherland 2018, Tramer 1999, Vayne-Bossert 2017]. In drie studies werd geen duidelijke en individuele kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies gerapporteerd [Douglas 2009, Miller 2014, Sande 2019]. 
 
Aanvullend werden nog twee gerandomiseerde studies gevonden die niet geïncludeerd werden in minstens één van de hogerop beschreven systematische reviews [Hardy 2018, Hardy 2019]: 

• Hardy et al. randomiseerden 181 kankerpatiënten met misselijkheid naar richtlijn-gebaseerde anti-emetische behandeling of naar haloperidol (1 mg/dag, tot een maximum van 3 mg/dag) [Hardy 2018]. De richtlijnen bevatten aanbevelingen over stapsgewijze anti-emetische behandeling naargelang de onderliggende oorzaak. Het effect op misselijkheid werd gemeten met een numerieke rating schaal (NRS). Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 
• In een tweede studie randomiseerden Hardy et al. 121 palliatieve kankerpatiënten met misselijkheid naar haloperidol (1.5-3 mg/dag) of naar methotrimeprazine (6.25-12.5 mg/dag) [Hardy 2019]. Het effect op misselijkheid werd ook hier gemeten met een NRS schaal. Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 

In totaal werden dus zeven verschillende gerandomiseerde studies geïncludeerd. De meeste studies hadden een onduidelijk of hoog risico op bias (Tabel 1). In twee studies was er een onduidelijke blindering van toewijzing (allocation concealment) [Corli 1995, Navari 2010]. Slechts één studie was dubbelblind met ook expliciete blindering van de onderzoekers [Hardy 2019]. Ook in vier andere studies werd vermeld dat de studie dubbelblind was, maar het was onduidelijk of de onderzoekers ook geblindeerd waren [Brisbois 2011, Bruera 2000, Corli 1995, Popiela 1989]. In drie studies werden niet alle gerandomiseerde patiënten meegenomen in de analyses (dus geen intention-to-treat analyse) [Brisbois 2011, Bruera 2000, Hardy 2018]. 
Geen enkele RCT rapporteerde het effect van eerstelijns domperidon, levomepromazine, serotonine-antagonisten, erythromycine, cyclizine, of gember bij volwassen patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase. 

Tabel 1. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s. 

Studie	Randomisering	Allocation concealment	Blindering patiënten en behandelaars	Blindering onderzoekers	Onvolledige uitkomst gegevens	Selectieve rapportering	Andere
Brisbois 2011	Laag	Laag	Laag	Onduidelijk	Hoog	Hoog	Laag
Bruera 2000	Laag	Laag	Laag	Onduidelijk	Hoog	Onduidelijk	Laag
Corli 1995	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Onduidelijk	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag
Hardy 2018	Laag	Laag	Hoog	Hoog	Hoog	Onduidelijk	Laag
Hardy 2019	Laag	Laag	Laag	Laag	Onduidelijk	Laag	Laag
Navari 2010	Onduidelijk	Onduidelijk	Hoog	Hoog	Onduidelijk	Laag	Laag
Popiela 1989	Laag	Laag	Laag	Onduidelijk	Laag	Hoog	Laag

Effecten 

Metoclopramide  
Bruera et al. rapporteerden een significant effect van controlled-release metoclopramide op de misselijkheid VAS-score in vergelijking met placebo bij patiënten met kanker-gerelateerde dyspepsie (12 mm vs. 17 mm, p=0.0426) [Bruera 2000]. Het effect op braken was niet significant (9 mm vs. 14 mm, geen p-waarde). Er werd ook geen significant verschil gevonden in de frequentie van toediening van rescue medicatie (0.6 dosissen in beide behandelgroepen, p=0.91). Er werd geen significant verschil gevonden in bijwerkingen. 
Corli et al. rapporteerden een significant effect van levosulpiride op de misselijkheid ONI-score in vergelijking met metoclopramide bij patiënten met kanker in de palliatieve fase met hevige misselijkheid en/of braken (0.757 vs. 1.418, p=0.0004) [Corli 1995]. Bij significant meer patiënten verdween de misselijkheid (84.6% vs. 42.3%, p=0.0034). Ook het aantal uren met misselijkheid was significant lager (1.08 vs. 2.01 uur/dag, p=0.002). Ook bij significant meer patiënten was het braken onder controle (81.5% vs. 51.8%, p=0.041). Het gemiddelde aantal braakepisodes per dag was ook significant lager met levosulpiride (0.385 vs. 0.698, p=0.002).  

Haloperidol 
Hardy et al. rapporteerden in een eerste studie geen significant verschil in misselijkheid respons na 72 uur (minstens een vermindering van de NRS-score met 2 punten) tussen richtlijn-gebaseerde anti-emetische behandeling en haloperidol bij kankerpatiënten met misselijkheid (49% vs. 53%, p=0.59) [Hardy 2018]. De proportie patiënten die rescue medicatie gebruikten verschilde niet significant op 24 uur en 72 uur, maar wel op 48 uur (22% vs. 43%, p=0.003). De proportie patiënten met minstens 1 braakepisode per dag na 72 uur verschilde niet significant (17% in beide behandelgroepen). Er werd geen significant verschil gevonden wat betreft bijwerkingen. 
In een tweede studie rapporteerden Hardy et al. geen significant verschil in misselijkheid respons na 72 uur (minstens een vermindering van de NRS-score met 2 punten) (75% vs. 63%, p=0.18) of complete respons (56% vs. 51%, p=0.59) tussen haloperidol en methotrimeprazine bij patiënten met kanker in de palliatieve fase met misselijkheid [Hardy 2019]. Ook de proportie patiënten met een braakepisode tijdens de afgelopen 24 uur verschilde niet significant na 24 uur, 48 uur of 72 uur. Het gebruik van rescue medicatie verschilde eveneens niet significant. Er werd tenslotte ook geen significant verschil gevonden wat betreft bijwerkingen. 

Corticosteroïden 
Popiela et al. rapporteerden een significante verbetering van braken en misselijkheid (LASA score; linear analoge self-assesment score) bij vrouwen met gevorderde terminale kanker behandeld met methylprednisolon in vergelijking met placebo, maar de resultaten werden enkel in een grafiek weergegeven [Popiela 1989]. De frequentie van toediening van anti-emetica verschilde niet significant tussen beide behandelgroepen (geen kwantitatieve data gerapporteerd). Op meerdere meetmomenten werd ook een significant effect gevonden van methylprednisolon op kwaliteit van leven, maar ook hier werden de resultaten enkel in een grafiek weergegeven. Er waren significant meer gastro-intestinale (10.6% vs. 2.2%, p<0.05) en cardiovasculaire nvenwerkingen (8.2% vs. 1.1%, p<0.05) in de groep behandeld met methylprednisolone. Globaal waren er meer bijwerkingen met methylprednisolon dan met placebo (63.5% vs. 53.4%), maar een p-waarde werd niet gerapporteerd. Er werd geen significant verschil in sterfte gevonden tussen beide behandelgroepen. 

Olanzapine 
Navari et al. rapporteerden een significant effect van het toevoegen van olanzapine aan megestrolacetaat op de misselijkheid MDASI score (Monroe Dunaway Anderson Symptom Inventory score) na 4 weken (5.7 vs. 2.1, p<0.01) en 8 weken (6.3 vs. 1.8, p<0.01) bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale kanker of longkanker (stadium III of IV) en anorexia [Navari 2010]. Ook de proportie patiënten met verbetering van misselijkheid was significant hoger in de groep behandeld met olanzapine (na 4 weken: 5/37 vs. 21/39; na 8 weken: 3/37 vs. 23/39), net als de proportie patiënten met verbetering van de kwaliteit van leven (na 4 weken: 7/37 vs. 29/39; na 8 weken: 5/37 vs. 23/39). Er werd geen significant verschil gevonden in bijwerkingen. 

Cannabis 
Brisbois et al. rapporteerden geen significant effect van cannabis op de misselijkheid ESAS-score in vergelijking met placebo bij patiënten met gevorderde kanker en een slechte eetlust (p=0.532) [Brisbois 2011]. Ook op kwaliteit van leven werd na 18 dagen behandeling geen significant effect gevonden (FAACT, globale score: 98.5 vs. 101.8, p=0.704). Tijdens de studie of na 30 dagen follow-up werd geen significant verschil gevonden in het aantal bijwerkingen (p=0.622) of ernstige bijwerkingen (p=0.244). 

Om de uitgangsvraag van deze module te kunnen beantwoorden, is een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt: Wat is het effect van combinaties van medicatie op misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase?  

P	Patiënten (≥ 18 jaar) in de palliatieve fase met misselijkheid en braken die met anti-emeticum worden behandeld en onvoldoende reageren
I	Toevoegen van een ander anti-emeticum
C	Vervanging van het anti-emeticum
O	Misselijkheid/braken/symptoomverlichting, kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, bijwerkingen

Zoeken en selecteren van studies

Op 12 december 2024 is in de databases Medline (OVID), Embase en de Cochrane Library gezocht naar wetenschappelijke literatuur voor 4 uitgangsvragen in 1 overkoepelende zoekactie. Deze zoekactie leverde na ontdubbelen en verwijderen van referenties in een andere taal dan Engels of Nederlands 3713 resultaten op. De volledige zoekactie is beschreven in bijlage 6. 
Deze resultaten zijn systematisch geselecteerd op basis van de volgende criteria: 

• Volwassen patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken. 
• Interventies zoals gedefinieerd in de PICO.
• Studietype: systematische reviews, meta-analyses of RCT’s. 
• Taal: Engels, Nederlands. 

In eerste instantie zijn de titel en abstract van de referenties beoordeeld. Hiervan werden 123 referenties geïncludeerd voor beoordeling op basis van het volledige artikel. Aanvullend werd van 74 potentieel relevante artikelen uit de referentielijsten van deze 123 referenties het volledige artikel opgevraagd. Aan deze lijst werd tenslotte nog een systematische review vanuit de werkgroep toegevoegd [Kobayashi 2023].  

Uiteindelijk bleven 17 systematische reviews [Cox 2015, Davis 2010, Dietz 2013, Doppen 2022, Douglas 2009, Economos 2020, Glare 2004, Miller 2014, Mucke 2018, Murray-Brown 2015, Sande 2019, Solmi 2023, Storrar 2014, Sutherland 2018, Tramer 1999, Vayne-Bossert 2017] en 6 RCT’s [Bruera 2004, Johansson 1982, McCabe 1988, Navari 2013, Sallan 1975, Stambaugh 1984] over voor deze uitgangsvraag. In bijlage 6 is een volledig overzicht opgenomen van de artikelen die niet werden opgenomen na beoordeling van de volledige tekst met redenen. 

Resultaten 
Beschrijving van de studies 
Het literatuuronderzoek identificeerde 17 systematische reviews: 

• In een Cochrane review zochten Cox et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot februari 2015) die het effect van levomepromazine evalueerden bij palliatieve patiënten met misselijkheid en/of braken [Cox 2015]. Er werden echter geen studies geïncludeerd. Ook Dietz et al. zochten naar dergelijke studies (alle designs, gepubliceerd tot april 2012), en ook zij vonden geen relevante gerandomiseerde studies [Dietz 2013].  
• In drie reviews werd gezocht naar studies die het effect van medicinale cannabis evalueerden. Doppen et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot september 2021) die het effect van cannabis evalueerden op symptomen door een palliatieve ziekte [Doppen 2022]. Mucke et al. zochten specifiek naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot maart 2017) voor deze indicaties [Mucke 2018], terwijl Solmi et al. een review van meta-analyses (gepubliceerd tot februari 2022) uitvoerden [Solmi 2023]. Uit deze reviews kwam één relevante gerandomiseerde studie naar voren. Stambaugh et al. includeerden 20 kankerpatiënten met refractaire chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken in een gerandomiseerde studie die verschillende dosissen van levonantradol (0.5, 1.0, 1.5 en 2.0 mg intramusculair per dag) vergeleek met placebo [Stambaugh 1984]. Het is onduidelijk hoe misselijkheid geëvalueerd werd. Volledige respons werd gedefinieerd als een volledige afwezigheid van misselijkheid en braken. Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
• Economos et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot januari 2019) die het effect evalueerden van mirtazapine bij symptomatische patiënten met kanker [Economos 2020]. Van de drie geïncludeerde gerandomiseerde studies was er geen enkele relevant voor deze onderzoeksvraag. 
• Twee reviews evalueerden het effect van corticosteroïden. In een Cochrane review zochten Vayne-Bossert  et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot augustus 2016) die het effect van corticosteroïden evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en/of braken die niet gerelateerd was aan chemotherapie, radiotherapie of chirurgie [Vayne-Bossert 2017]. Miller et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot oktober 2012) die het effect van corticosteroïden evalueerden bij palliatieve patiënten met anorexia [Miller 2014]. Uit deze reviews kwam één relevante gerandomiseerde studie naar voren. Bruera et al. randomiseerden 51 patiënten met gevorderde kanker en chronische misselijkheid, ondanks behandeling met metoclopramide, naar dexamethason (2 x 10 mg/dag) of placebo gedurende 7 dagen [Bruera 2004]. Misselijkheid en braken werden geëvalueerd met een numerieke rating schaal, kwaliteit van leven met de Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) schaal. Het effect op patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
• In een Cochrane review zochten Murray-Brown et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2014) die het effect van haloperidol evalueerden bij palliatieve of ongeneeslijk zieke patiënten met misselijkheid en/of braken [Murray-Brown 2015]. Ze includeerden één studie, maar deze was niet relevant voor deze onderzoeksvraag. 
• Sande et al. zochten naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2017) die de behandeling van opioïde-geïnduceerde misselijkheid of braken evalueerden bij kankerpatiënten [Sande 2019]. Van de vijftien geïncludeerde studies was er één relevant relevant voor deze onderzoeksvraag (Bruera 2004, zie hoger). 
• In een Cochrane review zochten Storrar et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot november 2013) die het effect van droperidol evalueerden bij palliatieve of ongeneeslijk zieke patiënten met misselijkheid en/of braken [Storrar 2014]. Er werden echter geen studies geïncludeerd. 
• In een Cochrane review zochten Sutherland et al. naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot september 2017) die het effect van olanzapine evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en/of braken [Sutherland 2018]. Zij includeerden veertien studies, waarvan er één relevant is voor deze onderzoeksvraag. Navari et al. randomiseerden 112 patiënten met chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken, ondanks dexamethason, palonosetron en fosaprepitant, naar olanzapine (10 mg per dag) of metoclopramide (3 x 10 mg/dag) gedurende 3 dagen [Navari 2013]. Het effect op misselijkheid werd gemeten met de M.D. Anderson Symptom Inventory (MDASI) score. Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
• Tramer et al. zochten naar gerandomiseerde studies (gepubliceerd tot april 1998) die het profylactisch gebruik van anti-emetica evalueerden tijdens patiënt-gecontroleerde pijntherapie [Tramer 1999]. Van de veertien geïncludeerde studies was er geen enkele relevant voor deze onderzoeksvraag. 
• Douglas et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot mei 2006) als basis voor een richtlijn over de symptomatische behandeling van stervende patiënten met gevorderd nierfalen [Douglas 2009]. Specifiek voor misselijkheid en braken werden geen gerandomiseerde studies gevonden. 
• In twee reviews tenslotte werd het effect van anti-emetica in het algemeen geëvalueerd. Davis et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot 2008) die het effect van anti-emetica evalueerden bij kankerpatiënten met misselijkheid en braken [Davis 2010]. Ze includeerden 14 gerandomiseerde studies, waarvan er één relevant was voor deze onderzoeksvraag (Bruera 2004, zie hoger). Glare et al. zochten naar studies (alle designs, gepubliceerd tot juni 2003) die het effect van anti-emetica evalueerden bij patiënten met gevorderde kanker en misselijkheid [Glare 2004]. Ze includeerden 7 gerandomiseerde studies, waarvan er geen enkele relevant was voor deze onderzoeksvraag. 

De methodologische kwaliteit van deze 17 reviews is wisselend. In 9 reviews gebeurde de selectie en dataextractie door minstens twee onafhankelijke reviewers [Cox 2015, Doppen 2022, Economos 2020, Mucke 2018, Murray-Brown 2015, Solmi 2013, Storrar 2014, Sutherland 2018, Vayne-Bossert 2017]. Zeven reviews gebruikten geen taalrestricties [Cox 2015, Murray-Brown 2015, Solmi 2023, Storrar 2014, Sutherland 2018, Tramer 1999, Vayne-Bossert 2017]. In drie studies werd geen duidelijke en individuele kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies gerapporteerd [Douglas 2009, Miller 2014, Sande 2019]. 
 
Aanvullend werden nog drie gerandomiseerde studies gevonden die niet geïncludeerd werden in minstens één van de hogerop beschreven systematische reviews [Johansson 1982, McCabe 1988, Sallan 1975]: 

• Johansson et al. includeerden 27 kankerpatiënten met refractaire chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken in een cross-over gerandomiseerde studie die nabilone (4 mg per dag) vergeleek met prochlorperazine (20 mg per dag) [Johansson 1982]. Misselijkheid werd gerapporteerd met een ordinale schaal (geen, mild, matig, ernstig). Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
• McCabe et al. includeerden 36 kankerpatiënten met refractaire chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken in een cross-over gerandomiseerde studie die delta-9-tetrahydrocannabinol (15 mg/m2 per dag) vergeleek met prochlorperazine (10 mg per dag) [McCabe 1988]. Misselijkheid werd gerapporteerd met een ordinale schaal (geen, mild, matig, ernstig, invaliderend). Volledige respons werd gedefinieerd als een volledige afwezigheid van misselijkheid en braken. Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
• Sallan et al. includeerden 84 kankerpatiënten met refractaire chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken in een cross-over gerandomiseerde studie die delta-9-tetrahydrocannabinol (10 mg/m2 per dag) vergeleek met prochlorperazine (10 mg per dag) [Sallan 1975]. Misselijkheid werd door de patiënten zelf geëvalueerd met een vragenlijst. Volledige respons werd gedefinieerd als een volledige afwezigheid van misselijkheid en braken. Het effect op kwaliteit van leven en patiënttevredenheid werd niet gerapporteerd. 

In totaal werden dus zes verschillende gerandomiseerde studies geïncludeerd. De meeste studies hadden een onduidelijk of hoog risico op bias (Tabel 1). In vijf studies was er een onduidelijke blindering van toewijzing (allocation concealment) [Bruera 2004, Johansson 1982, McCabe 1988, Sallan 1975, Stambaugh 1984]. Twee studies waren dubbelblind met ook expliciete blindering van de onderzoekers [Navari 2013, Sallan 1975]. Ook in drie andere studies werd vermeld dat de studie dubbelblind was, maar het was onduidelijk of de onderzoekers ook geblindeerd waren [Bruera 2004, Johansson 1982, Stambaugh 1984]. In twee studies werden niet alle gerandomiseerde patiënten meegenomen in de analyses (dus geen intention-to-treat analyse) [Johansson 1982, Sallan 1975]. 

Tabel 1. Risk of bias van de geïncludeerde RCT’s. 

Studie	Randomisering	Allocation concealment	Blindering patiënten en behandelaars	Blindering onderzoekers	Onvolledige uitkomst gegevens	Selectieve rapportering	Andere
Bruera 2004	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Laag
Johansson 1982	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Onduidelijk	Hoog	Laag	Laag
McCabe 1988	Onduidelijk	Onduidelijk	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Laag	Laag
Navari 2013	Laag	Laag	Laag	Laag	Onduidelijk	Laag	Laag
Sallan 1975	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Laag	Hoog	Hoog	Laag
Stambaugh 1984	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Onduidelijk	Onduidelijk	Laag	Laag

Effecten 

• Corticosteroïden 

Bruera et al. rapporteerden geen significant effect van dexamethason op de intensiteit van misselijkheid in vergelijking met placebo bij patiënten met gevorderde kanker en refractaire misselijkheid (gemiddelde verandering ten opzichte van baseline: dag 3: 4.5 vs. 2.9, p=0.16; dag 8: 5.9 vs. 5.7, p=0.85) [Bruera 2004]. Het mediane aantal dagelijkse braakepisodes bedroeg 0 op dag 3 en dag 8 in beide behandelgroepen. Er was ook geen significant effect op de verschillende subschalen van de FACT schaal. Ook het aantal bijwerkingen verschilde niet significant tussen beide behandelgroepen. 

Hieronder is het literatuuronderzoek uit 2013 weergegeven. De werkgroepleden van de richtlijnwerkgroep uit 2013 raadpleegden en gebruikten de bij hen bekende literatuur, aangevuld met de uitkomsten van een SMILE literatuursearch (Short Methodological Inventarisation of Literature and Evidence) door IKNL. Met de SMILE strategie wordt getracht de volledigheid, van het door de werkgroepleden uitgevoerde literatuuronderzoek, te optimaliseren met een aanvullende beperkte literatuursearch. Elke uitgangs(deel)vraag was toebedeeld aan een of meerdere werkgroepleden. De literatuur is door de werkgroepleden samengevat in een literatuurbespreking, op basis waarvan conclusies zijn geformuleerd. De aanbevelingen die vervolgens zijn gedaan om de uitgangsvragen te beantwoorden, zijn het resultaat van de conclusies uit de literatuur in combinatie met overige overwegingen (context van de dagelijkse praktijk). Bij de richtlijn uit 2026 zijn deze conclusies aangevuld met systematisch literatuuronderzoek.

Anti-emetica in relatie tot de oorzaak (literatuuronderzoek 2013)

Literatuurbespreking
Het literatuuronderzoek leverde twee studies op die direct betrekking hadden op de uitgangsvraag [Bentley 2001, Stephenson 2006]. Verder werd in een aantal reviews aandacht besteed aan deze benadering [Ang 2010, Glare 2011, Gupta 2013, Harris 2010, Wood 2007].
Bentley verrichtte een prospectieve audit bij 37 patiënten (40 opnames, drie patiënten werden 2x opgenomen) met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die werden opgenomen op een palliatieve zorgunit. Bij opname werd voor iedere patiënt een standaard vragenlijst ingevuld, waarin gegevens werden ingevuld over de patiënt, de ziekte en behandeling ervan, de symptomen en de mogelijke oorzaken.

De oorzaken werden ingedeeld in zeven groepen (met bijbehorende keuze voor een anti-emeticum): chemisch/metabool (haloperidol) (n=12), gastroparese/obstructie van maaguitgang (metoclopramide of domperidon) (n=14), regurgitatie (diverse middelen) (n=4), ileus (diverse middelen) (n=5), centraal zenuwstelsel/radiotherapie (cyclizine) (n=1), bewegingsgerelateerd (cyclizine) (n=0) en andere oorzaken/oorzaak onbekend (diverse middelen) (n=4). Er werden 59 potentieel reversibele oorzaken geïdentificeerd: geneesmiddelen (30), obstipatie (11), nierinsufficiëntie (7), infectie (3), angst (3), gastritis (3) en hoge obstructie (2). De patiënten scoorden dagelijks de mate van misselijkheid en braken. Metoclopramide (n=15) en haloperidol (n=11) waren de meest gebruikte anti-emetica. Verder werden in de eerste lijn gebruikt domperidon (n=2), cyclizine (n=3), levomepromazine (n=5), scopolaminebutyl (n=1) en octreotide (n=1). De middelen werden in 37% van de gevallen per os gegeven en in 63% subctaan (als bolus of continu). De misselijkheid verdween volledig bij 82% van de patiënten, het braken bij 84%.

Stephenson verrichtte een prospectieve studie bij 61 patiënten met een ver gevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die werden opgenomen in een hospice [Stephenson 2006]. De behandelend arts werd gevraagd om de oorzaak van de misselijkheid in zes categorieën in te delen (met bijbehorende behandeling): chemisch, waaronder geneesmiddelen, metabole oorzaken en infecties (haloperidol, n=20), vertraagde maagontlediging, waaronder tumor, hepatomegalie, geneesmiddelen, ascites, gastritis (metoclopramide, n=27) , visceraal/serosaal, waaronder ileus, maagbloeding, enteritis, obstipatie (cyclizine, n=19), centraal zenuwstelsel, waaronder verhoogde intracraniële druk en leptomeningeale metastasen (cyclizine, n=50), vestibulair (cyclizine, n=0) en angst (benzodiazepines, n=4). Bij onvoldoende effect van het eerste anti-emeticum werden levomepromazine en/of dexamethason voorgeschreven (ongeacht de oorzaak). Bij de laatste evaluatie (na één week) gebruikte 8% geen anti-emetica, 49% één anti-emeticum, 33% twee anti-emetica en 10% drie anti-emetica. De meest gebruikte middelen waren metoclopramide (n=27), levomepromazine (n=27) en dexamethason (n=17). Verder werden gebruikt haloperidol (n=5), cyclizine (n=4), octreotide (n=4), scopolaminebutyl (n=2). Na 48 uur had 44% van de evaluabele patiënten (n=54) geen last van misselijkheid en 69% geen last van braken; na 1 week bedroegen deze percentages resp. 56% en 89% (n=36).

De studies van Bentley en Stephenson laten zien dat de gebruikte benadering voor de keuze van de anti-emetica op basis van de oorzaak redelijk effectief is bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker. Door het ontbreken van een controlegroep kan echter niet worden geconcludeerd dat deze benadering meerwaarde heeft boven een gestructureerde empirische benadering, waarbij de keuze van het anti-emeticum onafhankelijk is van de oorzaak. Deze mening wordt onderschreven door [Ang 2010], [Glare 2011] en [Gupta 2013]. Harris en Wood propageren de etiologie-gebaseerde benadering [Harris 2010, Wood 2007]. Wood voert daarbij als argumentatie aan dat deze benadering een systematische benadering faciliteert, rekening houdt met alle mogelijke oorzaken en de kans op overbehandeling minimaliseert.

Conclusie 2013
Het is niet bewezen dat een keuze van een anti-emeticum, gebaseerd op de oorzaak van misselijkheid en/of het braken, meerwaarde heeft boven een empirische benadering, waarbij de keuze van de middelen onafhankelijk is van de oorzaak. 

Effect van anti-emetica (literatuuronderzoek 2013)
Uitgangsvraag

Wat is het effect van anti-emetica (Metoclopramide vs domperidon, haloperidol, dexamethason, cyclizine, levomepromazine, olanzapine, serotonine-antagonisten, erythromycine, cannabis, gember) bij de behandeling van misselijkheid en/of braken bij de patiënt in de palliatieve fase met kanker, hartfalen, COPD, MS, ALS of nierfalen?

Cyclizine

Literatuurbespreking
Er is geen literatuur gevonden waarmee uitspraken over het effect van cyclizine op misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase gedaan kunnen worden.

Conclusie
Over de effectiviteit van cyclizine bij de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.

Dexamethason

Literatuurbespreking
Bij literatuuronderzoek werd één gerandomiseerde studie gevonden waarbij dexamethason werd vergeleken met placebo, als aanvulling op gebruik van metoclopramide [Bruera 2004]. Bij deze studie werden 51 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker geïncludeerd die gedurende 48 uur metoclopramide hadden gebruikt en desondanks persisterende klachten van misselijkheid rapporteerden. Naast 40-60 mg metoclopramide per dag kregen 25 patiënten aanvullend 2dd 10 mg dexamethason per dag, 26 patiënten kregen placebo. Na 8 dagen werd in beide groepen een significante afname van misselijkheid gevonden. Er was geen significant verschil in misselijkheid tussen beide groepen. Geconcludeerd werd dat dexamethason geen toegevoegde waarde heeft bij gebruik van metoclopramide. De onderzoekers gaven in de discussie aan dat de periode van 48 uur behandeling met metoclopramide wellicht te kort was geweest om het effect daarvan te beoordelen en dat de verbetering van de misselijkheid bij de patiënten die placebo gebruikten wellicht nog een laat effect van de behandeling met metoclopramide zou kunnen zijn geweest.

Mystakidou verrichte een gerandomiseerde studie bij 280 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die niet reageerden op behandeling met metoclopramide [Mystakidou 1998]. De patiënten werden gerandomiseerd tussen behandeling gedurende 14 dagen met 1) metoclopramide 4dd 10mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 2) tropisetron 1dd 5 mg (n=40), 3) metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40), 4) metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 5) chloorpromazine 2dd 25 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), 6) chloorpromazine 2dd 25 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40), en 7) chloorpromazine 2dd 25 mg + tropisetron 1dd 5 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40). In een tweede publicatie werden de resultaten van groepen 2, 5, 6 en 7 nader uitgewerkt De patiënten hielden een dagboek bij, waarin werd geregistreerd hoeveel uren per dag ze last hadden van misselijkheid en hoe vaak ze braakten. In alle groepen die behandeld werden met tropisetron werd het maximale effect op zowel misselijkheid als braken bereikt na 3 dagen behandeling. Volledige controle van misselijkheid na 3 dagen werd gezien bij respectievelijk 10% (metoclopramide + dexamethason), 30% (tropisetron), 35% (metoclopramide + tropisetron), 55% (metoclopramide + tropisetron + dexamethason), 10% (chloorpromazine + dexamethason), 42% (chloorpromazine + tropisetron) en 60% (chloorpromazine + tropisetron + dexamethason). Volledige controle van braken na 3 dagen werd gezien bij resp. 9% (metoclopramide + dexamethason), 42% (tropisetron), 65% (metoclopramide + tropisetron), 75% (metoclopramide + tropisetron + dexamethason), 8% (chloorpromazine + dexamethason), 67% (chloorpromazine + tropisetron) en 77% (chloorpromazine + tropisetron + dexamethason). Vergelijkingen tussen subgroepen suggereren dat toevoeging van dexamethason aan de combinatie van metoclopramide of chloorpromazine en tropisetron leidt tot een iets betere controle van misselijkheid en braken. Er werd niet gecorrigeerd voor multiple testing.

De resultaten van de studie van Mystakidou suggereren dat tropisetron effectief is bij de behandeling van misselijkheid en braken, maar er kunnen vraagtekens gezet worden bij de statistische analyse vanwege het ontbreken van correctie voor het grote aantal vergelijkingen.

Mystakidou verrichte ook een gerandomiseerde studie bij 120 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid en braken, die niet reageerden op behandeling met metoclopramide. Alle patiënten gebruikten opioïden. Ze werden gerandomiseerd tussen metoclopramide 4dd 10 mg + dexamethason 1dd 2 mg (n=40), metoclopramide 2dd 10 mg + tropisetron 1dd 5 mg (n=40) en metoclopramide 2dd 10 mg + dexamethason 1dd 2 mg+ tropisetron 1dd 5 mg (n=40). De patiënten hielden een dagboek bij, waarin werd geregistreerd hoeveel uren per dag ze last hadden van misselijkheid en hoe vaak ze braakten. Volledige controle na 14 dagen van misselijkheid werd bereikt bij resp. 18%, 74% en 87% van de patiënten en van braken bij resp. 24%, 84% en 92% van de patiënten. Bijwerkingen (zwakte, duizeligheid en obstipatie) traden op bij 22 patiënten.

In een review werd geen evidentie gevonden voor het effect van dexamethason op misselijkheid en braken bij andere oorzaken dan ileus [Davis 2010]. Het effect van dexamethason monotherapie is niet onderzocht.
In het Cleveland protocol [Gupta 2013] wordt dexamethason alleen aanbevolen bij misselijkheid en braken bij een ileus of bij hersenmetastasen.

Conclusie
Er zijn aanwijzingen dat de toevoeging van dexamethason geen effect heeft bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker, die aanhoudend last hebben van misselijkheid ondanks behandeling met metoclopramide gedurende 48 uur.
[Bruera 2005].

Over de effectiviteit van dexamethason monotherapie bij misselijkheid en braken bij patiënten in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.

Erythromicyne

Literatuurbespreking
Bij het literatuuronderzoek werden 375 publicaties gevonden, waarvan 200 na 1998. Het overgrote deel betreft het gebruik van erytromycine bij patiënten met gastroparese, met name ten gevolge van diabetes mellitus. Bij de studies aangaande gastroparese zijn er geen die specifiek naar maligniteit- geassocieerde gastroparese keken.

Er is één studie bij patiënten met post-operatieve gastroparese [Ramirez 1994]. Verder zijn er 2 retrospectieve case series met vermelding van het gebruik van erythromycine na radiotherapie of beenmergtransplantatie zonder dat het effect gekwantificeerd is [Brand 1998, Eagle 2001]. Er zijn geen studies gevonden in het kader van de behandeling van misselijkheid en/of braken niet gerelateerd aan aangetoonde gastroparese. Hoewel erytromycine een sterker effect op de maagontlediging heeft dan domperidon en metoclopramide, correleert dit niet altijd met symptoomverbetering [Sturm 1999].

Erythromycine is effectief bij diabetische gastroparese en na vagotomie. Indien de misselijkheid of het braken door een van deze twee aandoeningen wordt verklaard, is erytromycine te overwegen. Na ongeveer 4 weken treedt het risico van tachyphylaxie op met dientengevolge mogelijk verminderde effectiviteit.

Conclusie
Over het effect van erytromycine bij patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.

Haloperidol

Literatuurbespreking
Bij het literatuuronderzoek werden vier systematische reviews [Critchley 2001, Davis 2010, Glare 2004, Perkins 2009], één studie en een protocol van de Cleveland Clinic gevonden [Gupta 2013].
Critchley verrichte een systematische review van het anti-emetisch effect van haloperidol, droperidol of butyrofenon bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker [Critchley 2001]. Geëxcludeerd werden patiënten die chemotherapie ondergingen. Critchley vond vier case-studies en twee case reports. Critchley concludeerde dat op basis van deze literatuur geen uitspraak gedaan kan worden over het effect van haloperidol bij misselijkheid en braken bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker [Critchely 2001].
Glare verrichte een systematische review van het effect van anti-emetica bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker [Glare 2004]. Er werden twee systematische reviews, zeven randomised controlled trails en twaalf studies of case-series gevonden. Glare concludeerde dat haloperidol mogelijk effectief is bij de behandeling van misselijkheid bij gevorderde kanker [Glare 2004].

Perkins verrichte een systematische review van het anti-emetisch effect van haloperidol bij palliatieve zorg patiënten met misselijkheid en braken [Perkins 2009]. Er werden geen randomised controlled trials of andere artikelen gevonden die informatie gaven over de effectiviteit van haloperidol op misselijkheid of braken in de palliatieve fase. Perkins concludeerde dat er geen gerandomiseerde studies zijn die informatie geven over haloperidol als anti-emeticum in de palliatieve fase [Perkins 2009].

Davis verrichte een systematische review van anti-emetica bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker [Davis 2010]. Ook hij vond geen evidentie voor de effectiviteit van haloperidol.

Hardy verrichte een klinische studie waarbij 42 patiënten met kanker werden geïncludeerd, die klachten hadden van misselijkheid of en braken, niet gerelateerd aan chemotherapie [Hardy 2010]. Misselijkheid en of braken werden beide gemeten middels een 0-4-puntsschaal. Patiënten werden behandeld met haloperidol op twee doseringsniveaus: 1) 1dd 1,5 mg p.o. of 1,5 mg s.c./24 uur of 2) 2dd 1,5 mg p.o. of 3 mg/24 uur. Patiënten werden vijf dagen behandeld. Op dag twee waren 33 patiënten evalueerbaar voor respons, op dag vijf 23 patiënten. Respons op dag twee en dag vijf werd gezien bij 61% resp. 74% van alle evalueerbare patiënten. Indien ook de niet-evalueerbare patiënten werden meegenomen, bedroegen de responspercentages resp. 47% en 40%. De onderzoekers concluderen dat haloperidol enige effectiviteit heeft bij de behandeling van misselijkheid en braken.

Gupta schreef "The Cleveland Clinic Protocol" voor de behandeling van patiënten met misselijkheid en braken bij het ‘Harry R Horvitz Center for Palliative Medicine' [Gupta 2013]. Gupta concludeert dat op basis van practice based medicine binnen het palliatief expertise centrum van de Cleveland Clinic geadviseerd wordt om haloperidol (2dd 1 mg p.o of 5 mg/24 uur s.c. of i.v.) als tweede keus na metoclopramide te gebruiken.

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat haloperidol een effectief anti-emeticum is bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker.

Levomepromazine

Literatuurbespreking
Bij het literatuuronderzoek werden twee ongecontroleerde studies [Eisenchlas 2005, Kennett 2005] gevonden alsmede twee systematische reviews [Davis 2010, Dietz 2013].

Eisenchlas beschreef een prospectieve open-label studie bij 70 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker die last hadden van ernstige misselijkheid en/of braken (numeric rating scale (NRS) >7 op een schaal van 0-10). Alle patiënten waren eerder behandeld met andere anti-emetica (vooral metoclopramide, haloperidol en dexamethason). De mediane dosering levomepromazine was 1dd 6.25 mg (range 3-25) als subcutane bolus. Bij 86% van de patiënten nam na 48 uur de NRS voor misselijkheid met >6 punten af; bij 92% van de patiënten die braakten verdween het braken geheel. Bij alle elf patiënten die een maaghevel hadden vanwege braken kon de maaghevel worden verwijderd. De mediane sedatiescore was 2; negen patiënten (13%) hadden een sedatiescore van >3 [Eisenchlas 2005].

Kennet verrichte een prospectieve open-label studie bij 65 patiënten (waarvan 53 evaluabel na 2 dagen en 34 na 5 dagen) met een vergevorderd stadium van kanker met een score voor misselijkheid of braken van >1 op een schaal van 0-3. 57/65 patiënten waren eerder behandeld met één of meer anti-emetica (met name metoclopramide en cyclizine). De meeste patiënten kregen 1dd 12,5 mg p.o. of 6,25 mg/24 uur als continue subcutane infusie. Na twee en na vijf dagen hadden 26% resp. 35% een complete remissie (volledig verdwijnen van misselijkheid en/of braken) en 36% resp. 23% een partiële remissie (afname van scores van misselijkheid en/of braken) [Kennett 2005].

Beide reviews concludeerden dat, gebaseerd op niet-vergelijkend prospectief onderzoek, levomepromazine beschouwd kan worden als een effectief anti-emeticum [Davis 2010, Dietz 2013].

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat levomepromazine een effectief anti-emeticum is voor patiënten met een vergevorderd stadium van kanker, die onvoldoende gereageerd hebben op eerdere anti-emetica.
[Eisenchlas 2005; Kennet 2004].

Medicinale cannabis

Literatuurbespreking
Er is geen literatuur gevonden waarmee uitspraken over de effectiviteit van medicinale cannabis bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken gedaan kunnen worden.

Conclusies
Over de effectiviteit van medicinale cannabis bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en/of braken kan geen uitspraak worden gedaan.

Metoclopramide en domperidon

Literatuurbespreking
Er zijn geen studies gevonden die de effectiviteit van metoclopramide en domperidon vergelijken. Er is één review gevonden waarin de effectiviteit van domperidon bij diverse oorzaken van misselijkheid en/of braken wordt beschreven [Reddymasu 2007]. Hieruit komt naar voren dat domperidon een effectief anti-emeticum is. Het middel is echter niet onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase. De studie van Reddymasu kon domperidon niet onderzoeken bij patiënten in de palliatieve fase. De studie werd namelijk in de VS uitgevoerd waar domperidon niet officieel voor deze patiëntengroep geregistreerd is (itt de Nederlandse praktijk).

Conclusies
Er zijn vier artikelen gevonden waarin het effect van metoclopramide op misselijkheid en braken is onderzocht bij patiënten in de palliatieve fase [Bruera 1996, Bruera 2000, Ljutic 2002, RoilWilson 2002] alsmede drie reviews [Benze 2012, Davis 2010, Glare 2008] en een protocol van de Cleveland Clinic [Gupta 2013]. Bruera deed in 1996 een retrospectieve studie naar het effect van metoclopramide op misselijkheid en braken bij 100 patiënten met kanker in een vergevorderd stadium, die werden opgenomen op een palliatieve care unit [Bruera 1996]. Allen kregen bij misselijkheid steeds hetzelfde medicamenteuze regime aangeboden; eerst 6dd 10 mg metoclopramide p.o. of s.c.; als dat niet hielp werd 2dd 10 mg dexamethason toegevoegd; stap 3 was continue subcutane infusie van metoclopramide 60-120 mg/24 uur per dag plus dexamethason. Bij persisterende misselijkheid werd overgeschakeld op een ander anti-emeticum. De visueel analoge schaal(VAS)-scores voor misselijkheid waren significant lager dan die van andere symptomen (anorexie, pijn, dyspnoe, onwelbevinden). De conclusie was dat dit regime met metoclopramide effectief is. Bij 25 patiënten werden andere middelen dan metoclopramide ingezet, vooral bij patiënten met darmobstructie (n=17) of vanwege extrapyramidale bijwerkingen (n=3).

In 2000 deed Bruera een dubbelblinde cross-over studie bij 26 patiënten met een kanker-geassocieerd dyspepsiesyndroom [Bruera 2000]. Alle patiënten gebruikten een opioïd. Ze werden behandeld met 2dd 40 mg metoclopramide met vertraagde afgifte of placebo gedurende 4 dagen. Op dag 5 werd de behandelgroep geswitched voor nog eens 4 dagen. Aanpassingen van de dosis en toevoegingen van andere anti-emetica werden geaccepteerd. De VAS-scores voor misselijkheid aan het einde van de behandelingsperiode waren lager bij metoclopramide dan bij placebo (12 vs 17); de VAS-scores voor braken toonden een trend voor een verschil (9 vs 14). Er waren geen verschillen in bijwerkingen.

Wilson beschreef in 2002 in een multicenter studie de effectiviteit van metoclopramide met gecontroleerde afgifte bij patiënten met een kanker-geassocieerd dyspepsiesyndroom [Wilson 2002]. Achtenveertig patiënten met misselijkheid en braken gedurende minstens twee weken ontvingen in een open-label groep 2dd 20-80mg metoclopramide met gereguleerde afgifte. Na twee weken behandeling was er sprake van een 40-60% reductie in misselijkheidklachten. Na 4 weken was er 50% reductie in braken.

Ljutic vergeleek bij 10 patiënten met klachten van misselijkheid en braken bij terminaal nierfalen in een dubbel-blinde crossover studie een eenmalige dosis van metoclopramide (10 mg i.v.) met ondansetron (8 mg i.v.) [Ljutic 2002]. Het effect op braken werd gescoord op een schaal van 1-3 door zowel de patiënt als de onderzoeker. Misselijkheid werd gescoord door de patiënten op een schaal van 1-5. Hoge scores wezen op een beter effect. Ondansetron hielp beter dan metoclopramide tegen de misselijkheid (gemiddelde score 4.10 vs 2.10) en braken (gemiddelde score 2.80 vs 1.40).

De reviews stellen dat het bewijs voor effectiviteit van alle onderzochte anti-emetica (inclusief metoclopramide en domperidon) van matige kwaliteit is [Benze 2012, Davis 2010, Glare 2008]. Benze en Davis adviseren metoclopramide als eerstelijnsbehandeling. Glare voert aan dat metoclopramide het voordeel heeft dat het parenteraal toegediend kan worden en dat domperidon geen neurologische bijwerkingen vertoont door het niet passeren van de bloed-hersen-barrière [Glare 2008]. Hij raadt het gebruik van metoclopramide bij een ileus af. In het Cleveland protocol is metoclopramide de behandeling van eerste keuze (behalve bij een ileus of bij hersenmetastasen) [Gupta 2013].

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat metoclopramide een effectief anti-emeticum is bij patiënten met een vergevorderd stadium van kanker.
[Bruera 1996; Bruera 2000; Wilson 2002].

Er zijn aanwijzingen dat metoclopramide een minder effectief anti-emeticum is dan ondansetron bij patiënten met terminaal nierfalen.
[Ljutic 2002].

Over de effectiviteit van metoclopramide bij patiënten met andere ziektes dan kanker en terminaal nierfalen kan geen uitspraak worden gedaan.

Over de effectiviteit van domperidon bij patiënten in de palliatieve fase kan geen uitspraak worden gedaan.

Over het verschil in effectiviteit tussen metoclopramide en domperidon kan geen uitspraak worden gedaan.

Olanzapine

Literatuurbespreking
Bij het literatuuronderzoek werden een pilot studie [Passik 2002], twee case series [Jackson 2003, Srivastava 2003] en een systematische review [Davis 2010] gevonden.Passik onderzocht 15 patiënten met een vergevorderd stadium van kanker met misselijkheid (NRS score 4-8 op een schaal van 0-10) en stabiele pijn, behandeld met opioïden [Passik 2002]. Gegevens over eerdere behandeling met anti-emetica werden niet verstrekt. Tijdens het onderzoek gebruikten de patiënten geen andere anti-emetica. Olanzapine werd (na twee dagen behandeling met placebo) toegediend in successievelijke doseringen van 1dd 2,5, 5 en 10 mg p.o., elke dosering gedurende 2 dagen. Op alle doseringsniveaus werd een significante afname van misselijkheid gezien. Er traden geen extrapyramidale bijwerkingen of cognitieve functiestoornissen op.

Jackson beschreef zes patiënten (vier met kanker, één met een CVA en één met dementie) met therapieresistente misselijkheid [Jackson 2003]. Na behandeling met olanzapine 2,5-5 mg p.o. 's avonds trad een sterke verbetering op van de misselijkheidsklachten.
Srivastava beschreef twee patiënten met een vergevorderd stadium van kanker en misselijkheid en braken, resistent tegen andere anti-emetica [Srivastava 2003]. Na behandeling met olanzapine 1dd 5 mg trad een sterke verbetering van de misselijkheid en het braken op. Sedatie was de meest voorkomende bijwerking. De systematische review concludeerde dat olanzapine een effectief anti-emeticum is op basis van prospectief ongecontroleerd onderzoek [Davis 2010].

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat olanzapine een effectief anti-emeticum is voor patiënten met een vergevorderd stadium van kanker, die onvoldoende gereageerd hebben op eerdere anti-emetica.
[Jackson 2003; Passik 2002; Srivastava 2003].

Parenterale of rectale toediening van anti-emitica

Literatuurbespreking
Er is één artikel gevonden waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen rectale en intraveneuze toediening van metoclopramide [Hardy 1990]. In dat artikel wordt de farmacokinetiek onderzocht van een dosis van 150 mg metoclopramide, toegediend als zetpil (n=6) of als intraveneuze bolus (opgelost in 10 ml 0,9% NaCl, toegediend in 10 minuten, n=5) bij patiënten die behandeld werden met chemotherapie. Drie patiënten kregen metoclopramide zowel rectaal als i.v. toegediend met een tussentijd van 48 uur. Gedurende 24 uur werden plasmaspiegels gemeten. Beide toedieningsvormen gaven effectieve plasmaspiegels. Bij de drie patiënten die zowel metoclopramide intraveneus als via een zetpil kregen, was de systemische beschikbaarheid van metoclopramide via zetpil volledig.
Het artikel doet geen uitspraak over de verschillen in belasting voor de patiënt.

Over de belasting voor de patiënt wordt geen literatuur gevonden.

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat rectale en intraveneuze toediening van metoclopramide vergelijkbare en effectieve plasmaspiegels geven.
[Hardy 1990].

Over verschillen in belasting samenhangend met de toedieningsvorm van anti-emetica kan geen uitspraak worden gedaan.

Serotonine-antagonisten

Literatuurbespreking
Er is één artikel gevonden waarin een vergelijking wordt gemaakt tussen rectale en intraveneuze toediening van metoclopramide [Hardy 1990]. In dat artikel wordt de farmacokinetiek onderzocht van een dosis van 150 mg metoclopramide, toegediend als zetpil (n=6) of als intraveneuze bolus (opgelost in 10 ml 0,9% NaCl, toegediend in 10 minuten, n=5) bij patiënten die behandeld werden met chemotherapie. Drie patiënten kregen metoclopramide zowel rectaal als i.v. toegediend met een tussentijd van 48 uur. Gedurende 24 uur werden plasmaspiegels gemeten. Beide toedieningsvormen gaven effectieve plasmaspiegels. Bij de drie patiënten die zowel metoclopramide intraveneus als via een zetpil kregen, was de systemische beschikbaarheid van metoclopramide via zetpil volledig.
Het artikel doet geen uitspraak over de verschillen in belasting voor de patiënt.

Over de belasting voor de patiënt wordt geen literatuur gevonden.

Conclusies
Er zijn aanwijzingen dat rectale en intraveneuze toediening van metoclopramide vergelijkbare en effectieve plasmaspiegels geven.
[Hardy 1990].

Over verschillen in belasting samenhangend met de toedieningsvorm van anti-emetica kan geen uitspraak worden gedaan.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten 
Er is 1 studie gevonden die de effecten van controlled-release metoclopramide beschrijft. -release metoclopramide lijkt een significant effect te hebben op misselijkheid, maar niet op braken in vergelijking met placebo bij patiënten met kanker-gerelateerde dyspepsie.. Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werden in beide studies niet gerapporteerd. Ongewenste effecten: Controlled-release metoclopramide lijkt niet te leiden tot significant meer bijwerkingen dan placebo bij patiënten met kanker-gerelateerde dyspepsie.  
 
Kwaliteit van bewijs 
De kwaliteit van bewijs van de studie die de effecten van controlled-release metoclopramide beschrijft was (zeer laag). Er is afgewaardeerd omdat het onduidelijk was of de onderzoekers geblindeerd waren en omdat niet alle gerandomiseerde patiënten meegenomen in de analyse. De kwaliteit van de studie die metoclopramide vergelijkt met levosulpine is laag. Er is afgewaardeerd omdat er sprake was van een onduidelijke blindering van toewijzing en omdat het onduidelijk was of de onderzoekers ook geblindeerd was.  
   
Waarden en voorkeuren van patiënten 
Uit ervaring van de werkgroep blijkt dat de meeste patiënten kiezen voor metoclopramide, ook omdat patiënten in de praktijk weinig last hebben van bijwerkingen. Alternatieven zijn in Nederland niet verkrijgbaar of hebben wel bijwerkingen. 
 
Beschikbare middelen (kosten) 
Metoclopramide kost afhankelijk van de toedieningsweg tussen de € 0,34 en €0,94 per dag (Farmacotherapeutisch Kompas). 
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
Metoclopramide heeft verschillende toedieningswegen, waaronder ook zetpillen. Dat maakt metoclopramide ook aanvaardbaar voor mensen die braken en misselijk zijn. 
  
Haalbaarheid van de interventie 
Metoclopramide is goed verkrijgbaar en heeft verschillende toedieningswegen. 
 
Aanbeveling 
Overweeg bij patiënten met misselijkheid en braken te starten met metoclopramide. 
  
Rationale 
Er is één studie die aangeeft dat metoclopramide een significant effect lijkt te hebben op misselijkheid, maar niet op braken in vergelijking met placebo bij patiënten met kanker-gerelateerde dyspepsie. Uit dezelfde studie blijkt dat metoclopramide niet lijkt te leiden tot significant meer bijwerkingen De kwaliteit van het bewijs is laag. Uit ervaring van de werkgroep blijkt dat de meeste patiënten tevreden zijn met deze interventie. De kosten zijn laag en de verschillende toedieningswegen maken de interventies aanvaardbaar en haalbaar voor zowel patiënten als zorgverleners in diverse zorgsettings. Daarnaast is er ruime ervaring met metoclopramide, met name in de curatieve setting van patiënten met kanker die met chemotherapie worden behandeld. De werkgroep kiest daarom voor een zwakke aanbeveling. 

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten  
Er zijn twee studies gevonden die het effect van haloperidol op misselijkheid en braken beschrijven. Haloperidol heeft waarschijnlijk geen effect op zowel misselijk als braken in vergelijking met methotrimeprazine bij palliatieve kankerpatiënten met misselijkheid. Richtlijn gebaseerde anti-emetische behandeling lijkt geen significant effect te hebben op misselijkheid en braken in vergelijking met haloperidol bij patiënten met kanker. In beide studies lijkt haloperidol niet te leiden tot significant veel bijwerkingen. Het effect op kwaliteit van leven, patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werden niet gerapporteerd.  
 
Kwaliteit van bewijs 
Er zijn twee studies gevonden. De kwaliteit van het bewijs van de conclusie over het effect van haloperidol op misselijkheid is redelijk. Deze studie was dubbelblind met ook expliciete blindering van de onderzoekers. De kwaliteit van het bewijs voor de overige conclusies is laag tot zeer laag. Er is afgewaardeerd. Voor de studie uit 2018 is afgewaardeerd omdat niet alle gerandomiseerde patiënten werden meegenomen in de analyse.  
  
Waarden en voorkeuren van patiënten 
Naar inschatting van de werkgroep zullen de meesten patiënten niet tevreden zijn met deze interventie tegen misselijkheid en braken. De interventie heeft meer bijwerkingen dan andere medicatie tegen misselijkheid en braken.  
 
Beschikbare middelen (kosten) 
De kosten voor tabletten zijn tussen de € 0,46 en € 0,60 cent per dag. De kosten voor parenterale toediening zijn tussen de € 1,26 en € 15,67 per ampul (Farmacotherapeutisch Kompas). 
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
Haloperidol heeft meerdere toedieningsvormen en is daarmee een aanvaardbare interventie. 
  
Haalbaarheid van de interventie 
De werkgroep ziet geen belemmeringen in de haalbaarheid van deze interventie. 
  
Aanbeveling 
Wees terughoudend met de toediening van haloperidol bij patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase.  
  
Waarom deze aanbeveling 
Er zijn twee studies gevonden die het effect van haloperidol op misselijkheid en braken beschrijven. De kwaliteit van deze studies is laag. In beide studies lijkt haloperidol niet te leiden tot significant veel bijwerkingen. Beide studies tonen geen effect aan van behandeling met haloperidol ten opzichte van andere anti-emetica. De interventie is aanvaardbaar en haalbaar vanwege de verschillende toedieningswegen. Tot slot lijkt haloperidol in de praktijk steeds minder gebruikt te worden als anti-emeticum. Dit sluit aan bij de overwegingen over haloperidol in vergelijking met metoclopramide in de vorige versie van de richtlijn; haloperidol heeft een smaller werkingsmechanisme en mist het prokinetische effect wat van metoclopramide wel verwacht wordt op basis van het aangrijpingspunt. De werkgroep kiest daarom voor een zwakke aanbeveling tegen.

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten 
Methylprednisolone lijkt een significant effect te hebben op misselijkheid, braken en kwaliteit van leven in vergelijking met placebo bij vrouwen met gevorderde terminale kanker. Methylprednisolone lijkt geen significant effect te hebben op sterfte in vergelijking met placebo bij vrouwen met gevorderde terminale kanker. Ongewenste effecten: methylprednisolone lijkt te leiden tot meer bijwerkingen dan placebo bij vrouwen met gevorderde terminale kanker. Er waren significant meer gastro-intestinale (10.6% vs. 2.2%, p<0.05) en cardiovasculaire nevenwerkingen (8.2% vs. 1.1%, p<0.05) in de groep behandeld met methylprednisolone. Globaal waren er meer nevenwerkingen met methylprednisolone dan met placebo (63.5% vs. 53.4%), maar een p-waarde werd niet gerapporteerd. 
  
Kwaliteit van bewijs 
De kwaliteit van het bewijs is laag tot zeer laag. De resultaten zijn alleen in een grafiek weergegeven. Daardoor is er hoog risico op selectieve rapportering. Er is afgewaardeerd omdat het niet duidelijk was of de onderzoekers ook geblindeerd waren. 
  
Waarden en voorkeuren van patiënten 
Methylprednisolone wordt intraveneus gegeven. Patiënten zullen hier naar inschatting van de werkgroep niet snel voor kiezen.  
  
Beschikbare middelen (kosten) 
Methylprednisolone kost tussen € 11,27 en € 29,59 per flacon en is daarmee een duurder middel voor de behandeling van misselijkheid en braken in de palliatieve fase (Farmacotherapeutisch Kompas). 
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
Omdat methylprednisolone intraveneus wordt gegeven, is deze interventie redelijk aanvaardbaar voor patiënten in het ziekenhuis en minder aanvaardbaar voor mensen die thuis zijn en nog geen infuus hebben. 
  
Haalbaarheid van de interventie 
Deze interventie is aanvaardbaar voor patiënten die al met een infuus in het ziekenhuis liggen. Voor overige groepen patiënten is de interventie veel minder haalbaar. 
  
Aanbeveling 
Geef geen methylprednisolone bij patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase.  
  
Rationale 
Eén studie geeft aan dat methylprednisolone een significant effect lijkt te hebben op misselijkheid, braken en kwaliteit van leven in vergelijking met placebo bij vrouwen met gevorderde terminale kanker. Er zijn echter ook veel bijwerkingen. De kosten zijn hoog in vergelijking met andere middelen. Daarnaast wordt methylprednisolone intraveneus gegeven, wat de interventie minder haalbaar maakt voor patiënten in de palliatieve fase buiten het ziekenhuis die nog geen infuus hebben. De werkgroep kiest daarom voor een sterke aanbeveling tegen.  

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten 
De toevoeging van olanzapine aan megestrolacetaat resulteert waarschijnlijk in een significante verbetering van misselijkheid en kwaliteit van leven bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale kanker of longkanker en anorexia. Ongewenste effecten: De toevoeging van olanzapine aan megestrolacetaat leidt waarschijnlijk niet tot meer bijwerkingen bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale kanker of longkanker en anorexia. Het effect op patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 
  
Kwaliteit van bewijs 
De kwaliteit van het bewijs is redelijk. Er is afgewaardeerd vanwege een onduidelijke blindering van toewijzing. 
  
Waarden en voorkeuren van patiënten 
Uit ervaring van de werkgroep zullen de meeste patiënten voor deze interventie kiezen. De meest genoemde bijwerking is sufheid, de meeste mensen vinden dat acceptabel. In een lagere dosering (5 mg) is dat veel minder.  
  
Beschikbare middelen (kosten) 
Afhankelijk van dosering en merk variëren de kosten tussen de € 0,21 en € 1,95 per dag.(Farmacotherapeutisch Kompas). 
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
De interventie is voor zowel patiënten als zorgverleners aanvaardbaar.  De toepassing van olanzapine voor misselijkheid en braken is off-label.
  
Haalbaarheid van de interventie 
Olanzapine is in het algemeen goed verkrijgbaar, zowel in het ziekenhuis als in de algemene apotheek.
  
Aanbeveling 
Overweeg op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar een van de volgende middelen bij falen metoclopramide: olanzapine 5 mg 1dd, dexamethason 4-8 mg 1dd, levomepromazine 6,25 mg 1dd, of ondansetron 8 mg 1-2dd.
 
Rationale 
Er is één studie met redelijke kwaliteit waar de toevoeging van olanzapine aan megestrolacetaat waarschijnlijk resulteert in een significante verbetering van misselijkheid en kwaliteit van leven bij patiënten met gevorderde gastro-intestinale kanker of longkanker en anorexia. Uit de studie blijken niet meer bijwerkingen. In het literatuuronderzoek van de vorige richtlijn leverde één kleine cohortstudie (n=15), twee case serie en één systematic review van observationele studies (bestaande uit de cohortstudie en de twee case-series en één aanvullende case serie van 5 patiënten). De conclusie was dat er aanwijzingen zijn dat olanzapine een effectief anti-emeticum is voor patiënten met een vergevorderd stadium van kanker, die onvoldoende gereageerd hebben op eerdere anti-emetica. De kosten zijn laag en de meeste patiënten zouden voor olanzapine kiezen. De interventies is aanvaardbaar en redelijk haalbaar omdat olanzapine binnen 24 uur verkrijgbaar is. De werkgroep kiest daarom voor een zwakke aanbeveling  en laat de keuze voor het medicament aan de behandelaar op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar. 

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten 
Cannabis lijkt geen significant effect te hebben op zowel misselijkheid als kwaliteit van leven in vergelijking met placebo bij patiënten met gevorderde kanker en een slechte eetlust. Cannabis lijkt niet te leiden tot een significant verschil in bijwerkingen dan placebo bij patiënten met gevorderde kanker en een slechte eetlust. Het effect op patiënttevredenheid, voltooien van chemotherapie, totale overleving, en progressievrije overleving werd niet gerapporteerd. 
 
Kwaliteit van bewijs 
De kwaliteit van het bewijs is (zeer) laag. Er is afgewaardeerd omdat het onduidelijk is of de onderzoekers ook geblindeerd waren en omdat niet alle gerandomiseerde patiënten meegenomen waren in de analyses.  
  
Waarden en voorkeuren van patiënten 
Er lijkt variatie te bestaan tussen patiënten als het gaat om cannabis tegen misselijkheid en braken. Patiënten die medicatiegebruik bij voorkeur vermijden kiezen soms wel voor het gebruik van cannabis. Patiënten beginnen er misschien niet graag over, maar als ze cannabis gebruiken zijn ze doorgaans positief. Voor een andere groep patiënten is het gebruik van cannabis geen optie.  
  
Beschikbare middelen (kosten) 
Cannabis wordt niet vergoed, dat betekent dat patiënten het zelf moeten betalen. De prijs van cannabis kan sterk verschillen.  
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
Cannabis is verkrijgbaar in coffeeshops, maar niet alle patiënten voelen zich daar prettig bij. Bovendien kan bij cannabis uit de coffeeshop de sterkte behoorlijk verschillen. De betekent dat het de ene keer meer doet dan de andere keer, of dat je er heel suf van wordt. Er zijn ook apotheken die cannabis op recept verstrekken, dan krijgt de patiënt altijd wel dezelfde sterkte. Inname gaat met druppeltjes en dat is doorgaans heel makkelijk. 
  
Haalbaarheid van de interventie 
De werkgroep schat in dat de interventie haalbaar is.  
 
Aanbeveling 
Geef geen cannabis bij patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase. Cannabis helpt mogelijk bij andere klachten in de palliatieve fase, dat valt echter niet binnen deze richtlijn. 
  
Rationale 
Omdat cannabis geen effect lijkt te hebben op misselijkheid en braken, patiënten hier zeer wisselend over denken, patiënten zelf voor de cannabis moeten betalen en omdat deze interventie matig aanvaardbaar is, kiest de werkgroep voor een aanbeveling die sterk tegen het cannabis bij patiënten in de palliatieve fase met misselijkheid en braken is. Cannabis helpt mogelijk bij andere klachten in de palliatieve fase, dat valt echter niet binnen deze richtlijn

Balans tussen gewenste en ongewenste effecten 
Dexamethason lijkt geen significant effect te hebben op zowel misselijkheid als braken in vergelijking met placebo bij patiënten met gevorderde kanker en refractaire misselijkheid. Dexamethason lijkt niet te leiden tot significant meer bijwerkingen dan placebo bij patiënten met gevorderde kanker en refractaire misselijkheid. Het effect op patienttevredenheid werd niet gerapporteerd. 
 
Kwaliteit van bewijs 
Er is 1 studie gevonden. De kwaliteit van het bewijs is laag tot zeer laag. Er is afgewaardeerd vanwege onduidelijke blindering van toewijzing en omdat het niet duidelijk was of de onderzoekers ook geblindeerd waren.  
  
Waarden en voorkeuren van patiënten 
De ervaring van de werkgroep is dat de meeste patiënten tevreden zijn met deze interventie, ook omdat patiënten zich daar beter door voelen op een spectrum aan klachten. Een kleine groep heeft bijwerkingen: zij slapen onrustig en hebben soms nachtmerries. Het advies is daarom om dexamethason s ’ochtends in te nemen. 
  
Beschikbare middelen (kosten) 
Dexamethason kost € 0,11 cent per dag (Farmacotherapeutisch Kompas). 
  
Aanvaardbaarheid van de interventie 
In de praktijk wordt dexamethason veel voorgeschreven, de ervaring is dat mensen zich er beter door voelen. Dexamethason kan zowel oraal, subcutaan als IV-worden toegediend. De toepassing van dexamethason voor misselijkheid en braken in de palliatieve fase is off-label. 
  
Haalbaarheid van de interventie 
Deze interventie is goed haalbaar, dexamethason is altijd wel verkrijgbaar.  
 
Aanbeveling 
Overweeg op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar een van de volgende middelen bij falen metoclopramide: olanzapine 5 mg 1dd, dexamethason 4-8 mg 1dd, levomepromazine 6,25 mg 1dd, of ondansetron 8 mg 1-2dd.

Waarom deze aanbeveling? 
Er is één studie naar dexamethason bij de behandeling van patiënten met misselijkheid en braken in de palliatieve fase die al behandeld worden met een anti-emeticum. Deze laat geen effect zien van de dexamethason, niet op misselijkheid, braken, kwaliteit van leven en bijwerkingen. Het literatuuronderzoek uit de vorige versie van de richtlijn leverde dezelfde studie op. Omdat de kwaliteit van deze studie laag is en de werkgroep in de praktijk ziet dat dexamethason goed werkt, patiënten de voorkeur geven voor deze interventie, de kosten laag zijn en er geen belemmeringen zijn in de aanvaardbaarheid en haalbaarheid, kiest de werkgroep voor een zwakke aanbeveling en laat de keuze voor het medicament aan de behandelaar op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar.  

De aanbevelingen over levomepromazine zijn grotendeels overgenomen uit de vorige versie van de richtlijn (2014). Er is geen nieuwe literatuur gevonden met de huidige zoekopdracht. In de vorige versie van de richtlijn werd geadviseerd om levomepromazine te geven aan patiënten die onvoldoende reageren op andere anti-emetica.  Het literatuuronderzoek voor de vorige versie van de richtlijn is in deze richtlijn opgenomen. De toepassing van levomepromazine voor misselijkheid en braken in de palliatieve fase is off-label. De werkgroep kiest voor een zwakke aanbeveling, en laat de keuze voor het medicament aan de behandelaar op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar.  

De aanbevelingen over serotonine-antagonisten is gebaseerd op de vorige richtlijn (2014). Er is geen nieuwe literatuur gevonden met de huidige zoekopdracht, de aanbevelingen zijn gebaseerd op de zoekopdracht voor de richtlijn van 2014. De aanbeveling dat een serotonine-antagonist geadviseerd wordt bij patiënten met misselijkheid en braken die onvoldoende reageren op eerdere behandeling is iets aangepast: er is toegevoegd dat bij patiënten op wie dit van toepassing is die tevens een ileus, hersenmetastasen, gastric outlet obstructie syndroom of een vestibulaire afwijking hebben er een oorzaakgerichte behandeling voor handen is die de voorkeur heeft. De werkgroep kiest voor een zwakke aanbeveling en laat de keuze voor het geneesmiddel aan de behandelaar op basis van patiëntkenmerken, ervaring en voorkeur van de behandelaar.