Opioïden

Uitgangsvraag

Zijn opioïden geschikt voor de behandeling van dyspneu bij mensen met gevorderde COPD?

Methode: evidence-based

Aanbevelingen

Bij mensen met gevorderde COPD en een MRC dyspneu-score van 4 (“na ongeveer 100 meter lopen op vlak terrein moet ik na een paar minuten stoppen om op adem te komen”) of 5 (“ik ben te kortademig om het huis uit te gaan, of ik ben kortademig tijdens het aan- of uitkleden”) ondanks optimale ziektegerichte behandeling en niet-medicamenteuze symptomatische behandeling:

• Start met immediate release morfine of slow release morfine, afhankelijk van het voorkomen van dyspneu over de dag en de voorkeur van de patiënt.
  Bij start met immediate release morfine: start met zo nodig 5 mg, tot een maximale dosering van 30 mg/24 uur. Bij voorspelbare dyspneu wordt standaard 5 mg morfine p.o. gegeven 30-45 minuten voor het uitlokkende moment.
  Indien gekozen wordt voor start met slow release morfine: start met slow release morfine 2dd 10 mg p.o., met zo nodig 5 mg p.o. immediate release morfine; bij onvoldoende effect kan de slow release morfine opgehoogd worden tot 3dd 10 mg of 2dd 15 mg.
  Bij geen of onvoldoende effect van 30 mg morfine/24 uur na 1 week: staak morfine.
  Indien gekozen wordt voor subcutane toediening wordt een dosering morfine van 10 mg/24 uur s.c., 6dd 2 mg s.c. of zo nodig 2 mg s.c. aangehouden. (2B)
• Bij contra-indicaties of intolerantie voor morfine kan gestart worden met (2D):
  • slow release oxycodon 2dd 5 mg (zo nodig op te hogen naar 2dd 10 mg, met zo nodig 5 mg immediate release oxycodon), of
  • zo nodig immediate release oxycodon 5 mg tot een maximale dosering van 20 mg/24 uur, of
  • oxycodon 10 mg/24 uur s.c., 6dd 2 mg s.c. of zo nodig 2 mg s.c., of
  • fentanyl transdermaal 12 microg/uur met zo nodig een snelwerkend fentanylpreparaat (met een voorkeur voor sublinguale toediening tot 6dd en daarbij toezicht op onjuist en/of te frequent gebruik).
    De keuze voor oxycodon of fentanyl wordt bepaald door de persoonlijke voorkeur van de patiënt en/of de voorschrijver, het bijwerkingenprofiel en/of aanwezige comorbiditeiten. Staak de oxycodon of fentanyl bij geen of onvoldoende effect na 1 week.
• Schrijf bij gebruik van een opioïd altijd een laxans (macrogol/elektrolyten of magnesiumhydroxide) voor. (1D)

Onderzoeksvraag

Om de uitgangsvraag van deze module te beantwoorden is een systematische literatuurzoektocht uitgevoerd. De onderzoeksvraag die hiervoor is opgesteld is PICO-gestructureerd en luidt:

Wat is het effect van opioïden op dyspneu bij mensen met gevorderde COPD?

De volledige zoekactie, in- en exclusiecriteria en de exclusietabel zijn beschreven in de bijlage 'zoekverantwoording'.

Literatuurbespreking

De literatuurzoektocht identificeerde een relevante systematische review. In de Cochrane review van Ekström et al. werd gezocht naar gerandomiseerde studies die het effect van opioïden bestudeerden bij patiënten met COPD [Ekström 2015]. Er werden 16 studies geïncludeerd met een totaal van 271 mensen met COPD.

Aanvullend werden twee gerandomiseerde studies gevonden:

• Abdallah et al. deden een cross-over gerandomiseerde studie van oraal toegediende morfine (0,1 mg/kg) vs. placebo bij 23 patiënten met GOLD 3-4 COPD en chronische dyspneu [Abdallah 2017]. De intensiteit van en ongemak door dyspneu werden geëvalueerd met de gewijzigde Borg-schaal 0-10 schaal. De inspanningstolerantie werd bepaald d.m.v. een cardiopulmonaire inspanningstest (fietstest).
• Janowiak et al. vergeleken vernevelde morfine met verneveld fysiologisch zout in een cross-over gerandomiseerde studie bij 11 patiënten met GOLD 4 COPD en chronische dyspneu [Janowiak 2017]. Dyspneu werd gemeten met een 100 mm VAS-schaal, inspanningstolerantie werd geëvalueerd met de Wilcock’s test.

Kwaliteit van het bewijs

De review van Ekström is van zeer goede kwaliteit [Ekström 2015]. Er werd gezocht in meerdere databases zonder restrictie. Het volledige reviewproces gebeurde door twee onafhankelijke onderzoekers, hoewel dit voor de kwaliteitsbeoordeling niet geheel duidelijk is. De meerderheid van de 16 geïncludeerde studies in de review van Ekström et al. had methodologische beperkingen (onduidelijke randomisatie en toewijzing van behandeling: 11/16; onduidelijke blindering patiënten en behandelaars: 11/16; onduidelijke blindering effectbeoordelaars: 15/16; onduidelijke intention-to-treat analyse: 6/16). De twee bijkomende gerandomiseerde studies hadden een hoog risico op bias. In de studie van Abdallah et al. waren de randomisatiemethode en toewijzing van de behandeling onduidelijk [Abdallah 2017]. Drie van de 23 patiënten werden niet meegenomen in de analyse (1 drop-out vanwege ernstige bijwerkingen). De studie van Janowiak et al. werd vroegtijdig onderbroken vanwege een groter dan verwacht effect, waarbij 10 van de 11 geïncludeerde patiënten het studieprotocol hadden beëindigd [Janowiak 2017]. Beide studies waren dubbelblind.

Effect op dyspneu

Ekström et al. deden een meta-analyse van 12 gerandomiseerde studies bij in totaal 200 patiënten, waarvan 95% met COPD [Ekström 2015]. Acht studies onderzochten het effect van systemisch toegediende opioïden (3x morfine, 2x diamorfine (heroïne), 3x dihydrocodeïne) en vier studies het effect van vernevelde opioïden (3x morfine, 1x fentanyl). Ekström et al. vonden een significant effect van opioïden op dyspneu (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,35; 95%BI -0,53 tot ‑0,17). Dit komt overeen met een gemiddeld verschil van -8,2 mm (95%BI -12,5 tot -4,0 mm) op een 100 mm visual analogue scale (VAS). Een verschil van -5,5 mm of groter wordt als klinisch relevant beschouwd [Johnson 2013]. Ook specifiek voor de subgroepen van systemische opioïden (8 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,34; 95%BI -0,58 tot ‑0,10) en van vernevelde opioïden (4 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,39; 95%BI -0,71 tot ‑0,07) werd een significant effect gevonden.
Abdallah et al. vonden een significant effect van oraal toegediende morfine op de intensiteit van dyspneu (-1,2 +/- 0,4 Borg-eenheden; p=0,011) en op het ongemak door dyspneu (-1,4 +/- 0,4 Borg-eenheden; p=0,003) in rust in vergelijking met placebo bij patiënten met gevorderde COPD [Abdallah 2017].
Janowiak et al. rapporteerden een significant effect van vernevelde morfine op dyspneu in vergelijking met verneveld fysiologisch zout bij patiënten met gevorderde COPD (gemiddelde verandering op VAS-schaal: 25,4 mm (standaarddeviatie = 9,0) vs. 6,3 mm (standaarddeviatie = 7,8) [Janowiak 2017].

Effect op kwaliteit van leven

Ekström et al. includeerden drie gerandomiseerde studies die het effect van opioïden op kwaliteit van leven rapporteerden, maar een meta-analyse was niet mogelijk [Ekström 2015]. De eerste studie [Poole 1998] vond een daling van de kwaliteit van leven gemeten met de Chronic Respiratory Questionnaire (CRQ) score na 6 weken behandeling met opioïden in vergelijking met placebo (-0,86, standaarddeviatie = 15,1). De tweede studie [Abernethy 2003] vond geen significant verschil in algemeen welzijn na 4 dagen behandeling met morfine in vergelijking met placebo (p=0,452). In de derde studie [Shohrati 20122] verbeterde de globale kwaliteit van leven gemeten met een VAS-schaal na 5 dagen behandeling met opioïden in vergelijking met placebo (gemiddeld 4 mm, standaarddeviatie = 6,2).

Effect op inspanningstolerantie

Ekström et al. deden een meta-analyse van 13 gerandomiseerde studies [Ekström 2015]. Ze vonden geen significant effect van opioïden op inspanningstolerantie (gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,06; 95%BI -0,15 tot 0,28). Ook specifiek voor de subgroepen van systemische opioïden (8 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = 0,11; 95%BI -0,17 tot 0,39) en vernevelde opioïden (6 studies; gestandaardiseerd gemiddeld verschil = -0,01; 95%BI -0,36 tot 0,34) werden geen significant effecten gevonden.
Abdallah et al. vonden wel een significant effect op de inspanningstolerantie (fietsergometrie) [Abdallah 2017]. Morfine verhoogde het uithoudingsvermogen met 2,5 +/- 0,9 minuten in vergelijking met placebo.
Janowiak et al. vonden een significante verbetering van de inspanningstolerantie met de Wilcock’s test ongeacht de volgorde van behandeling. Er werd echter geen significant verschil gevonden tussen morfine en fysiologisch zout [Janowiak 2017].

Effect op fysiek functioneren

Geen enkele van de geïncludeerde reviews of gerandomiseerde studies rapporteerde het effect van opioïden op fysiek functioneren.

De review van Ekström et al. [2015] laat zien dat opioïden een beperkt, maar klinisch relevant effect hebben op dyspneu bij mensen met COPD in vergelijking met placebo. Systemisch toegediende opioïden en vernevelde opioïden hadden een vergelijkbaar effect. Het effect van vernevelde opioïden werd hoofdzakelijk bepaald door één studie; wanneer deze uit de meta-analyse werd gelaten, was het verschil met placebo niet meer significant. Opioïden hebben geen invloed op de inspanningstolerantie. Twee van de drie studies uit de review van Ekström [2015] die het effect onderzochten van opioïden op kwaliteit van leven lieten een significant verschil in kwaliteit van leven zien.
De studies van Abdallah et al. [2017] en Janowiak et al. [2017] lieten eveneens effect op dyspneu zien van respectievelijk oraal toegediend morfine en verneveld morfine.

Een systematische review van Barnes et al. [2016] van 26 studies bij 526 mensen met vergevorderde of terminale ziekte (COPD, interstitiële longziektes, hartfalen, kanker) liet eveneens een (beperkt) effect zien van systemisch toegediende opioïden op dyspneu, maar niet van vernevelde opioïden. De recentere systematische review van Luo et al. [2020] liet eveneens een beperkt effect zien van systemisch toegediende opioïden op dyspneu, maar niet van vernevelde opioïden.

Recent werden nog twee studies gepubliceerd over het effect van morfine op dyspneu.
Currow et al. [2020] verrichtten een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij 284 mensen met diverse aandoeningen (57% had COPD) en chronische dyspneu (MRC-score ≥3 = mMRC-score ≥2), waarbij slow release morfine (20 mg/24 uur) werd vergeleken met placebo gedurende 7 dagen. Beide groepen gebruikten zo nodig extra immediate release morfine. Het primaire eindpunt was actuele dyspneu op dag 7 op een 0-100 mm VAS. Er werd geen significant verschil in dyspneu tussen beide groepen gevonden (gemiddeld verschil -0,15 mm, 95%BI -4,59 tot 4,29, p=0,95). Bij subgroepanalyse was er geen verschil in het effect van morfine op gemiddelde dyspneu tussen patiënten met een MRC-score van 3 en patiënten met een MRC-score van 4-5; er was een niet-significante trend voor minder ‘ergste dyspneu’ in de morfinegroep (gemiddeld verschil -7,8 mm, 95% BI -14,65 tot -0,97). De placebogroep gebruikte meer extra doseringen immediate release morfine dan de morfinegroep (gemiddeld 8,7 vs 5,8 doses, p=0,001). De resultaten voor de subgroep van mensen met COPD werden niet apart gerapporteerd.
Verberkt et al. [2020] verrichten een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij 111 mensen met COPD en refractaire dyspneu (MRC-score ≥3 = mMRC-score ≥2) ondanks optimale ziektegerichte behandeling, waarbij slow release morfine (20 mg/24 uur, zo nodig opgehoogd naar 30 mg/24 uur) werd vergeleken met placebo gedurende 4 weken. Primaire eindpunten waren de gezondheidstoestand, gemeten met de COPD Assessment Test (CAT) en de PaCO₂. Gemiddelde dyspneu in de afgelopen 24 uur en ergste dyspneu, gemeten met een Numeric Rating Scale (NRS) en PaO₂ na 4 weken waren secundaire eindpunten. Er was een significant en klinisch relevant verschil in gezondheidstoestand in het voordeel van de morfinegroep. Er was geen significant verschil in gemiddelde dyspneu tussen beide groepen. Bij subgroepanalyse was ergste dyspneu significant lager in de morfinegroep bij patiënten met een MRC-score van ≥4.

In de vergelijkende studies is vrijwel uitsluitend gebruik gemaakt van morfine en dihydrocodeïne.

Er is weinig bewijs voor het effect van fentanyl op dyspneu [Luo 2020, Simon 2013], ook niet bij mensen met COPD [Janssen 2019].

Er is eveneens weinig onderzoek gedaan naar het effect van oxycodon op dyspneu. Een recente gerandomiseerde dubbelblinde studie bij 155 mensen (waarvan 60% met COPD) met dyspneu met een MRC-score 4-5 liet geen significant verschil tussen slow release oxycodon 3dd 5 mg en placebo 3dd zien in het percentage van de patiënten met een daling van 15% van de actuele dyspneu-score t.o.v. baseline (oxycodon: 45,6%, placebo 50,7%) [Ferreira 2020]. De afname van de actuele dyspneuscore na 5-7 dagen ten opzichte van baseline was groter in de placebogroep (gemiddeld verschil 5.33, 95%BI -1,22 tot 11,880). Subgroepanalyses lieten geen verschillen in resultaten tussen subgroepen zien; daarbij werd niet expliciet vermeld of gekeken is naar groepen met verschillende diagnoses.
Bij deze studie moeten twee kanttekeningen worden geplaatst:

• De studie had onvoldoende power, omdat het streefaantal patiënten (240) niet werd gehaald;
• In beide armen kregen patiënten immediate release morfine als rescue medicatie.

Een retrospectieve studie bij 19 mensen met kanker en dyspneu liet een klinisch significante afname zien van dyspneu na continue toediening van oxycodon intraveneus bij 12 patiënten [Yamamoti 2018].
In een gerandomiseerde studie bij 35 mensen met hartfalen (NYHA klasse III en IV) is oxycodon vergeleken met morfine en placebo [Oxberry 2011 en 2013]. Na vier dagen was de dyspneu in alle groepen verbeterd, maar was er geen verschil tussen de drie armen [Oxberry 2011]. Dertien patiënten continueerden een open-label opioïd (6 morfine en 7 oxycodon) en werden vergeleken met een controlegroep van 20 patiënten die geen opioïd gebruikten [Oxberry 2013]. Na drie maanden was er een sterkere verbetering van de dyspneu in de opioïdengroep.

Hydromorfon is nauwelijks onderzocht ter behandeling van dyspneu. Een gerandomiseerde dubbelblinde pilotstudie bij 20 mensen met kanker met acute (‘episodic’) dyspneu liet geen significante verschillen zien tussen verneveld hydromorfon, systemisch (oraal of subcutaan toegediend) hydromorfon en verneveld placebo [Charles 2008].

In de gerapporteerde studies van de review van Ekström et al. [2015] werden geen serious adverse events van opioïden gemeld bij een dosering orale morfine <30 mg/24 uur (of een equivalente dosering van een ander opioïd). In de studie van Currow et al. [2020] werden geen verschillen gezien in respiratoire bijwerkingen tussen morfine en placebo. In een prospectieve studie bij 2249 mensen met COPD, die chronisch zuurstof gebruikten, werd geen effect gezien van laag gedoseerde opioïden (≤30 orale mg morfine-equivalenten/24 uur) op ziekenhuisopnames en mortaliteit [Ekström 2014]. Dit is in tegenspraak met de studies van Vozoris et al. [2016] en Viglino et al. [2020], die wel een negatief effect zagen van behandeling met opioïden voor verschillende indicaties op mortaliteit bij mensen met COPD, onafhankelijk van de dosering. In een recente studie bij mensen met longfibrose die chronisch zuurstof gebruikten werd geen effect gevonden van opioïden (ook niet bij hogere doseringen) op mortaliteit [Bajwah 2018]. Een systematische review van Verberkt et al. [2017] van studies bij mensen met dyspneu en vergevorderde ziekte, die behandeld werden met opioïden, vond geen bewijs voor klinisch relevante respiratoire bijwerkingen van opioïden, voorgeschreven voor dyspneu. In de gerandomiseerde studie van Verberkt et al. [2020] was er geen verschil in PaCO₂, PaO₂, SaO₂ en SpO₂ tussen beide groepen.

Samengevat blijken er conflicterende data te zijn over zowel de effectiviteit als de veiligheid van opioïden bij mensen met COPD. Een meta-analyse [Ekström 2015] en twee recentere studies [Abdallah 2017, Janowiak 2017] laten een (beperkt) effect zien van opioïden (vrijwel uitsluitend morfine en dihydrocodeïne), maar drie recente grote gerandomiseerde studies laten geen verschil in dyspneu zien tussen respectievelijk slow release morfine [Currow 2020], slow release oxycodon [Ferreira 2020] en slow release morfine [Verberkt 2020] enerzijds en placebo anderzijds. Een verklaring voor deze discrepantie is niet evident. Bij subgroepanalyse bij een MRC-score van 4 of 5 was er in de studies van Currow [2020] en Ferreira [2020] een niet-significante trend voor een effect van het opioïd en in de studie van Verberkt [2020] was ‘ergste dyspneu’ significant lager in de morfinegroep.

Mede gelet op klinische ervaring is de werkgroep van mening dat er een plaats is voor opioïden bij de behandeling van dyspneu bij mensen met COPD bij een MRC-score van 4 (“na ongeveer 100 meter lopen op vlak terrein moet ik na een paar minuten stoppen om op adem te komen”) of 5 (“ik ben te kortademig om het huis uit te gaan, of ik ben kortademig tijdens het aan- of uitkleden”) ondanks optimale ziektegerichte en niet-medicamenteuze symptomatische behandeling. De werkgroep is van mening dat morfine in een dosering van maximaal 30 mg/24 uur veilig kan worden voorgeschreven aan mensen met COPD. Het gebruik van opioïden voor de symptomatische behandeling van dyspneu bij mensen met gevorderde COPD wordt ook aangeraden door de richtlijnen van NICE, de American Thoracic Society [Nici 2020], de Canadian Thoracic Society [Marciniuk 2011], de Société de Pneumologie de Langue Française [Zysman 2016] en het Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease [2020].
Gelet op de evidentie is er een duidelijke voorkeur voor behandeling met morfine. Dihydrocodeïne is niet verkrijgbaar in Nederland en de werkgroep heeft een voorkeur voor morfine boven codeïne. De werkgroep ziet geen plaats voor verneveld morfine.
Het advies is om te starten met immediate release morfine zo nodig 5 mg, tot een maximale dosering van 30 mg/24 uur. Bij voorspelbare dyspneu wordt standaard 5 mg morfine p.o. gegeven 30-45 minuten voor het uitlokkende moment.
Alternatief is om te starten met slow release morfine 2dd 10 mg, met zo nodig 5 mg immediate release morfine. Effect en bijwerkingen dienen nauwkeurig gemonitord worden. Bij onvoldoende effect na een week kan de slow release morfine opgehoogd worden tot 3dd 10 mg of 2dd 15 mg. Als deze dosering na nog een week geen effect heeft, wordt de morfine gestaakt.
Indien gekozen wordt voor subcutane toediening wordt een dosering morfine van 10 mg/24 uur s.c., 6dd 2 mg s.c. of zo nodig 2 mg s.c. aangehouden. N.B. Strikt genomen impliceert een dagdosering van 10 mg een dosering van 6dd 1,66 mg; om praktische redenen is de bolusdosering naar boven afgerond op 2 mg per bolus.

Hoewel er geen studies zijn die dit onderbouwen is de werkgroep van mening dat bij contra-indicaties of intolerantie voor morfine gestart kan worden met:

• slow release oxycodon 2dd 5 mg, zo nodig op te hogen naar 2dd 10 mg (in combinatie met zo nodig 5 mg immediate release oxycodon), of
• zo nodig immediate release oxycodon 5 mg tot een maximale dosering van 20 mg/24 uur, of
• oxycodon 10 mg/24 uur s.c., 6dd 2 mg s.c. of zo nodig 2 mg s.c., of
• fentanyl transdermaal 12 microg/uur (in combinatie met zo nodig een snelwerkend fentanylpreparaat (tot een maximum van 6dd)) met toezicht op onjuist en/of te frequent gebruik; gelet op gebruiksgemak, voorkeur van patiënten [England 2011] en ervaring in de praktijk heeft de werkgroep een voorkeur voor sublinguaal fentanyl boven fentanyl neusspray. Daarbij moet toegezien worden op onjuist en/of te frequent gebruik van het snelwerkende fentanylpreparaat.

Wanneer gekozen wordt voor een langwerkend preparaat kan geen voorkeur uitgesproken worden voor fentanyl transdermaal of oxycodon bij gebrek aan onderbouwing in de literatuur. Het effect van oxycodon is wat sneller te beoordelen dan het effect van fentanyl. Anderzijds leidt fentanyl waarschijnlijk wat minder vaak tot obstipatie dan oxycodon en kan de transdermale toediening van fentanyl een voordeel zijn. Bij een keuze voor uitsluitend kortwerkende preparaten is fentanyl geen optie vanwege de korte werkingsduur van de snelwerkende fentanylpreparaten.
De keuze voor oxycodon of fentanyl wordt bepaald door de persoonlijke voorkeur van de patiënt en/of de voorschrijver, het bijwerkingenprofiel en/of aanwezige comorbiditeiten. Bij geen of onvoldoende effect van oxycodon of fentanyl in de maximale hierboven beschreven dosering na 1 week worden deze middelen gestaakt.
Bij gebruik van een opioïd wordt altijd een laxans (macrogol/elektrolyten) voorgeschreven.