Misselijkheid en braken

• Schrijf voor de behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden metoclopramide of domperidon voor, op grond van het werkingsmechanisme. Alternatief is haloperidol (1D).
• Overweeg bij persisterende misselijkheid en/of braken opioïdrotatie of verandering van toedieningsweg (van oraal naar subcutaan) (1D).

Inleiding

Opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken treedt op bij 10-40% van de patiënten, met name in het begin van de behandeling met opioïden en na dosisverhoging, en verdwijnt meestal binnen een paar dagen. Het is belangrijk om patiënten hierover te informeren en eventueel een anti-emeticum voor te schrijven. Misselijkheid en braken zijn meestal het gevolg van een gastroparese of van een centrale werking op het braakcentrum (chemoreceptortriggerzone (CTZ)) in het verlengde merg, zie ook Richtlijn Misselijkheid en braken).

Literatuur

De review van Laugsand et al. over de behandeling van misselijkheid en braken ten gevolge van opioïden [Laugsand 2011] includeerde 55 studies. Bij 18 studies bij in totaal 749 patiënten was de behandeling van misselijkheid en braken bij patiënten met kanker een primaire uitkomstmaat (bij 8 gevonden studies specifiek opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken) en bij 37 studies was dit een secundaire of tertiaire uitkomstmaat.
Er werd bij de bovengenoemde 18 studies effect gemeld van metoclopramide, levosulpiride, olanzapine, risperidon, scopolamine en tropisetron op opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken, maar de kwaliteit van de studies was zeer matig en de auteurs konden geen eenduidig advies geven met betrekking tot het gebruik van anti-emetica bij opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken.
Verder vond de review zwakke evidentie voor een effect op opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken van:

• opioïdrotatie (switch van morfine naar oxycodon of hydromorfon of van fentanyl naar methadon) (17 studies bij 3379 patiënten);
• verandering van toedieningsweg (van orale toediening van morfine naar subcutane toediening) (6 studies bij 292 patiënten).

In de systematische review van Sande [2019] werden 15 gerandomiseerde studies geïncludeerd bij in totaal 1524 patiënten. Acht studies onderzochten het effect van opioïdrotatie, vier studies het effect van anti-emetica en drie studies het effect van verandering van toedieningsweg.
Vier van de acht studies lieten een gunstig effect zien van opioïdrotatie op misselijkheid en braken t.g.v. opioïden. Bij de positieve studies ging het om rotatie van morfine naar oxycodon, van tramadol naar codeïne of hydrocodon of van morfine/oxycodon naar methadon.
In vier studies werd het effect op misselijkheid en braken t.g.v. opioïden onderzocht van resp.:

• metoclopramide + dexamethason vs. metoclopramide + placebo: geen verschil;
• ondansetron vs. metoclopramide vs placebo: geen verschil (studie echter vroegtijdig afgebroken wegens gebrek aan accrual);
• tropisetron vs. andere middelen (twee studies): beter effect van tropisetron. Echter: in deze twee studies is er geen duidelijk verband tussen start of verhoging van medicatie met opioïden en misselijkheid en braken. Deze studies blijven daarom buiten beschouwing.

De review zag op basis van deze studies geen reden om specifieke anti-emetica aan te bevelen.T.a.v. verandering van toedieningsweg werd bij drie studies orale toediening van morfine vergeleken met rectale toediening. Bij één studie werd bij rectale toediening significant minder misselijkheid gezien dan bij orale toediening.

In de systematische review van Dale [2010] werd bij meerdere (niet-gerandomiseerde) studies zwakke evidentie gevonden voor een gunstig effect van opioïdrotatie op het optreden van misselijkheid en braken. 

Kwaliteit van bewijs

De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie is met 1 niveau gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events. De geïncludeerde studies waren observationele studies [Dale 2010].
De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie en ook bij toediening van morfine via de subcutane route is met 3 niveaus gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events, de heterogeniteit van de verschillende studies (inconsistentie) en indirectheid door de verschillende patiëntenpopulaties van de verschillende studies, De geïncludeerde studies waren zowel RCTs, observationele studies en case reports [Langsand 2011].
De uitkomstmaat misselijkheid en braken bij opioïdrotatie is met 3 niveau gedaald tot zeer laag gezien de imprecisie van het laag aantal events, de heterogeniteit van de verschillende studies (inconsistentie) en de verschillende patiëntenpopulaties (indirectheid) [Sande 2019].

• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat opioïdrotatie vermindering van misselijkheid en braken geeft (zeer laag GRADE).
  [Dale 2010, Laugsand 2011, Sande 2019]
• Er is bewijs van zeer lage kwaliteit dat toediening van morfine via de subcutane route vermindering van misselijkheid en braken geeft (zeer laag GRADE).
  [Laugsand 2011]

Meestal nemen de misselijkheid en het braken na een paar dagen af. In de tussentijd kan symptomatisch worden behandeld. Er is geen evidence-based symptomatische behandeling. De behandeling is conform de richtlijn Misselijkheid en braken gebaseerd op verondersteld mechanisme en expert opinion:

• Metoclopramide 3-4 dd 10-20 mg p.o. of 3-4 dd 20-40 mg als supp.
• Alternatieven: domperidon 3-4 dd 10-20 mg p.o. (m.n. bij centrale bijwerkingen van metoclopramide) of haloperidol 2 dd 1-2 mg p.o.

NB Er zijn voorschriften om metoclopramide en domperidon niet hoger te doseringen dan 30 mg/dag en niet langer dan 5 dagen. De werkgroep is van mening dat, indien noodzakelijk, voor deze doelgroepen hogere doseringen en/of een langere behandelduur aangewezen kunnen zijn.
Van de serotonineantagonisten (ondansetron, granisetron of tropisetron) is geen meerwaarde aangetoond bij opioïd-geïnduceerde misselijkheid en braken. Wel geeft de combinatie van morfine en serotonineantagonisten een sterke toename van obstipatie. Serotonineantagonisten worden in deze situatie afgeraden.
Mochten misselijkheid of braken aanhouden, dan vallen (conform de aanbevelingen van Laugsand [2011] en Sande [2019] opioïdrotatie of een andere toedieningsweg (s.c.) te overwegen.